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Diapo .pdf



Nom original: Diapo.pdf
Titre: Microsoft PowerPoint - Cours Master
Auteur: beraco

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Effets d’un stress aigu sur le rappel mnésique

Institut de Médecine Aérospatiale
du Service de Santé des Armées (IMASSA).
Unité de Neuropsychopharmacologie - Brétigny/Orge

Universités Bordeaux 1 et 2. UMR-CNRS 5228.
Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives

Plan de la soutenance
• Cadre théorique

stress

• Objectifs de l’étude
• Partie expérimentale
n Description du protocole comportemental
o Réseaux neuronaux impliqués
p Rôle de la corticostérone

q Interaction dynamique des réseaux :
mise au point de la technique d’ électrophysiologie
-2-

Les systèmes de mémoire
MEMOIRE
MEMOIRE
AACOURT
COURTTERME
TERME
quelques
quelquessecondes
secondes

MEMOIRE
MEMOIRE
AALONG
LONGTERME
TERME
quelques
minutes
quelques minutes
ààplusieurs
plusieursannées
années

MEMOIRE
MEMOIRE
DECLARATIVE
DECLARATIVE
(Explicite)
(Explicite)

MEMOIRE
MEMOIRE
SEMANTIQUE
SEMANTIQUE
( (connaissances
Connaissances) )
««Je
Jesais
saisque
que»»
Paris
est
la
capitale
Paris est la capitale
de
delalaFrance
France

sensible aux effets
modulateurs du stress
(Mc Ewen Curr Opin.
Neurobiol. 1995)

MEMOIRE
MEMOIRE
EPISODIQUE
EPISODIQUE
( autobiographique
)
( autobiographique)
««Je
me
souviens
que
Je me souviens que»»
Hier,
à Paris
Hier,je
je suis
suis allé
alléeà
Paris

MEMOIRE
MEMOIRE
PROCEDURALE
PROCEDURALE
(savoir
(savoirfaire)
faire)
faire
du
faire duvélo
vélo

MEMOIRE
MEMOIRENON
NON
DECLARATIVE
DECLARATIVE
(Implicite)
(Implicite)
««savoir
savoircomment»
comment»

AMORCAGE
AMORCAGE
Influence
de
Influence
delala
présentation
présentation
inconsciente
dinconsciente
d’éléments
’éléments

CONDITIONNEMENT
CONDITIONNEMENT
S’arrêterau
feu
S ’arrêterau
feu
rouge
rouge

(Squire, Ann. Rev. Neuro. 2004)

partie théorique – 3 -

Neurobiologie du rappel en mémoire déclarative
Rappel = capacité d’évoquer et/ou d’utiliser une information mémorisée
Prise de décision

cortex préfrontal

cortex
associatifs

cortex sensoriels

aff. sensorielles
analyse sensorielle

cortex
périrhinal/
aires
para-HPC

hippocampe

cortex
enthorhinal

lobe temporal
réseau mnésique

Rappel : réactivation de la trace mnésique
Prise d’information
contrôle mnésique
(Miyashita et Hayashi. Curr. Op. Neurobiol. 2000)

partie théorique - 4 -

Interaction stress – mémoire déclarative
stress = toute menace réelle ou interprétée de l’intégrité
physiologique et psychologique de l’individu
(Selye, Nature 1936 ; McEwen Brain Res 2000)

Effet facilitateur du stress sur
l’acquisition d’informations
Que faisiez vous
le 11 septembre 2001 ?
(Mc Gaugh et al. Neurobiol. L. and M. 2002 ; Joels
TINS. 2002 ; Phelps Ann. Rev. Neu. 2006)

Effet délétère du stress sur
le rappel d’informations
Le stress perturbe le rappel mnésique
explicite (de Quervain. Nature 2003).
…mais peu d’études neurobiologiques !
partie théorique – 5 -

Cadre théorique
Réseau
cognitif

cortex
associatifs

cortex préfrontal

hippocampe

cortex
périrhinal/
aires
para-HPC

cortex
enthorhinal

?

cortex sensoriels

?

