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CHIMIE .pdf



Nom original: CHIMIE.pdf
Auteur: MOHAMED

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PARTIE 1

LA REACTION CHIMIQUE

1. THEORIE DE L’ETAT DE TRANSITION
2. LES RAISONS DE LA REACTIVITE
2.1 L’attraction des charges
2.2 Le recouvrement orbitalaire
a) angle d’attaque
b) interaction HO/BV
3. NUCLEOPHILES
3.1 Les nucléophiles neutres
3.2 Les anions
3.3 Certaines liaisons
3.4 Certaines liaison !
4. ELECTROPHILES
4.1 Le proton
4.2 Les acides de Lewis
4.3 Certaines liaisons
4.4 Certaines liaison !

3

Voici les quelques questions auxquelles nous allons tenter de répondre dans ce chapitre :
- Pourquoi deux molécules réagissent ensemble ?
- Comment peut-on comprendre la réactivité en terme de charges, d’orbitales et de
déplacement des électrons ?
- Comment peut-on représenter le déplacement des électrons ?

1. THEORIE DE L’ETAT DE TRANSITION
La réaction entre deux molécules se fait à condition que :
- ces molécules soient dotées d’une énergie suffisante ;
- qu’elles se rencontrent selon une direction et une orientation relatives très précises.
L’état de transition correspond à un complexe formé par le réactif et le substrat.

R+S

[ R-S ]

#

P

Figure 1.1
On représente l’état de transition à partir de modèles utilisés pour les molécules, mais il
faut savoir que dans ces complexes les longueurs de liaison et les angles de liaison
peuvent être très différents de ceux rencontrés dans les molécules.

2. LES RAISONS DE LA REACTIVITE
La couche externe de toutes les molécules organiques contient de nombreux électrons qui
occupent des orbitales pleines, liantes ou anti-liantes.
A cause de la répulsion électrostatique entre ces électrons, toutes les molécules se
repoussent. Mais à côté de cette force de répulsion universelle, il existe des forces
d’attraction importantes.
2.1 L’attraction des charges
- Les cations et les anions s’attirent électrostatiquement. Mais ce type d’attraction est
rarement impliqué dans les réactions organiques.
- Plus couramment ces dernières se produisent à cause de l’attraction entre un composé
possédant un dipôle et :
- soit une molécule chargée (cation ou anion),
- soit une molécule possédant un doublet libre,
- soit une molécule ayant une liaison fortement polarisée.

4

Figure 1.2
Rappel : Une liaison est polarisée lorsque les deux atomes n’ont pas la même
électronégativité. Se rappeler que l’électronégativité croît de gauche à droite dans une
ligne du tableau périodique et croît de bas en haut dans une colonne.

H
2.1
Li Be B
C N O
F
2.0
1.0 1.6
2.5 3.0 3.5 4.0
Na Mg Al Si P
S Cl
0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.5 3.0
K Ca
0.8 1.0

Se Br
2.4 2.8

Rb Sr
0.8 1.0

Sn
1.8

Te I
2.1 2.5

Cs Ba
0.7 0.9
Figure 1.3 : électronégativité (selon Pauling) de quelques éléments du tableau périodique
2.2. Le recouvrement orbitalaire
La plupart des réactions organiques impliquent des interactions entre des orbitales pleines
et des orbitales vides.
Le donneur d’électrons est appelé NUCLEOPHILE
L’accepteur d’électrons est appelé ELECTROPHILE

Figure 1.4
5

a) Angle d’attaque
Dans l’exemple précédent, la liaison ne peut se former que si l’orbitale sp3 du doublet libre
de l’azote pointe directement vers l’orbitale vide de BF3. Les autres chocs ne donnent lieu
à aucune réaction.

Figure 1.5
b) Interaction HO/BV (ou HOMO/LUMO)
Prenons le cas général d’un nucléophile neutre Nu dont le doublet libre donne ses
électrons à un électrophile cationique E+ disposant d’une orbitale vide. Trois cas sont
possibles, qui correspondent à des énergies relatives différentes pour les orbitales
atomiques (OA) du nucléophile et de l’électrophile (Figure 1.6).
-

Dans tous les cas, il y a un gain d’énergie lorsque les électrons de l’ancien doublet
libre occupent la nouvelle orbitale moléculaire (OM) liante stable formée par la
combinaison des anciennes OA.

Figure 1.6
-

C’est lorsque les deux OA ont la même énergie que le gain d’énergie est le plus
grand. Seules les orbitales occupées de plus haute énergie ont des chances d’avoir
une énergie similaire à celle des orbitales vides les plus basses de l’électrophile.
6

Sont donc concernées, l’orbitale Haute Occupée (HO ou HOMO en anglais, High
Occupied Molecular Orbital) du nucléophile et l’orbitale Basse Vacante (BV ou LUMO
en anglais, Lower Unoccupied Molecular Orbital) de l’électrophile.
Le recouvrement des orbitales - en direction et en énergie – est donc l’une des
conditions essentielles d’une réaction réussie entre deux molécules organiques.

2.3. Nucléophiles
Les nucléophiles sont des espèces chargées négativement ou neutres ayant dans une
orbitale pleine de haute énergie un doublet électronique qu’ils peuvent donner à des
électrophiles.
a) Nucléophiles neutres
Ils ont un doublet électronique libre non liant se trouvant habituellement sur un
hétéroatome comme O, N, S ou P.

Figure 1.7
Toutes ces molécules ont des doublets électroniques libres dans des orbitales sp3. Ce
sont des électrons non liants donc d’énergie plus élevée qu’aucun des électrons liants.
b) Anions
Leur charge se trouve généralement sur des hétéroatomes comme O et S ou sur des
halogènes. Ilspeuvent avoir plusieurs doublets libres de même énergie.

Figure 1.8
c) Cas des liaisons
La partie nucléophile des réactifs carbonés neutres est habituellement une liaison

.

Lorsqu’il n’y a pas d’électrons de doublets libres pour fournir des orbitales liantes de haute
énergie, les meilleures candidates sont les orbitales

d’énergie inférieure, plutôt que des

orbitales ! dont l’énergie est encore plus basse.
Les alcènes simples sont faiblement nucléophiles, mais ils peuvent réagir avec un
électrophile fort comme le brome par exemple.
7

Figure 1.9
d) Cas des liaisons !
Il peut arriver que des liaisons ! se comportent comme des nucléophiles. Exemple, dans
BH4-, la liaison B-H est nucléophile et peut donner ses électrons à l’orbitale

* d’un

composé carbonylé.

Figure 1.10
Deux exemples importants en biologie, NADH et l’acide ascorbique (vitamine C).

NAD+ + H -

NADH
O H
H2N

H

O

H

H

O

H H
+
OH
R

H2N

R

+


R'

N
R'
HO

OH
O-

R' =
A

O-

O H C O P O P O CH
2O
2
O
O
A = adénine
HO

OH

Figure 1.11
OH

OH
O

HO

O

O

HO

H

O

H

-O

O

O

+ XH

O

H
X+

Figure 1.12

Rappelez-vous : dans tous les cas de nucléophiles évoqués (a à d), les électrons
nucléophiles proviennent de la l’orbitale moléculaire de plus haute énergie (HO ou
HOMO).
8

2.5 Electrophiles
Les électrophiles sont des espèces neutres ou chargées positivement ayant une orbitale
vide (le contraire d’un doublet libre) ou une orbitale anti-liante de basse énergie.
a) Le proton
C’est l’électrophile le plus simple avec une orbitale vide 1s. Il est très réactif : presque tous
les nucléophiles réagissent avec lui.

Figure 1.13
b) Les acides de Lewis
Ce sont également des électrophiles. Ils ont des orbitales vides qui sont généralement des
orbitales p du métal (exemples : BF3 et AlCl3).

