TD+neurogénèsemémoire .pdf



Nom original: TD+neurogénèsemémoire.pdfTitre: Transplantation de neurones dopaminergiques Auteur: Unité 259

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Neurogénèse

?

Mémoire

Si la neurogénèse est effectivement impliquée dans
les processus mnésiques, alors des différences des
capacités mnésiques devraient être associées à des
différences de neurogénèse.

Neurogénèse et mémoire ?


I nfluence de l’environnement enrichi.

➨ I nfluence d’un stress.

Influence d’un environnement enrichi sur la mémoire
et la neurogénèse
( K empermann et al., 1997)

40 jours

21 jours
Standard

Enrichi

Influence d’un environnement enrichi sur la mémoire
et la neurogénèse
( K empermann et al., 1997)

40 jours

21 jours

P rolifération :

Standard

1 jour

Enrichi

Survie :
4 semaines

Influence d’un environnement enrichi sur la mémoire
et la neurogénèse
( K empermann et al., 1997)

S t andard
Enrichi

600

Dist ance (cm)

Neurogénèse

500
400
300
200
100
0
J 1

J2

J3

J4

J5

Nb de cellules BrdU- I R

M émoire spatiale

S t andard
10000

Enrichi

8000
6000

**

4000
2000
0

Prolifération

Survie

P rolifération :

Survie :

Newborn neurons/Hippocampus BrdU-positive cells/Granule cell layer

Influence d’un environnement enrichi sur la neurogénèse
12000

2000

600

1800

10000

500
1600

1400

8000

400
1200

6000

1000

300

800

4000

200
600
400

2000

100
200

0

0

Control

Enriched

3 Weeks

30 00

0

Control

Enriched

6 Months

90 0

Control

Enriched

18 Months

15 0

80 0
25 00
70 0

60 0

20 00

10 0

50 0
15 00
40 0

30 0

10 00

50

20 0
50 0
10 0

0

0

Co nt rol

Enriched

6 weeks

6 semaines

0

Co nt rol

Enriched

6 months

6 mois

K empermann et al., 1997,1998

Co nt rol

Enriche d

18 months

18 mois

L’activité dans une roue augmente la prolifération et la
survie cellulaires
P rolifération

Survie

P hénotype

V an P raag et al., 1999

Conclusions
1. Les capacités mnésiques et la survie sont améliorées
par l’environnement enrichi
3. Les «mécanismes» sont multiples :
• « Exercice physique »
• Complexité sociale
• Nouveauté
4. Les substrats neuronaux demeurent inconnus :
• V ascularisation
• H ormones, T ransmetteurs, F acteurs trophiques
….

Neurogénèse et mémoire ?


I nfluence de l’environnement enrichi.

➨ I nfluence d’un stress.

Un stress « aigu» diminue la neurogénèse
R at

M armouset

O deur d’un prédateur
( trimethyl thiazoline, T M T )
0

1h

3h

I ntrus

( 200 mg/kg)

( T anapat et al., 2001)

( Gould et al., 1998)

Neurogénèse

Apprentissage

L’apprentissage dans le LA , deux composants majeurs :
Latence pour trouver la plateforme ( s)

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

La survie des cellules néoformées est augmentée par
l’apprentissage

M émoire spatiale

Neurogénèse

1 sem

Lat ence (s)

80

60

40

20

100 mg/kg
0

1a 1b 1c 1d

2a 2b 2c 2d

3a 3b 3c 3d

Essais

4a 4b 4c 4d

Contrôle A pprent

Nage

La survie des cellules néoformées est augmentée par la
première phase de l’apprentissage
90
80
70
60
50
40

Survie

30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

La deuxième phase de l’apprentissage diminue le nombre
de cellules néoformées
D obrössy et al., 2004

90
80

Nombre de cellules B rdU - I R

Latence ( s)

60
50
40
30
20
10

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

Nombre de cellules B rdU - I R

A pprentissage
complet

70

0

Contrôle

Contrôle

A pprentissage
partiel

La deuxième phase de l’apprentissage augmente la mort
cellulaire
90
80
3500

Nombrede
decellules
cellulespyknotiques
pyknotiques
Nombre

70

Latence ( s)

60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

3000
2500
2000
1500
1000
500
0

Contrôle
A pprentissage
partiel

La deuxième phase de l’apprentissage provoque la mort
des cellules néoformées
90
80

Nombre de cellules B rdU - I R

70

Latence ( s)

60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

Contrôle
A pprentissage
complet

La mort des cellules néoformées est corrélée à
l’apprentissage
90

Lat ence J 5- J 8

80
70

R =0.55
P =0.01

60
50
40
30
20
10
0
1000

2000

3000

4000

5000

6000

Nombre de cellules BrdU- I R

La mort des cellules néoformées est augmentée par la
deuxième phase de l’apprentissage
90
80

Latence (s)

70

M ort
cellulaire

60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

P ourquoi les cellules meurent- elles?



P remière hypothèse :




Les cellules meurent car elles n’ont pas codé les informations pertinentes et sont
supprimées pour diminuer le “bruit de fond”.

D euxième hypothèse :


Les cellules meurent car les informations sont transférées dans d’autres régions
cérébrales.