Réseau émotionnel
aff. sensorielles

amygdale
corps mammillaires

septum
thalamus MD

partie théorique - 6 -

Objectifs
Mise en évidence :
n des réseaux neuronaux impliqués
(approche lésionnelle)

o du rôle de la corticostérone
(approche pharmacologique)

p de l’interaction dynamique des réseaux
(approche électrophysiologique)
–7-

Partie expérimentale

Agent stressant employé dans l’épreuve comportementale

Caractéristiques :
4 3 chocs électriques (0,9 mA ; 10 ms)
au niveau des pattes
4 administration aigüe avant le test
comportemental (rappel mnésique)

partie expérimentale - 9-

Epreuve comportementale :
discriminations spatiales dans la planche à 4 trous

exploration libre
pendant 6 minutes

indices visuels à
l’extérieur de
l’appareil

départ aléatoire des
animaux
(cylindre opaque ; 5 s.)

(Célérier et al., Learn. and Mem.
2004 ; Célérier et al. Behav
Pharmacol 2004; Béracochéa et al.
Psychopharmacol 2007)

recherche d’une
récompense

analyse comportementale :
visites des trous
partie expérimentale - 10-

Protocole de l’épreuve DSCS dans la planche à 4 trous
Stress
pré test

Apprentissage

Discrimination 1

Discrimination 2

IR =
5 min

2 min

5 min

24 h
6 min
Spatiales
: trou appâté

Rappel

6 min
Contextuelles

1 min

OU

6 min
Sérielles

(Béracochéa et al. Psychopharmacol. 2004, 2007 ; Célérier et al., Learn. and Mem. 2004,
Behav. Pharmacol. 2004)

Nature des réponses lors du rappel dans l’épreuve DSCS

Apprentissage

Rappel

Réponse Réponse
correcte fausse 1

Discrimination 1 Discrimination 2

ou

Réponse
fausse 2

Réponse
interférente

nombre de visites de trous en 6 min

50

correcte

40
30
20

interférente
fausse 1
fausse 2

10

partie expérimentale – 12 -

Processus mnésiques / paramètres mesurés dans l’épreuve DSCS
Discrimination 1

Discrimination 2

n mémoire spatiale de référence
nb réponses correctes + nb réponses interférentes

informations stables et invariantes du contexte externe
o

mémoire contextuelle
nb réponses correctes

informations flexibles et variantes du contexte interne
(Célérier et al., Learn. and Mem. 2004 ; Béracochéa et al. Psychopharmacol. 2007)

partie expérimentale – 13 -

Stress et rappel d’informations spatiales

IR

OU

Apprentissage

Rappel

IR = 5 minutes

IR = 24 heures
Discrimination 1
Discrimination 2

Mémoire spatiale
80
60
40
20
0

*** ***
10

10

Non stressés

*** ***
10

10

Stressés

hasard

*** ***
10

10

*** ***
10

10

Non stressés Stressés

Le stress ne modifie pas le rappel d’informations spatiales.
partie expérimentale – 14 -

Stress et rappel d’informations contextuelles

IR

OU

Rappel
IR = 24 heures

Apprentissage
IR = 5 minutes

Discrimination 1
Discrimination 2

Mémoire contextuelle
60

••

••

40
20
0

*
10

**

2
10

Non stressés

*
10

*

2
10

Stressés

hasard

*

10

**
10

Non stressés

10

10

Stressés

Le stress modifie le rappel d’informations contextuelles.
partie expérimentale – 15 -

Stress et rappel : effet contexte
DSCS

D1

DSS

D2

D1

D2

suppression de l’effet contexte

IR = 24 heures

Mémoire sérielle

Mémoire contextuelle
60

••

DSCS

••

60

40
20
0



••

DSS

40

*

**

D1 D2

D1 D2

Non stressés

Stressés

hasard

20
0

*

D1 D2

Non stressés

**

hasard

D1 D2

Stressés

Les effets du stress sont dépendants du contexte interne.
choix épreuve DSCS (IR= 24 heures)

Etude des réseaux
neuronaux mis en jeu

Approche lésionnelle
n comparer le comportement des animaux (lésés versus témoins) dans
l’épreuve DSCS
o approche classique en neuropsychologie expérimentale
partie expérimentale - 17 -

Structures cérébrales étudiées ?
Structures impliquées dans la mémoire de type « déclaratif »
Structures activées par un stress aigu

PFC
PV

SGP Sub
RD

MD

SEPT.