Figure 1.14
c) Les composés organiques, par une liaison *
La plupart des électrophiles organiques ont des orbitales vacantes anti-liantes de faible
énergie. Les plus importantes sont les orbitales * parce que leur énergie est inférieure à
celle des orbitales !*.
Le groupement carbonyle (C=O) est le plus important des électrophiles – en fait c’est le
plus important des groupements fonctionnels. Il a une orbitale * de faible énergie prête à
accueillir des électrons et aussi une charge partielle positive sur l’atome de carbone.
L’attraction des charges est importante dans les réactions du carbonyle, mais les orbitales
impliquées le sont aussi.

9

Figure 1.15
d) Cas de certaines liaisons !
- Même les liaisons"!"peuvent être électrophiles si l’un des atomes liés est suffisamment
électronégatif pour abaisser l’énergie de l’orbitale !*#
Exemple: les acides dont l'hydrogène est lié à l'oxygène ou à un halogène dont la forte
électronégativité leur donne un moment dipolaire et une orbitale !*"d'énergie relativement
faible.

Figure 1.16
Autre exemple : les liaisons C-Halogène. Cette liaison est un peu polarisée avec Cl, moins
avec Br, pas du tout avec I (c’est l’orbitale !*"qui est ici d’importance capitale).

Figure 1.17

10

- Certaines liaisons !"sont électrophiles même lorsqu’elles ne sont pas polarisées,
mais qu’elles sont faibles.
Exemple : Br2 qui est fortement électrophile parce que la liaison Br-Br est très faible.
Dans Br2 l’orbitale la plus haute occupée (HO) est une !"d’énergie élevée, donc
l’orbitale vacante de plus basse énergie (BV) est une !* d’énergie relativement basse
et facilement accessible par un nucléophile (les énergies des orbitales !"et"!* des
liaisons symétriques sont réparties de façon à peu près égale autour du niveau non
liant).

11

12

PARTIE 2

REACTIONS DE SUBSTITUTION NUCLEOPHILE
SUR Csp3

Historique
1. MECANISMES
1.1

1.2

1.3
1.4
1.5

La réaction SN2
a) mécanisme et stéréochimie
b) effets stériques
c) influence du groupement libérable
d) influence du nucléophile et du solvant
La réaction SN1
a) mécanisme et stéréochimie
b) influence du substrat
c) influence du groupe partant
d) influence du nucléophile
e) influence du solvant
Mécanismes frontières
Substitutions nucléophiles intramoléculaires
Substitutions nucléophiles sur substrats allyliques

2. APPLICATIONS DES SN SUR Csp3
2.1
2.2
2.3

Formation d’une liaison C-O
Formation de la liaison C-S
Formation de la liaison C-N

13

Historique
En 1896 le chimiste allemand Paul Walden fit une découverte remarquable. Il trouva que
les acides (+) et (-) maliques pouvaient s’interconvertir par une série de réactions simples.
Lorsque Walden traita l’acide (-) malique par PCl5, il isola l’acide (+)-chlorosuccinique.
Celui-ci par réaction avec Ag2O humide conduisit à l’acide (+)-malique.
De façon similaire, la réaction de l’acide (+)-malique avec PCl5 donna l’acide (-)chlorosuccinique qui fut converti en acide (-)-malique par traitement avec Ag2O humide.
C’est ce qu’on appelle le cycle de Walden.
Cl

OH

PCl5

HOCCH2CHCOH

HOCCH2CHCOH
O

O

O

O

Acide
(+)-chlorosuccinique

Acide (-)-malique

Ag2 O , H2 O

Ag2 O , H2 O
Cl

HOCCH2CHCOH

HOCCH2CHCOH

O

O

O

OH

PCl5

O

Acide (+)-malique

Acide
(-)-chlorosuccinique

Figure 2.1
A l’époque ces résultats étaient étonnants. Ils s’expliquent aujourd’hui simplement à partir
des mécanismes de substitution nucléophile impliqués dans ce cycle.

1. MECANISMES
Nous savons à présent que les SN sur carbone sp3 ont lieu selon deux mécanismes
principaux appelés SN1 et SN2.
Quel que soit le mécanisme, la transformation lors des réactions de SN est la même : un
nucléophile réagit avec un substrat R-X et substitue le groupement partant pour conduire
au produit R-Nu.
Deux cas de figures sont possibles :

-

-

+

.
C. X

C Nu + X

(2) Nu: +

.
C. X

+
C Nu + X

(1) Nu

Figure 2.2

14

- si le nucléophile est chargé négativement, le produit de la substitution est neutre
(réaction (1)) ;
- si le nucléophile est neutre, le produit de la réaction est chargé positivement afin de
conserver la neutralité (réaction (2)).
On a vu dans la partie précédente de ce cours que pour qu’une réaction ait lieu, deux
facteurs étaient déterminants : l’interaction électrostatique et le recouvrement orbitalaire
entre le réactif et le substrat.
Interactions électrostatiques.- Nous avons un nucléophile riche en électrons. Pour qu’il
s’approche du Csp3 centre de la réaction, il faut que celui-ci soit électrophile, c'est-à-dire
déficient en électron. Il faut donc que la liaison C-X soit polarisée, donc que X soit plus
électronégatif que C.
Recouvrement orbitalaire.- L’énergie de la HO (ou HOMO) du nucléophile doit avoir une
énergie comparable à la BV (LUMO) de l’électrophile.

orbitales
vacantes

!("$BV'

C

X

Nu
doublet libre
non-liant

!"$%&'

C

orbitales
occupées

ELECTROPHILE

X

NUCLEOPHILE

Figure 2.3
Le nucléophile va venir apporter ses deux électrons à l’orbitale antiliante !*. En
remplissant l’antiliante, on annule la liante et donc la liaison C-X se rompt. Le doublet de la
liaison rompue va se retrouver sur l’atome le plus électronégatif, donc sur X ! X-. Dans le
même temps on aura créé une liaison ! entre le nucléophile et l’atome de carbone.
Ce qui est important également c’est la direction de l’attaque. Cet aspect sera abordé à
travers l’étude des mécanismes SN1 et SN2.
1.1 La réaction SN2.
a) Mécanisme et stéréochimie
Une réaction SN2 se fait en une seule étape, sans intermédiaire. Le nucléophile attaque le
substrat selon une direction à 180° par rapport au groupe partant.

15

Figure 2.4

Lorsque le nucléophile (Nu) arrive sur un côté de la molécule, une paire électronique du
nucléophile expulse le groupement partant X- qui est éjecté de l’autre côté avec la paire
électronique de la liaison C-X. La figure 2.4 représente le mécanisme en prenant comme
exemple un nucléophile chargé négativement (anion).
Dans l’état de transition, la nouvelle liaison Nu-C est partiellement formée et la liaison C-X
est partiellement rompue, si bien que la charge négative est partagée à la fois par le
nucléophile entrant et le groupe partant.
Le profil énergétique de la réaction serait le suivant :

Figure 2.5
Conséquence stéréochimique.Prenons l’exemple de l’attaque d’un anion hydroxyle sur le (S)-2-bromobutane :
Me
¨ :HO
¨

H

.
C . Br

Et
(S)-2-bromobutane

Me

H Me
-

-

)
HO

C
Et
E.T.