La deuxième phase de l’apprentissage augmente la
prolifération cellulaire
90

Nombre de cellules B rdU - I R

80
70

Latence ( s)

60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

Contrôle
A pprentissage

Les cellules néoformées pendant la deuxième phase de
l’apprentissage survivent
90

Contrôle

80

A pprentissage

Nombre de cellules B rdU - I R

70

Latence ( s)

60
50
40
30
20
10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

J 35

P ourquoi les cellules prolifèrent- elles?



P remière hypothèse :




Les cellules prolifèrent pour compenser la perte cellulaire provoquée par
l’apprentissage.

D euxième hypothèse :


Les cellules prolifèrent pour préparer la formation hippocampique à acquérir de
nouvelles informations ( « re- setting ») .

90
80

De l’influence de l’apprentissage sur les différents
composants de la neurogénèse :
70

Latence ( s)

60
50
40
30
20

10
0

J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8

Des différences dans les capacités
d’apprentissage s’accompagnent de différences de
neurogénèse

M odulation
de la neurogénèse

?

Capacités mnésiques

cytosine-β-Darabinofuranoside
(AraC)

Methylazoxy
methanol acetate
(MAM)

Irradiations

Souris transgéniques

Neurogénèse

Mémoire

B locage de la neurogénèse par le M A M : protocole

MAM
(5 mg/kg)
14 jours

B rdU ( 75 mg/kg)

Test comportemental

2 jours

4 jours
(200 essais/jour)

Le test de conditionnement du clignement de la paupière
HPC-dépendant :
Trace conditionning

Son : stimulus conditionnel
SC

SC

« Choc électrique » :
stimulus inconditionnel
E nregistrement du
clignement de la paupière

SI

SI

HPC-indépendant :
Delay conditionning
SC
SI

Le blocage de la neurogénèse par le M A M altère l’acquisition
d’une tâche hippocampe- dépendante
Neurogénèse

T race
conditionning

A pprentissage

84 %

D elay
Mais pas de déficits dans le labyrinthe aquatique
84 %
conditionning
et effets toxiques majeurs
Shors et al., 2001

Les irradiations

Snyder et al., 2006)

M odulation pharmacologique: A raC
A ra- C : cytosine- β- D - arabinofuranoside
1sem

6 sem

4 mois

M odulation pharmacologique: A raC

Ara-C
1 week

Ara-C
6 weeks

Ara-C
4 months

Le système bigénique inductible Tet-ON
Bax

Bax
Nestin

Bax

Bax
NesBax

Nestin

rtTA

Nestin

Jackson Lab

Sans doxycycline : rtT A est inactif
B ax n’est pas sur- exprimé

A vec doxycycline: rtT A est actif
B ax est sur- exprimé

rtTA

Bax

Elimination génétique des néoneurones
hippocampiques après sur-expression de Bax
D upret, R evest et al., P los O ne, 2008

M ort cellulaire:

P rolifération:

Neurogénèse:

***
***

D ox ( mg/ml)

D ox ( mg/ml)

***

D ox ( mg/ml)

L’élimination génétique des néoneurones provoque des
déficits de mémoire spatiale

***

D ox

D ox

Sol
Sol

L’élimination génétique des néoneurones provoque des
déficits de mémoire spatiale relationnelle
Constant

Nouveau

Constant

#

*

Nouveau

D ox

Sol

Neurogénèse

Activité des
néoneurones

Apprentissage

Participation des néoneurones à
l’apprentissage
Sacrifice

Injection
BrdU

Apprentissage

V isualisation des néoneurones activés
en microscopie confocale
Marqueurs d’activation: IEG

Participation des néoneurones à
l’apprentissage

Kee et al., 2007

Participation des néoneurones à
l’apprentissage

Kee et al., 2007

La participation des néoneurones est
liée à leur maturation

2 months

3 months

4 months

c

Home cage
Learning
Yoked
vPF

40

30

***

1 month

Percent of BrdU-Zif268-IR cells

50

*
*

20

10

0

1 month

2 months

3 months

4 months

Age of adult-born neurons

Les performances d’apprentissage sont corrélées avec
l’activation des néoneurones
3 mois

4 mois

HC
1 week
4 months
BrdU

% BrdU-Egr1-IR cells

25

20

15

10

5

0

Home cage
1st learning
2nd learning

Acquisition et rétention
-3m

-6w
HC

-HC-

-Learning-

2w
HC

HC

-HC/HC-

HC

-No Probe-

-Probe-

CldU

IdU

Le recrutement est le même en fin d’acquisition et en retention

La maturation fonctionnelle des néoneurones prend plusieurs mois
L’âge des néoneurones recrutés est lié aux performances d’apprentissage

A 1 mois, les néoneurones recevraient moins d’inputs et donc auraient
moins de probabilité d’être recrutés lors de l’apprentissage donc ils sont
moins indispensables que les neurones plus anciens.

Développement des néoneurones

V an Praag et al, 2002

Toni et al, 2007

U n mécanisme moléculaire impliqué: la kinase cycline dépendante 5 ( cdk5)

Jessberger et al, 2008


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