LC
SN
AMG

CPu

NST

ATV

RM

NTS

NPV

PMD
Ch.

VMH

LH

Synthèse réalisée à partir de Campeau et al. Neuroscience 1997 ; Célérier 2002 ; Li et
Sawchenko J.Comp. Neurol. 1998 ; Pezzone et al.. Neuroscience 2002.
Synthèse réalisée à partir d’ Eichenbaum Nat. Neuro. Rev. 2000 ; Aggleton et Pearce
Phil Trans S.Lond.Biol Sci 2001 ; Squire et al. Ann. Rev. Neuro 2004.

partie expérimentale - approche lésionnelle - 18 -

Structures cérébrales étudiées
Structures impliquées dans la mémoire de type « déclaratif »
et

ET activées par un stress aigu
HPC
PFC
MD

Thierry et al. HPC 2000 ;
Petrovich et al . BRR 2001 ;
Ishikawa et al. J of N. 2003 ;
Akirav et Richter-Levin J. of
N. 2002 ; Vertes RP. Neurosc.
2006)

AMG
BLA

Ces aires cérébrales sont-elles impliquées dans l’interaction
stress – rappel mnésique ?
lésions sélectives et irréversibles
partie expérimentale - approche lésionnelle - 19 -

Technique lésionnelle par microinjections d’acide iboténique
injections
stéréotaxiques
d’acide
iboténique :
lésions
indépendantes

Comportement
15 jours de
récupération

PFC, MD, HPC
AMG (BLA)

Sacrifice des animaux
Prélèvements du
cerveau
Contrôle histologique. Coupes frontales (50 µm).

partie expérimentale - approche lésionnelle - 20 -

Contrôles histologiques : résumé des résultats

+2,34

-1,06
-1,06

-1,06
-1,70

+1,94

PFC

+1,42

-1,34

-1,70

-2,54

+0,62

-2,06

-2,06

-3,08

BLA
: lésions maximales

MD

HPC

: lésions minimales

partie expérimentale - approche lésionnelle - 21 -

Rôle du BLA et du PFC : résultats comportementaux
Mémoire spatiale de référence

Légende

pas d’effet des lésions BLA et PFC

Discrimination 1
Discrimination 2

pas d’effet stress
60

Comparaison avec le hasard :

Mémoire contextuelle

*** : p<0.001
** : p<0.01
* : p<0.05

40
20
0

***
10 10

**

*

10 10

9

Non Stressés
stressés

9

10 10

9 10

BLA

PFC

?

+

9

Non
Stressés
stressés

HPC

PFC

10

**

Non Stressés
stressés

témoins

+

***

**

BLA

+

?

Les lésions du PFC et
du BLA bloquent les
effets du stress sur
le rappel mnésique.

stress : effet dépend de l’intégrité
PFC et BLA
: activation d’un réseau
fonctionnel impliquant le
PFC et le BLA ?
rôle
de
l

Rôle de l’HPC : résultats comportementaux
Mémoire spatiale de référence
pas d’effet des lésions HPC

Discrimination 1
Discrimination 2

pas d’effet stress
60

Légende

Comparaison avec le hasard :

Mémoire contextuelle

*** : p<0.001
** : p<0.01
* : p<0.05

40
20
0

***

**

10 10

**

10 10

témoins

10 10

HPC

condition sans stress : l ’hippocampe est
nécessaire au rappel de D1

stress aigu



Les animaux lésés HPC se comportent
Non Stressés comme les souris témoins en condition
de stress.
stressés
10 10

Stressés
Non
stressés

**

L’hippocampe intervient dans le rappel
de D1 en condition sans stress.