)
Br

.
HO . C
+ Br

-

H
Et

(R)-2-butanol

Figure 2.6
La stéréochimie du carbone est inversée lorsque la liaison C-OH est complètement
formée.
Une substitution nucléophile sur Csp3 procédant par un mécanisme SN2 conduit à une
inversion de la stéréochimie de l’atome de carbone centre de la réaction.
16

Conséquence sur la cinétique de la réaction.Les réactions SN2 sont bimoléculaires : la vitesse de la réaction dépend de la
concentration des deux réactifs, d’où l’origine du « 2 » de SN2. On pourrait exprimer la
constante de vitesse de la réaction selon (où [Nu] et [S] représentent respectivement les
concentrations en nucléophile et en substrat électrophile) :
kSN2 = f[Nu][S]
b) Effets stériques
La facilité avec laquelle un nucléophile peut approcher un substrat pour réaliser une
réaction SN2 dépend de l’encombrement stérique des réactifs. Les substrats encombrés,
dont le C centre de la réaction est protégé vis-à-vis de l’attaque, réagissent plus lentement
que ceux dont le carbone est plus accessible.
R-Br + Cl H
H C Br
H
Méthyle
réactivité
relative

2 000 000

Me

R-Cl + Br -

H

H

C Br Me

C Br

H

Me

Me
Me

C Br
Me

Primaire

Secondaire

Tertiaire

40 000

500

<1

plus réactif

moins réactif

Figure 2.7
c) Influence du groupement libérable
Les meilleurs groupements partants sont ceux qui conduisent aux anions les plus stables,
donc les moins basiques (énergie du doublet plus basse, donc doublet moins disponible
pour réagir avec H+).
Exemple de réactivité relative pour différents groupements libérables :
Br Cl - F
IHO -, NH2-,
réactivité
200
1
relative 30 000 10 000
~0

plus réactif
Halogénure
F
Cl
Br
I

Force de la liaison CX
(kJ.mole-1)
118
81
67
54
Figure 2.8

RO-

moins réactif
pKaH
+3
-7
-9
-10

17

Les ions halogénures (Cl, Br, I) sont des groupements libérables courants en synthèse
organique. Par contre F- (basique) et des anions très basiques comme HO-, RO-, NH2(pKaH > 10) ont rarement rencontrés.
Les alcools sont des réactifs courants en chimie organique et à l’origine de nombreuses
réactions de substitution nucléophile. Si l’atome de carbone porteur du groupement
hydroxyle est un bon électrophile (O plus électronégatif que C), par contre HO- est un
mauvais groupement libérable comme on vient de le voir. On peut contourner cet
inconvénient soit en protonant en milieu acide la fonction hydroxyle (H2O devient le
groupement libérable), soit en transformant au préalable cet alcool en ester organique ou
inorganique. Le groupement partant est alors un anion stabilisé, peu basique, donc un bon
groupement partant (les phosphates en particulier sont des groupements libérables
importants en biologie. Quelques exemples (nous verrons le mécanisme de la formation
des esters dans la Partie 5 de ce cours) :
H+
R CH2 OH

R CH2 OH

+
R CH2 OH2

CH3CO2H

-

Nu

R CH2 Nu

- Nu

R CH2 O C CH3
O

-

R CH2 Nu +

pCH3C6H5SO2Cl
R CH2 O SO2 C6H5pCH3

R CH2 OH

+ H 2O
eau

- Nu

H 3C C O
O acétate
pCH3C6H5SO3

R CH2 Nu +

paratoluènesulfonate
(ou Tosylate= TsO-)

R CH2 OH

R CH2 OH

H2SO4

H3PO4

O
R CH2 O S OH
O

O
R CH2 O P OH
OH

- Nu

R CH2 Nu +

HSO4hydrogénosulfate

- Nu

R CH2 Nu +

O
HO P O OH
phosphate

Figure 2.9
d) Influence du nucléophile
On a vu que la vitesse de la réaction SN2 dépendait aussi du nucléophile. Donc plus le
pouvoir nucléophile est élevé et plus la vitesse est élevée.
Dans une série homogène de nucléophiles dans laquelle la charge est portée toujours
par le même hétéroatome, la nucléophilie suit la basicité. Ainsi, vis-à-vis d’un électrophile
identique, l’ordre décroissant de réactivité pour des anions oxygénés sera :
HO - > PhO - > AcO - > H2O > ClO4 –
18

Exemples de vitesses relatives avec le bromure de méthyle (CH3Br):
Nucléophile Nu-

pKaH

vitesse relative

HO -

15,7

1,2 104

PhO -

10,0

2,0 103

AcO -

4,8

9 102

H2O

-1,7

1,0

ClO4 –

-10

0

Figure 2.10
Dans une ligne du tableau périodique, la nucléophilie suit l’ordre inverse de
l’électronégativité de l’atome porteur de la charge ou du doublet (les plus à gauche sont
les plus nucléophiles). Ainsi, nous aurons l’ordre relatif suivant pour la réactivité d’anions
ou de molécules neutres pourvues de doublet(s) libre(s) :
C- > NH2- > HO- > FNH3 > H2O > HF
On remarquera que c’est ici aussi l’ordre de la basicité.
Dans une colonne du tableau périodique, la nucléophilie suit également l’ordre inverse
de l’électronégativité : les atomes en bas de colonne (les plus gros) sont les plus
nucléophiles.

Il est à noter que c’est l’ordre inverse de la basicité. En fait plus les

électrons périphériques sont éloignés du noyau, plus ils sont disponibles (molécules
polarisables). Par exemple les anions thiophénolates sont plus réactifs que les ions
phénolates vis-à-vis du bromure de méthyle :
Nucléophile Nu -

pKaH

vitesse relative

PhS -

6,4

5,0 107

PhO -

10,0

2,0 103

Figure 2.11
Un exemple caractéristique est celui de l’anion ambident thioacétate dans lequel la charge
est délocalisée entre un atome d’oxygène et un atome de soufre. Le produit de la réaction
de ce nucléophile avec un bromure d’alkyle est un ester de thiol (thioester), la réaction
étant beaucoup plus rapide avec le S qu’avec l’O.

19

O

O
-

S

S

O

-

thioester

+

R

S

O -

R

Br

O

R
S

S

thionoester

thioacétate

Figure 2.12
Si on considère l’aspect orbitalaire : plus les électrons sont dans des couches externes (3p
pour le soufre, 2p pour l’oxygène), plus l’énergie de la HO est élevée donc les électrons du
doublet plus réactifs. La figure 2 .13 reprend la comparaison entre des anions alcoolates
et thiolates.

"

#BV$

orbitales
vacantes

orbitales
occupées

doublet libre
3sp3 du soufre

!(HO)

doublet libre
2sp3 de l'oxygène

Orbitales de l'électrophile R-X

Figure 2.13
En résumé, concernant l’influence de la taille de l’atome porteur du doublet libre, on
observera les ordres relatifs décroissants de nucléophilie suivants :
I - > Br - > Cl - > F –

RSe- > RS- > RO-

R3P > R3N

A ce stade nous pouvons évoquer une classification des nucléophiles en nucléophiles
“durs” et nucléophiles “mous”, classification que nous aurons l’occasion d’utiliser un peu
plus loin dans ce cours.
Nucléophiles durs
- petits
- basiques (NuH acide faible)
- HO de faible énergie
- attaquent facilement C=O
Ex. : HO-, RO-, NH2-, F-, SO42-,
Cl-, H2O, ROH, ROR’, NH3,
RMgLi, RLi

Nucléophiles
intermédiaires
N3-, CN-, BrRNH2, RR’NH

Nucléophiles mous
- gros
- non basiques (NuH acide
fort)
- HO de haute énergie
- attaquent facilement le Csp3
Ex. : RS-, I-, RSH, RSR’, R3P,
alcènes

Figure 2.14
20

e) Effets de solvant
Effet sur l’état de transition.- L’état de transition des SN2 étant en général peu polaire,
l’effet de la polarité du solvant est peu important, mais il sera plus fort sur les réactions
faisant intervenir un nucléophile neutre (réaction (2), figure 2.15).