HPC

Dans la mesure où les témoins stressés se
comportent comme des souris lésées HPC

hypothèse : le stress inhibe l’HPC

Rôle du MD : résultats comportementaux
80
60
40

Mémoire spatiale de référence
*

*** *** *** ***

Légende

20
10 10

60

10 10

10 10

9 10

Stressés
Non
stressés

Non Stressés
stressés

témoins

MD

Mémoire contextuelle

0

***
10 10

**

*

10 10

10

Stressés
Non
stressés
témoins

Discrimination 1
Discrimination 2

Animaux non stressés
Animaux stressés
Comparaison avec le hasard :
(n=10/groupe)
*** : p<0.001
** : p<0.01
* : p<0.05

40
20

La mémoire spatiale de référence est
perturbée par la lésion du MD.

La mémoire sérielle contextuelle est
perturbée par la lésion du MD.
10

Non
stressés

Le MD semble donc important dans
l’interaction stress et rappel mnésique
9 10
Stressés dans l’épreuve DSCS.

MD

partie expérimentale - approche lésionnelle - 24 -

Effet des lésions sur la mémoire contextuelle :
synthèse

Animaux stressés

Témoins
non lésés

D1

D2

PFC
BLA

D1
D1

D1
D1
D2

Animaux
lésés

Animaux non stressés

MD
HPC

D1

D2

partie expérimentale - approche lésionnelle - 25 -

Hypothèse du mécanisme d’inhibition de l’HPC
stress aigu
HPC



cerveau

corticostérone
glandes
surrénales

z HPC : plus grande densité de MR et GR du cerveau

(McEwen 1969)

(Han et al. Neurosc.Res. 2005)

z corticostérone inhibe la décharge des neurones HPC

(Pfaff D et al. 1971)

approche pharmacologique ciblée sur la corticostérone
partie expérimentale - approche lésionnelle - 26 -

Rôle de l’hippocampe dans la régulation de l’axe
corticotrope
MR

L’hippocampe :
¾ exprime les 2
récepteurs
génomiques à la
corticostérone

Hippocampe

Hypothalamus
NPV

-

(Mc Ewen, Brain Res. 1969)

¾ intervient dans le
rétrocontrôle
inhibiteur de l’axe
corticotrope

GR

CRH

-

+
Hypophyse
antérieure

ACTH

(Herman, Front. Neur. 2003 )
corticostérone

+

glandes surrénales

Rôle de la corticostérone

corticostérone

Approche pharmacologique
n spécifique de la phase de rappel mnésique
o étude des effets transitoires et réversibles du stress
p niveau de description cellulaire

partie expérimentale - 28 -

Effet du stress en fonction du délai
DSCS

Sur le rappel mnésique

Discrimination 1
Discrimination 2

Mémoire contextuelle

D1

60
40

OU

D2

20
0

**
10

10

**

8

**

8

6

10

hasard
10

Délai post stress 120
(minutes)

La corticostérone
semble donc jouer
un rôle au niveau du
rappel mnésique.

Sur le taux de corticostérone
Corticostérone plasmatique (µg/dl)
10
8
6
4

*** **

2
0

Témoins
animalerie

6

30

60

120

Délai post stress (minutes)

Microdialysis study
hippocampal
corticosterone
300

*
*

260

% of baseline

*

vehicle (n=8)
metyrapone (n=8)

220

stress

180

ip injection

*

*
yy

140

yy

yy

yy

yy
baseline

100

60

- 60
baseline

- 30

0

30

60

90

post-stress delay

Time-course evolution of corticosterone release

120

time (min.)
(Results in press)

Acute stress induces a rapid (15 min) and transient (90 min) increase
in hippocampal corticosterone inhibited by metyrapone

Effet du blocage de la décharge de corticostérone :
utilisation de la métyrapone

11-β-hydroxylase
11-désoxy-corticostérone

corticostérone

métyrapone

partie expérimentale - approche pharmacologique - 32 -

Effet du blocage de la décharge de corticostérone :
au niveau périphérique
30 min

métyrapone ip

15 min

stress aigu

prélèvements

taux de corticostérone plasmatique
(µg/dl)
•••

30
Animaux non stressés
Animaux stressés

20
10

###

10

0

8

Véhicule

10

8

Métyrapone

partie expérimentale - approche pharmacologique - 33 -

Effet du blocage de la décharge de corticostérone :
au niveau central
taux de corticostérone
intra-hippocampique
(en % de la ligne de base)

••

300

200

100

microdialyse
intra-hippocampique

0

**
8 8

8 8

0-120 min 135 min
ligne de base

véhicule

8 8

8 8

150 min

165 min

temps

métyrapone

partie expérimentale - approche pharmacologique - 34-

Effet du blocage de la décharge de corticostérone :
au niveau du rappel mnésique
Mémoire contextuelle

Discrimination 1
Discrimination 2

60

40

20

0

**
10 10

10

*

*

10

10 10

*

hasard

10 10

Non Stressés
stressés

Non Stressés
stressés

Véhicule

Métyrapone

L’augmentation du taux de corticostérone (plasmatique et intrahippocampique) contribue aux effets du stress
sur le rappel mnésique.
mécanisme ?
partie expérimentale - approche pharmacologique - 35 -

Discussion. Hypothèse des effets membranaires
Mécanismes d’action de la corticostérone

membrane cellulaire
cytosol

action membranaire rapide
(moins de deux minutes)
(Borski J. TEM 2000)

(Joels et al. Trends Cogn Sci
2004 ; Sapolski R.
Endocr.Rev. 2000 ; McEwen
B. Brain Res.2000)

noyau

action génomique tardive (30-45 minutes)

partie expérimentale - approche pharmacologique - 36 -

Hypothèse des effets membranaires de la corticostérone
utilisation de corticostérone-BSA : ne passe pas les membranes
cellulaires (Zheng et al., J Psychiatry Neurosci. 1996)

Apprentissage

Discrimination 1

Rappel

Discrimination 2

2 min

6 mn

injection intrahippocampique de
corticostérone-BSA

24 h

6 mn

5 min

OU

6 mn

partie expérimentale - approche pharmacologique - 37 -

Corticostérone-BSA intra-HPC : résultats comportementaux
Discrimination 1
Discrimination 2

Mémoire
contextuelle
60

••

••

••



40

D1
20

OU

D2

0

*
8

8

8

**

**

8

10

Témoins
Témoins
non stressés stressés

BSA

10

13

*
*

hasard

12

Cort-BSA

intra- hippocampique

L’injection de cort-BSA dans l’HPC mime les effets du
stress aigu sur le rappel mnésique.
partie expérimentale - approche pharmacologique - 38 -

Effets spécifiques de la corticostérone ?
DSCS

Mémoire contextuelle
60

D1

••



40

OU

20

D2

0

**

*

D1 D2

D1 D2

BSA

Cort-BSA

hasard

Mémoire sérielle

DSS

60

D1

40

D2

20
0

••

••

*

*

D1 D2

D1 D2

BSA

n = 10/groupe

hasard

Comparaison avec le hasard
** : p<0,01
* : p<0,05
Comparaison intra groupe
•• : p<0,01
• : p<0,05

Cort-BSA

Les effets de l’injection de cort-BSA dans l’HPC
dépendent du contexte.
partie expérimentale - approche pharmacologique - 39 -

Discussion
La corticostérone, en agissant au niveau de l’hippocampe,
entraîne une modulation sélective
du rappel d’informations contextuelles.
Épreuves de conditionnement aversif au contexte : Donley et al. BBR 2005 ;
Roozendaal et al. Neuro. L and M. 2004

Nos résultats suggèrent que
ces effets, rapides et
transitoires, seraient
dépendants de l’activation de
récepteurs membranaires.

partie expérimentale - approche pharmacologique - 40 -

Synthèse générale des données obtenues / Discussion
stress aigu

Niveau
central

PFC

+

HPC

?
?
?

MD


?