%C L

-

.
+ C. L

%Nu

(2) Nu:

.
+ C. L

%%&
Nu C L

(1) Nu

Figure 2.15
Effet sur le nucléophile.- Par contre la solvatation joue un rôle très important dans la
disponibilité du doublet électronique du nucléophile.
- Dans tous les cas, la solvatation dépend de la taille de l’entité solvatée car les
interactions étant de nature électrostatique, plus le réactif est petit, plus la solvatation par
un solvant polaire (constante diélectrique élevée) est forte et donc la disponibilité du
doublet libre moindre.
Exemples des interactions relatives d’un solvant polaire avec quelques anions :
I- < Br- < Cl-

et

RS- < RO-

La conséquence est donc un renforcement de l’ordre de nucléophilie évoqué
précédemment (plus l’hétéroatome est volumineux, plus il est nucléophile).
- Les solvants polaires protiques ralentissent quant à eux les réactions de
substitution nucléophile par engagement du réactif dans une ou plusieurs liaisons
hydrogène (rendant ainsi le doublet moins disponible pour une attaque sur un
électrophile).
Ces considérations sont très importantes dans le cas des réactions enzymatiques qui,
même si les enzymes sont dans un milieu aqueux, donc protique, se déroulent en général
au sein de poches hydrophobes de ces proteines. Dans l’environnement du site actif, la
solvatation de ces espèces nucléophiles peut être très faible et accroître ainsi leur
réactivité.
Les principaux nucléophiles rencontrés en milieu biologique sont :
¨ 2 (lysine),
-NH
O-

C
O

¨ (sérine),
-OH
¨

(aspartate, glutamate)

¨ (cysteine)
-SH
¨
HN

N:

(histidine)

Figure 2.16

21

1.2 La réaction SN1.
a) Mécanisme et stéréochimie
Si la plupart des substitutions nucléophiles ont bien lieu selon la voie SN2, une autre
alternative appelée SN1 est aussi possible.
En général, les réactions SN1 se produisent sur des substrats tertiaires et uniquement
dans des conditions neutres ou acides dans un solvant protique tel que l’eau ou un alcool.
Un exemple de SN1 dans lequel on peut distinguer trois étapes successives :1)
protonation du OH, 2) formation du carbocation (lente), 3) réaction du carbocation avec le
nucléophile (rapide) :
Me
Me

Me

H Br

¨
C OH

+
C OH2

Me

+ Br

Me

lent

-

Me

Me

Me

C+
Me

Me

rapide
+ H2 O

Me

C Br
Me

Br -

2-Bromobutanol

t-butanol

Figure 2.17
Contrairement à ce qui se passe dans une réaction SN2 au cours de laquelle le
déplacement du groupe partant et l’approche du nucléophile se font simultanément, dans
une réaction SN1, il y a perte spontanée du groupe partant avant l’arrivée du nucléophile.
Une réaction SN1 ne dépend que de la concentration du substrat et est indépendante de
la concentration en nucléophile. Les SN1 sont monomoléculaires d’où le « 1 » de
l’appellation SN1.
Représentation orbitalaire.-

orbitale p vide
:

C

O

H+

:

:

C

H

O
+

+

H

C

+

H2O

H

orbitales
vacantes

pz!#BV$

carbocation
(intermédiaire stable)

+

C

:

Nu

C

C
:

Nu

doublet libre
non-liant

sp2!#'($

Nu

orbitales
occupées

ELECTROPHILE

NUCLEOPHILE

Figure 2.18
Conséquences stéréochimiques.- Comme les cations sont plans et hybridés sp2, ils sont
achiraux. Ainsi l’atome de carbone chargé positivement réagit avec un nucléophile aussi
bien sur une face que sur l’autre, conduisant à un mélange racémique d’énantiomères.
22

En d’autres termes si on procède à une réaction SN1 à partir d’un seul énantiomère d’un
substrat chiral, on obtiendra un produit racémique.
R1
substrat chiral

L
R

2

R

R1

Nu

R1

3

R1

Nu

+

L

L
R3

2

R2

R

50% d'inversion de
configuration

R2

3

R

carbocation
intermédiaire
plan achiral

3

R

50% de rétention
de configuration

Figure 2.19
b) Influence du groupement partant
Comme dans le cas de la SN2, dans la SN1 les meilleurs groupements partants sont les
plus stables (donc les moins basiques).

I - > Br - > Cl - = H2O > F moins bons
groupes partants

meilleurs
groupes partants

Figure 2.20
Il est à noter que si une réaction SN1 est réalisée dans des conditions acides, l’eau neutre
peut être un bon groupement partant (voir exemple précédent du tertio-butanol, figure
2.17).
c) Influence du substrat
Plus le carbocation est stable, plus la vitesse d’expulsion du groupement partant sera
rapide. Donc plus l’atome de carbone est substitué, plus la réaction est facilitée. Le
système gagne en décompression stérique au moment de le formation du carbocation.
En fonction de la substitution du C centre de la réaction, on observera les vitesses
relatives suivantes (toutes choses égales par ailleurs) :

Ctert > Csec > Cprim

vitesse :

Exemple de la formation d’alcools par hydrolyse d’halogénures d’alkyle :

R Br

R OH

+ H2O

vitesse relative

R
Et
i-Pr
t-Bu

1
11.6
1 200 000
Figure 2.21
23

d) Influence du nucléophile
On a vu précédemment que la vitesse de la réaction ne dépend que de la concentration
du substrat : le nucléophile n’a aucune influence sur la réaction.
e) Influence du solvant
Lors de la formation du carbocation, on peut distinguer deux étapes :
- une étape d’ionisation de la liaison C-X (correspondant à une élongation de cette liaison)
(1) ;
- une étape de séparation des charges (2) :
2

1
C

C L

+ L

+

L

Figure 2.22
Un solvant protique, c'est-à-dire capable de créer une liaison hydrogène avec le
groupement partant, aidera à son départ (1ère étape). Un solvant polaire facilitera la
séparation de charges ‘2ème étape).
Les SN1 seront donc en règle générale favorisées par les solvants protiques polaires
(ex. : eau, alcools, acides).

1.3 Mécanismes frontières
Les mécanismes que nous avons décrits sont des mécanismes limites. Dans un certain
nombre de cas on peut rencontrer des réactions de type SN1 qui se feront avec un taux
d’inversion non négligeable, ou des SN2 présentant une part de rétention de configuration.
D’où la nécessité d’affiner les modèles et de faire intervenir d’autres facteurs, en particulier
le solvant. Pour cela nous décrirons l’évolution du substrat de la façon suivante :

R-L

%+ % )
R L

R+ L-

ionisation

dissociation

séparation des
charges

paire d'ions
intime

paire d'ions
lâche

L-

R+

intervention du solvant:
s
s
Nu

s
%

+

%-

R L
s
s

s

s
s
+ s R L s
s
s
Nu
paire d'ions
intime solvatée

s
R

s
Nu

s

+

s

s
s

s

Nu

s
-

s

s

L
s

s

paire d'ions
lâche solvatée

Figure 2.23
24

- L’étape d’ionisation consiste en une élongation de la liaison R-L, la plupart du temps
sous l’effet du solvant. Celui-ci s’associant au groupement libérable (par liaison hydrogène
par exemple), il compense partiellement l’énergie nécessaire à cette opération.
- Lorsque la liaison R-L est suffisamment distendue, on a rupture de la liaison et donc
dissociation de R et de L avec apparition de charge. A ce stade les deux ions R+ et Lrestent très proches et on parlera de paire d’ions intime. Là encore le solvant va intervenir
et s’associer à chacun des ions en fonction de sa nature (acide, protique, polaire…).
- Lorsque R+ et L- seront complètement séparés, ils vont être solvatés séparément. On
parlera alors de paire d’ions lâche. Cette séparation de charge est favorisée par un solvant
possédant une constante diélectrique élevée.
Quelles seront les conséquences sur l’évolution stéréochimique de la réaction ?
- Si l’attaque du nucléophile se produit très rapidement avant la formation de la paire
d’ions intime, on retrouve le mécanisme SN2 avec inversion de configuration.
- Si l’attaque se produit au niveau de la paire d’ions lâche où R+ est solvaté
symétriquement, on retrouve la situation d’une SN1 avec probabilité d’attaque sur les deux
faces.
- Dans le cas d’une attaque sur une forme intermédiaire du type paire d’ions intime, on
aura une situation moins tranchée. Le groupement libérable masque partiellement une des
faces puisqu’il est encore très proche de R+, et bien que l’attaque se produise sur le
carbocation déjà formé (SN1), celle-ci se fera préférentiellement par la face opposée d’où
inversion majoritaire.
Conséquences : un solvant protique et polaire favorisera la formation de la paire d’ions
lâche (SN1) alors qu’un solvant aprotique et peu polaire favorisera plutôt la SN2.
1.4 Substitutions nucléophiles intramoléculaires
Si un nucléophile et un groupement libérable sont portés par la même molécule, une
substitution intramoléculaire peut se produire.
- Ainsi le chloro-4-butanol, dans l’eau, donne le tétrahydrofurane (THF) par cyclisation.
Bien que la réaction soit du 1er ordre, il s’agit bien d’une SN2, mais intramoléculaire. Cette
réaction peut être catalysée en milieu basique.
H2O

¨

Cl
O

O+ Cl-

H

H

+ H3O+ + ClO

Figure 2.24

25

- Un autre exemple est la formation d’époxyde. Ainsi le 2-bromo-3-hydroxy butane erythro
donne en présence d’une base forte l’oxyde de butène-2 trans.
H
HO
H
Me

H

O

base

Me

O

Me
Me

Br

H

Me

Br

+ BrH
H Me

Figure 2.25
Remarques.- La longueur de la chaîne est primordiale pour de telles réactions intramoléculaires qui
sont en général observées pour la formation de cycles à 3, 5 et 6 chaînons.
- Elles sont plus rapides que les réactions intermoléculaires correspondantes car les deux
fonctions étant sur la même molécule, l’entropie d’activation est bien plus faible.

1.6 Substitutions nucléophiles sur substrat allylique
Si l’électrophile est allylique, la substitution peut entraîner la transposition de la double
liaison que le mécanisme soit du type SN1 ou SN2.
Dans le premier cas on formera un carbocation allylique qui va par résonance exister sous
deux formes limites et conduire aux deux produits de substitution. L’attaque avec
transposition de la double liaison correspond à une réaction dite SN1’.
Me

CH CH2 Cl

Me

H2O

Me

Me +

+

CH CH2

Me

CH CH2 OH

CH CH2

Me

Me

acétone

+

Me
15%

OH
CH CH2
Me
85%(SN1')

Me

Figure 2.26
De même dans des conditions SN2, on pourra observer une réaction avec réarrangement
dite SN2’.
Et3¨N

Me

Me

H2C CH CHNEt3 + Cl+
15%

H2C CH CH Cl
ou

Me

Et3¨N + H2C CH CH Cl

Me
+
Et3NCH2 CH C
+ ClH
85% (SN2')

Figure 2.27

26

2. APPLICATIONS

2.1 Formation de la liaison C-O
Deux sortes de réactifs permettent d’introduire une fonction oxygénée sur un substrat
saturé : les molécules hydroxylées du type R-OH (eau, alcools, acides) et les anions
oxygénés qui en dérivent par remplacement d’un hydogène par un métal ou un métalloïde
(hydroxyles, alcoolates, carboxylates).
Eau

HO-

H2O

hydroxyle

-

Alcools

ROH

RO

alccolate

Acide

RCO2H

RCO2-

carboxylate

Généralement les réactifs hydroxylés ROH sont employés dans des réactions de
solvolyse, le nucléophile jouant en même temps le rôle de solvant.

R'

¨
R-OH

+ R'-X

-

+ X
R O
+ H
Figure 2.28

R-O-R' + HX

Exemple 1 : hydrolyse, alcoolyse, acidolyse
hydrolyse
C6H13

CH OSO3H + H2O

C6H13

CH3
octane-2-ol

CH3
2-hydrogénosulfate octane
alcoolyse
CH3

CH Br + EtOH

CH OH + H2SO4

CH3

CH OEt + HBr
CH3

CH3
2-bromopropane

2-éthoxypropane

acidolyse
BuBr + CH3CO2H
bromobutane

CH3CO2Bu + HBr
acétate de butyle

Figure 2.29
Exemple 2 : formation du lactose
En milieu biologique, le groupement phosphate (ou diphosphate = pyrophosphate) est un
élément clé : c’est un très bon groupement libérable car il donne des anions stables.

27

O
HO P O+ H+
OH
phosphate (base faible)

O
HO P OH
OH
H3PO4 (acide fort)

O

O
base

O

sucre O P O P O sucre

sucre O P OH

OH

OH
phosphate (nucléotide)

OH

diphosphate

Figure 2 .30
Le lactose est formé dans la glande mammaire, à partir de glucose (nucléophile) et de
galactose sous forme de diphosphate d’uridine UDP (électrophile).
Figure 2.31
Le pouvoir nucléophile des anions oxygénés est beaucoup plus important que celui de
leurs acides conjugués, mais parallèlement leur basicité est plus forte. Avec les ions
hydroxyle et alcoolate, les réactions de substitution sont plus rapides qu’avec leurs acides
conjugués, mais les risques d’élimination sont importants.
Exemple 1: formation de l’alcool benzylique à partir du chlorure de benzyle. Dans ce cas il
n’y a pas d’hydrogène en * du centre réactionnel, donc pas d’élimination possible.
C6H5CH2Cl + Na + -OH

C6H5CH2OH + NaCl

Figure 2.32
Exemple 2 : formation d’éther selon Williamson à partir d’un alcoolate et d’un halogénure
d’alkyle. Dans cette réaction, si l’une des chaînes de l’éther que l’on veut préparer est liée
à l’atome d’oxygène par un atome de carbone tertiaire, il faut choisir l’alcoolate qui
correspond à cette chaîne, si non l’élimination devient prépondérante. Sur un électrophile
trop encombré, l’attaque de l’alcoolate va se faire sur un atome d’hydrogène porté par un
atome de carbone en *. Le retour du doublet pour créer la double liaison entraîne
l’expulsion de l’halogénure.
C tertiaire

CH 3
CH3 C O CH2CH3
CH3

CH3CH2O-

tBuO- K+ + EtBr

t-butanol

EtO- K+ + tBuBr

éthanol

H
H C H
C Br
H
C C H
H H
H H

CH2 C

CH3

tBuOEt + KBr

CH2 C

CH3
CH3

+ EtOH + KBr

+ Br-+ EtOH

CH3

Figure 2.33
28

2.2 Formation de la liaison C-S
Les thiols et les thiolates sont de bien meilleurs nucléophiles que les alcools et les
alcoolates. Les réactions sont beaucoup plus douces qu’avec les anions oxygénés.
Principaux réactifs sulfurés : H2S, RSH, HS-, RS-, N!C-S- (thiocyanate).
Exemples de préparation d’un thiol (mercaptan), d’un sulfure de dialkyle ou d’un
thiocyanate d’alkyle :
Na+ HS- + C6H5CH2Cl

NaCl + C6H5CH2SH

base

CH3SH + CH3(CH2)3CH2Br

CH3(CH2)3CH2SCH3 + HBr
pentylméthylsulfure

PCl5

O

H2S¨ + H2C CH2
O

HS

OH

S

HO

OH

S

Cl

Cl

ypérite ou gaz moutarde

Me

Me
Na+ NCS- + CH Cl
Me

CH SCN + NaCl
Me

thiocyanate d'isopropyle

Figure 2.34
En biologie, la coenzyme A qui possède une fonction thiol issue d’un résidu cystéine (sous
forme de thiolate en milieu physiologique), joue un rôle de tout premier plan dans le
métabolisme.
2.3 Formation de la liaison C-N
L’ammoniac et les amines sont de meilleurs nucléophiles que H2O et ROH. Ce sont aussi
de meilleures bases d’où des réactions secondaires d’élimination.
CH3Cl + 2 NH3

¨
RNH
2 + H2C CH2
O
- + Na+ N N N +

CH 3NH2 + NH4Cl

O
RNH

(HOCH2CH2)2NR

OH

Br

N3

H2

NH2

Figure 2.35
En milieu biologique les amines sont très souvent alkylées lors d’une SN2 dans laquelle un
sel de sulfonium sert d’agent alkylant.

Nu

-

+

CH3CH2

Et
S
+ Et

NuEt + Et

S

Et

Figure 2.36
Exemple 1 .- Méthylation de la noradrénaline en adrénaline par la S-adénosylméthionine :
29

A = adénine
A

NH3+
+
CH2 S CH2CH2CHCO2-

OH OH
O

CH3NHCH2CHOH

CH3

S-adénosylméthionine

¨ CH CHOH
NH
2
2

OH
OH
adrénaline

noradrénaline

OH

+

OH

S-adénosyl
homocysteine

Figure 2.37
Exemple 2.- Méthylation de la phosphatidyléthanolamine en phosphatidylcholine (lipides
de la membrane cellulaire). R’ et R " sont des longues chaînes carbonées (chaînes
grasses).

ROCH2CH2NH2

+
ROCH2CH2N(CH3)3

avec

R=

CH2OCOR'
CH2OCOR"
OCH2OP O
OH

Figure 2.38

30

Remarque :
En synthèse organique, les substitutions nucléophiles sur carbone sp3 sont très souvent
utilisées pour créer des liaisons Carbone-Halogène, Carbone-Hydrogène et CarboneCarbone. Elles sont par contre très peu nombreuses, voire inexistantes, en biologie.
Ces applications de la SN ne seront pas traitées dans ce cours.

31

32

PARTIE 3

ELIMINATIONS
ADDITIONS ELECTROPHILES SUR C=C

1. REACTIONS D’ELIMINATION
1.1 Eliminations E2
a) Stéréochimie
b) Orientation
1.2 Elimination E1
2. REACTIONS D’ADDITION SUR C=C
2.1 Addition d’halogénure d’hydrogène
2.2 Addition d’eau

33

1. REACTIONS D’ELIMINATION
Les réactions d’élimination sont compétitives des réactions SN1 et SN2.
1.1 Eliminations E2
- L’emploi d’une base est indispensable pour provoquer les éliminations.
- Comme les SN2 se sont des réactions bimoléculaires qui se font en une seule étape,
sans intermédiaire. La vitesse de la réaction pourrait s’écrire selon l’expression:
V = f[substrat][base]
Dans laquelle [substrat] et [base] représentent respectivement les concentrations du
substrat (électrophile) et de la base (nucléophile).
- Mécanisme : dans une E2, le nucléophile au lieu de substituer le groupement libérable L,
va attaquer un atome d’hydrogène en *.



%+

B H

H

L

L

%)

+ BH+ L-

E.T.
Figure 3.1
- Les groupes libérables sont les mêmes que ceux rencontrés pour les substitutions
nucléophiles : la facilité de départ augmente avec la polarisation de la liaison C-L et
diminue avec la basicité du groupement libéré.
- Les bases (nucléophiles) sont identiques à celles rencontrées en SN.
Quels sont les facteurs qui favorisent l’élimination par rapport à la substitution ?
Les bases fortes, ou autrement dit, les nucléophiles « durs » ;
Les bases volumineuses ;
Les températures élevées ;
Les substrats encombrés.
a) Stéréochimie de le E2
Les éliminations E2 se produisent presque toujours à partir d’une géométrie
antipériplanaire.

34

H

H
L

L
H

H

B

¨

.

.

¨
¨
L

¨
L

Figure 3.2
Exemples de conséquences stéréochimiques : un substrat de configuration érythro,
contenant deux carbones asymétriques successifs conduira à une oléfine de configuration
cis (Z), alors qu’à l’inverse le composé thréo conduira à l’oléfine trans (E).
*-méthylstilbène cis (Z)

erythro

B-

H

Ph
H

Ph Me

Br

Ph
Me

H
Ph Me

(Z)

*-méthylstilbène trans (E)

thréo

B-

Ph
H

H

Ph

Br

Ph

H

Me

Ph

(E)

Figure 3.3
b) Orientation de la E2 (régiosélectivité)
Si le substrat comporte des atomes d’hydrogène sur les atomes en * et *’ de l’atome de
carbone porteur du groupement libérable, deux types d’élimination sont possibles :
- celle qui conduit à la double liaison la plus substituée (élimination selon Saytzeff),
- celle qui conduit à la double liaison la moins substituée (élimination selon Hofmann).
Exemples :
Saytzeff

H
H
EtO-K+
Et CH CH CH2
EtOH
Br

Hofmann
Saytzeff

H
H
EtO-K+
Et CH CH CH2
EtOH
NMe3
+

Hofmann

Et CH CH CH3
69 % (cis + trans)

Et CH2 CH CH2
31%

Et CH CH CH3
2%

Et CH2 CH CH2
98%

Figure 3.4
35

Quels sont les facteurs responsables de la régiosélectivité (du sens de l’élimination)?
Encombrement du groupe libérable. – Plus cet encombrement est important et
plus l’élimination selon Hofmann est favorisée.
H

H
H

Me

Et

H

H

Pr

H

H

L

L

Hofmann

Saytzeff

Figure 3.5
Encombrement des groupes portés par les atomes de carbone en *!+)!Plus cet
encombrement est important et plus l’élimination selon Hofmann est favorisée.
Me
Me
R CH C CH3 + R CH2 C CH2
Hof
Sey

H Me H
R CH C CH2
Br
R

Me

Hof/Sey O.4

Me

H

Et
1

Me

iPr

tBu

1.17

6.1

H
RCH2

Me
Hofmann

Saytzeff

H

Br

R

H

Br

H

Figure 3.6
Taille de la base.- Plus la taille de la base augmente, plus on favorise l’élimination
selon Hofmann.

H Me H RO- K+
Me
Me
Me CH C CH2
Me C C CH3 Me CH C CH2
Me
Me Br
Me
2-bromo-2,3-diméthylbutane
2,3-diméthylbut-1-ène
2,3-diméthylbut-2-ène

Hof

Sey
R
Hof/Sey

Me
H C O
H
0.25

Me
Et
Me C O Et C O
Me
Me
2.7

4.3

Et
Et C O
Et
11.4

Figure 3.7

36

Elimination E1
Lors d’une solvolyse (formation d’un carbocation, réaction du premier ordre), un atome
d’hydrogène porté par un atome de carbone voisin peut être éliminé pour conduire à une
oléfine. Les substituants volumineux seront préférentiellement en trans sur cette oléfine
(libre rotation au niveau du carbocation pour donner le produit le plus stable
thermodynamiquement).
Exemple :
Mécanisme

H

lent H

+

+ L-

rapide

L
Orientation
*'

*

+

H

Me H
1%

75%
volumineux

Me

H tBu

70°C tBu
tBu CH CH CH2
AcOH H
H OTs H
pas de base

Seytzeff

tBu CH2
Hofmann

CH2 24%

H
Figure 3.8

2. REACTIONS D’ADDITION ELECTROPHILE SUR C=C
On a vu dans la Partie 1 de ce cours, que sur les molécules organiques dans lesquelles il
n’y avait pas d’hétéroatome porteur de doublet libre, les électrons , d’une double liaison
pouvaient servir de nucléophile. Autrement dit, une double liaison C=C peut subir une
attaque électrophile.

2.1 Addition d’halogénure d’hydrogène
Les additions de molécules de type HX dans lesquelles X désigne un atome d’halogène
sur les alcènes dissymétriques est régiosélectve. L’addition de H+ se fait sur l’atome de
carbone le moins encombré (règle de Markovnikov).
H3 C
H

CH2

HX

Me
H

+

CH3
X

CH3CHCH 3
X

E.T.

Figure 3.9
37

2.2 Addition d’eau
En présence d’une solution aqueuse d’un acide dont le contre -ion est faiblement
nucléophile, c’est l’eau qui joue le rôle de nucléophile.

CH3

+ H+

C CH2

CH3

- H+

CH3

CH3
- H2O

CH3
CH3 C OH
CH3

+ H+
- H+

+

C CH3
¨
+ H2 O

CH3 H
CH3 C O +
CH3 H

Figure 3.10
L’addition de la molécule d’eau suit la règle de Markovnikov. Toutes les étapes de cette
réaction sont réversibles : elles sont sous contrôle thermodynamique.

38

39

40

PARTIE 4

ADDITIONS NUCLEOPHILES SUR Csp2

Introduction
1. ADDITION NUCLEOPHILE SUR C=O
1.1 Les OM du C=O et sa réactivité
1.2 Mécanisme général
1.3 Réduction par les hydrures
a) Hydrures métalliques
b) Réduction en milieu biologique (NADH)
1.4 Addition des carbanions et des énolates
a) Addition de cyanures
b) Addition des carbanions métalliques
c) Addition d’énolates. Aldolisation
1.5 Addition des réactifs oxygénés
a) Hydratation
b) Addition d’alcool : acétalisation
1.6 Addition des amines et dérivés
a) Addition des amines
b) Transaminations biologiques
2. ADDITION SUR C=O CONJUGUE
2.1 Réactions possibles. Régiosélectivité
2.2 Réaction de Michael
a) Mécanisme
b) Accepteurs de Michael en milieu vivant

41

Les substrats concernés sont ceux qui comportent un système , polarisé.

Groupes fonctionnels
+

C

+

!

C

O

+

!

!

C

N

N

Alcènes conjugués avec un groupe électroattracteur
+

Z=

C

C

R

!

Z
OR

C

N

NO2

O

O

Figure 4.1
Les réactifs comportent une partie nucléophile, neutre ou anion, qui vient attaquer le
substrat, par exemple :
Hydrures : H-

Dérivés hydroxylés et anions : H2O, HO-,

Carbanions : R3C-, NC-, RC C-

ROH, RO-

Énols et énolates: R2C=C-OH, R2C=C-O-

Thiols et thiolates : H2S, HS-, RSH, RSAmines et amidures: RNH2, RNH-

1. ADDITION NUCLEOPHILE SUR C=O

1.1 Les Orbitales Moléculaires du C=O et sa réactivité
Dans la liaison C=O, l’atome de carbone et l’atome d’oxygène sont hybridés sp2. La liaison
double est composée d’une liaison # (recouvrement d’orbitales sp2) et d’une liaison "
(recouvrement des orbitales pz du carbone et de l’oxygène).

Deux doublets libres

occupent les deux autres orbitales sp2 de l’atome d’oxygène.

Figure 4.2
Le diagramme énergétique schématique des orbitales frontières de la liaison C=O et du
doublet libre d’un nucléophile Nu- est représenté sur la figure 4.3.
42

Figure 4.3
L’état des OM dans le groupement carbonyle est le suivant :
! Orbitales occupées :
- une orbitale " de faible énergie exceptionnellement basse à cause de l’électronégativité
de l’atome d’oxygène. Cette orbitale est rarement impliquée dans les réactions.
- deux doublets libres dégénérés dans des orbitales non-liantes. Ce sont les électrons de
plus haute énergie (HO) qui peuvent réagir avec les électrophiles.
! Orbitales vacantes (qui nous intéressent ici) :
La plus importante est la "* d’énergie relativement faible (BV). Cette orbitale est décentrée
vers le carbone pour compenser le décentrage opposé de l’orbitale " pleine.
Le nucléophile va attaquer du côté du carbone parce qu’il obtient un meilleur
recouvrement avec la composante la plus grande de l’orbitale "*. La conséquence est la
rupture de la liaison ", mais pas évidemment de la liaison$#%$
Représentation schématique de l'attaque:

Figure 4.4
43

L’angle d’attaque du nucléophile (107° / C=O) résulte d’un compromis entre le
recouvrement maximum de sa HO avec la "* et la répulsion minimum entre la HO et la
densité électronique de la liaison " du carbonyle.

Figure 4.5

1.2 Mécanisme général
La réaction va se dérouler en deux étapes :
- attaque du nucléophile sur le groupement carbonyle ;
- protonation de l’anion obtenu.
Catalyse basique :

NuH + B -

Nu-

Nu

Nu - + BH

C O

C O

-

Nu

C O

-

+ H+
Nu

C OH

Catalyse acide :
+
:
C O: + H

H
Nu-

C O+

H
C O+
Nu

C OH

Figure 4.6

44

1.3. Réduction par les hydrures
a) Hydrures métalliques
Le borohydrure de sodium (NaBH4) est un plus faible donneur d’hydrure que l’hydrure de
Lithium/Aluminium, LiAlH4 (l’aluminium est plus électropositif, plus métallique que le bore).
NaBH4 réduit les cétones et les aldéhydes, mais ne réduit pas les esters contrairement à
LiAlH4. NaBH4 a l’avantage de pouvoir être utilisé dans l’eau avec laquelle il ne réagit pas,
contrairement à LiAlH4 qui donne une réaction violente et dangereuse avec H2O.
-

R1 O H2O R1 OH

R1

[H ] +

R2

O

R2

R2

H

H

racémique

Li+ O

!

C

+

R

1

Li+-

2

R

substrat

H AlH3-

O

R1

H2O HO

H
R2

R1

H
R2

racémique

réactif

produit

O

LiAlH4, NaBH4

RCH2OH

O

LiAlH4, NaBH4

R
H
R
RR'CHOH

R'

Figure 4.7
b) Réduction en milieu biologique (NADH)
Les réactions de transfert d’hydrure sont fréquentes en biologie. Le NaBH4 de la nature
c’est le NADH (Nicotinamide Adénine Dinucléotide réduit).

Figure 4.8
45

Mais alors que NaBH4 donne un produit racémique, NADH ne donne qu’un énantiomère.

R1
R2

+

H

alcool

C O + NADH + H

déshydogénase

R

1

+
OH + NAD

R2

Figure 4.9
NAD+ est l’un des oxydants les plus importants de la nature. Après avoir accepté un
atome d’hydrogène et un doublet électronique d’un autre composé il donne sa forme
réduite NADH qui est lui-même un réducteur. Noter que sur NAD+ la charge positive est
portée par l’atome d’azote de la pyridine : c’est la grande électrophilie de ce site qui est le
moteur de la réaction d’oxydo-réduction.

Figure 4.10
Nous prendrons comme exemple la réduction d’une cétone (la partie oxo de l’acide
pyruvique) qui va conduire à l’acide lactique, métabolite important.

Figure 4.11
Le point important à noter est qu’ici le produit de la réaction enzymatique est optiquement
actif. Pourquoi ?
L’enzyme et le NADH sont tous deux des énantiomères purs et ils se fixent de façon
coopérative. L’enzyme se fixe à la fois au substrat (acide pyruvique) et au réactif (NADH)
de façon spécifique de telle sorte que l’hydrure soit apporté sur l’une des faces
(énantiotropiques) de la cétone. Comme dans le milieu physiologique l’acide pyruvique est
sous forme d’anion carboxylate, il est maintenu près du groupement amine chargé
positivement d’un résidu lysine de l’enzyme, qui lui se fixe également sur le groupement
amine du NADH. Un cation Mg2+, contenu dans l’enzyme, relie le groupement carbonyle
46

de l’amide du NADH à la cétone du pyruvate. Seul l’atome d’hydrogène (avec son doublet)
situé au-dessus du plan moyen du cycle azoté du NADH peut être transféré sur l’atome de
carbone de la cétone du pyruvate.

Figure 4.12
1.4 Addition des carbanions et des énolates.
La formation de la liaison C-C, très importante en synthèse organique, mais aussi en
biologie, peut être réalisée par addition nucléophile sur une cétone ou un aldéhyde. Les
principaux

réactifs

sont

les

cyanures,

les

carbanions

issus

de

composés

organométalliques ou encore les énolates.
a) Addition des cyanures
Cette réaction est équilibrée. Elle est plus facilement déplacée vers la cyanhydrine
lorsqu’on part d’aldéhydes (contraintes stériques moindres au niveau du carbone sp3).

N C

-

O+

H 2O

O

OH
CN

CN

cyanhydrine

Figure 4.13
Dans la synthèse des aminoacides selon Strecker, le cyanure réagit plus rapidement avec
l’ion iminium produit lors de la première étape qu’avec l’aldéhyde de départ.

O
Ph

NaCN

+
NH2

H NH3, HCl Ph

H2N

Ph
H
_
CN
Figure 4.14

CN

H2N

H

Ph

CO2H
H

phénylglycine

b) Addition des carbanions métalliques
! Préparation des organométalliques." Les organomagnésiens (réactifs de Grignard)
47

On prépare les réactifs de Grignard en faisant réagir des tournures de magnésium avec
des halogénures d’alkyle dans des solvants éthérés pour obtenir des solutions
d’halogénures d’alkylmagnésium. On peut utiliser des iodures, des bromures et des
chlorures et aussi bien des halogénures d’alkyle que d’aryle, mais ils ne doivent pas
contenir de groupements fonctionnels susceptibles de réagir avec le réactif de Grignard
formé.

CH3I

Mg, Et2O

CH3MgI

Mg, THF

MgCl

Cl
PhI

Mg, Et2O

PhMgI

Figure 4.15
Globalement le mécanisme comporte l’insertion de Mg dans la liaison C-halogène. Il y a
aussi changement du degré d’oxydation du magnésium Mg(0)#Mg(II). La réaction ne se
fait pas en solution, mais à la surface du métal.
Solvants

courants :

ether

étylique

(Et2O),

tétrhydrofurane

(THF),

dioxanne,

diméthoxyéthane (DME). L’atome d’oxygène complexe Mg++.
" Les organolithiens (et organosodés)
On peut préparer les organolithiens (et organosodés) par une réaction d’insertion
oxydante similaire à partir de Li métallique (ou Na métallique) et d’halogénures d’alkyle. Il
faut deux atomes de Li (ou Na).

I

Li, Et2O

Li

Li, hexane
Li

Cl

Br

+ LiCl

Li, THF
Li

OMe

+ LiI

= LiBr

OMe
Figure 4.16

Organomagnésiens et organolithiens (ou sodés) sont des bases fortes. Ils réagissent très
facilement avec l’eau pour former l’hydrocarbure correspondant.
" Les alcynes métalliques
Les alcynes ont des pKa de l’ordre de 25, ce sont les hydrocarbures les plus acides
(orbitales sp). On peut les déprotoner par les organométalliques basiques comme BuLi ou
le bromure d’éthylmagnésium. Ils sont suffisamment acides pour être déprotonés par des
48

bases azotées ; exemple : NaNH2 obtenu par réaction du sodium métallique avec
l’ammoniac liquide.
R

H + n-Bu-Li

R

H

R

THF

+ Et-MgBr

- 78°C
THF

R

Li + n-Bu-H

R

MgBr + Et-H

20°C
+ Na

H

NH2-

+

- 78°C

-

R

+
Na

+ NH3

Figure 4.17
" Echange halogène-métal
La déprotonation n’est pas la seule façon d’utiliser un organométallique simple pour en
obtenir un autre. Les organolithiens peuvent aussi enlever des atomes d’halogène
d’halogénures d’alkyle ou d’aryle. La clé de la réaction est là encore le pKa. La réaction se
fait parce que l’organolithien formé est moins basique (plus stable) que l’organolithien de
départ.
Li
Bu
Li
+ n-Bu-H

Br

Br
+ n-Bu-Li
- 78°C

Figure 4.18
! Exemples d’addition de carbanions.

+
RC C Na

RC C H + NaNH2
RC C +

RX + Mg
R- MgX+ +

RC C

O

O-

H2O

RC C

OH

R- MgX+
O

R

O- MgX+

H2O

R

OH

Figure 4.19

c) Addition d’énolates. Aldolisation
! Enols et Enolates.
On désigne par énolates les dérivés à structure de type enol qui résultent de l’arrachement
d’un hydrogène rendu acide par la proximité de groupes fortement attracteurs d’électron
(C=O, CO2R).
49

La formation d’un énol à partir d’un groupement carbonyle par transfert de proton
(tautomérie) est une réaction équilibrée. Avec les cétones simples l’équilibre est fortement
déplacé vers la cétone. L’énolisation est catalysée par les acides et par les bases.
R"
R'

cat.

C C

R"
C C R

R

R'

H O

énol

R= H, Alk, Ar, OR

OH

- catalyse acide
+O H

O
CH3

+

C CH3 + H

CH3

C CH2 H

OH
¨
B

CH3

C CH2
énol

+ BH+

B = solvant ou autre
molécule carbonylée

- catalyse basique

CH3

C CH2 H + -B

O-

O

O
CH3

C CH2 + BH

carbanion

CH3

C CH2

+ BH

énolate (oxanion)

Figure 4.20
! Comparaison anion allyle / énolate

Figure 4.21
L’anion allyle est symétrique. Deux changements se produisent lorsqu’on remplace un C
par un O :
- l’O est plus électronégatif # l’énergie des deux orbitales est abaissée.
- les orbitales sont déformées : l’orbitale réactive importante est la HO qui a le plus grand
coefficient sur l’atome de carbone terminal.
50

Dans l’énolate, la plus grande partie de la charge négative se trouve sur l’oxygène, mais la
plus grande partie de la HO se trouve sur le C : les réactions gouvernées par les
interactions électrostatiques se passeront sur l’O et les réactions gouvernées par les
interactions orbitalaires se passeront sur le C.
Dans le cas où l’électrophile est un groupement carbonyle (aldéhyde, cétone), c’est la
partie carbonée de l’énolate qui intervient.
! La réaction d’aldolisation
L’aldolisation est la formation d’une liaison C-C entre deux aldéhydes ou deux cétones
pour conduire à un aldol ou à un cétol. Les esters ne donnent pas de réactions
d’aldolisation.
Dans le cas de deux aldéhydes, en catalyse basique, la réaction s’arrête naturellement au
niveau de l’aldol. La déshydratation ne peut se produire que dans des conditions dures
(température élevée, base forte).
-

O
CH3 + -OH

H
-

CH2

H

O

O

+

CH2
H

O
H

O

CH3

OCH2 C CH3

+ H3O+

O

H

OH

H

CH2 C CH3
H

H

Figure 4.22
Par contre en catalyse acide la déshydratation est facile et on obtient un aldéhyde &'(éthylénique.

H
+O

O
CH3 + H+

H

HO

CH3
H

:

H
+O
CH2
+
H

HO
H

H
OH

O
C

CH3

CH2

H
H+

O

- H2O

C

CH HC CH3

H

+
CH2 + H

-H+

O
C
H

CH
H

C CH3
H
aldol
+OH
2
C CH3
H

aldéhyde &,(-éthylénique

Figure 4.23

51


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