BLA

+
Niveau
périphérique

corticostérone
glandes
surrénales
Synthèse - 41-

TROUBLES EMOTIONNELS ET DE MEMOIRE INDUITS PAR LE
VIEILLISSEMENT
He et al: 2008: Cell Mol Neurobiol, 28:277-291
Luine et al., 2007: J Neuroendocrinol, 19:743-751
Buchanan et al., 2008: Psychoneuroendocrinology, 33: 755-765
Un dysfonctionnement de l’activité de l’axe HPA a été démontré
chez les sujets âgés (augmentation du cortisol). Plus
précisément, l’hypothèse d’un affaiblissement du feedback
négatif de l’hippocampe sur l’axe HPA exacerberait les
atteintes cérébrales (pertes cellulaires et altération de la
plasticité synaptique) induites par le vieillissement.
Toutefois, le lien entre la dérégulation de l’activité de l’axe
HPA et les troubles de mémoire induits par le vieillissement a
été relativement négligé, en particulier dans les études
expérimentales
Nos objectifs étaient donc les suivants:

Objectifs
•Etudier les effets du vieillissement sur la mémoire et parallèlement
l’activité de l’axe HPA évaluée par le dosage de la corticostérone
plasmatique ou hippocampique, en situation de référence ou de stress

• Démontrer l’importance de la corticostérone dans les processus de rappel
chez la souris jeune et âgée.

Effet de l’âge sur l’anxiété evaluée en labyrinthe en croix surélevé
Labyrinthe en croix surélevé

**

0,7

0,64

rapport visites (BF)

0,62

rapport temps (BF)

0,6
0,65
0,6

0,58

**

0,56
0,54

0,55

Ratio « temps »

Ratio « activité »

0,75

0,52

0,5

0,5
jeunes

âgées
é

Le vieillissement induit une augmentation de l’anxiété
Si l’anxiété est responsable des déficits des souris âgées alors réduire
l’anxiété chez ces dernières devrait faciliter la mémoire contextuelle.

Aspects comportementaux
mémoire
contextuelle

***

60

Souris
jeunes
(4-5 mois)

***

**

40
20
0

**
11

11

Non stress

**

10

10

**

11

11

60

15

hasard

**
10

10

120
Discrimination 1
Discrimination 2

mémoire
contextuelle
60

Souris
40
agées
(15-16 mois) 20
0

***

*

***
**

**
9

8

Non stress

10

10
15

***

9

9
60

**
9

hasard

9

120

Effet transitoire du stress chez les jeunes mais pas pour les âgées !

Souris
jeunes
(4-5 mois)

Souris
âgées
(15-16 mois)

Corticostérone plasmatique (µg/dl)

Corticostérone plasmatique

25
20
15
10
5
0

***

25
20
15
10

**

**

**

15

60

120

5
0

Non stress

Délais post-stress (min)

L’effet du stress aigu sur la mémoire de rappel est corrélé avec
les concentrations plasmatiques de corticostérone.

Corticostérone hippocampique

Corticostérone
hippocampique

% de la ligne de base

300

jeunes (n=8)
agées (n=8)
âgées
jeunes

250
stress

***

200
**

**

*

***

150

Ligne de base

100
50

temps (min.)

0
- 60

- 30

Ligne de base

0

30

60

90

120

Délais post-stress

Évolution de la concentration en corticostérone en fonction du temps dans
l’hippocampe

Un stress aigu induit une rapide augmentation de la corticostérone hippocampique
quelque soit l’âge mais cet effet n’est transitoire que chez les jeunes.

Corticostérone hippocampique

L’injection de métyrapone bloque la cinétique de libération
de corticostérone post-stress

Aspects comportementaux
mémoire
contextuelle
60

Souris
jeunes
(4-5 mois)

Souris
âgées
(15-16 mois)

**

40
20
0

Discrimination 1
Discrimination 2

**

**
11

hasard
11

Non stress

mémoire
contextuelle
60
40

**

11

11

60
vehicle

*

60
métyrapone

***

**
9

11

***

20
0

11

8

Non stress

9

9

60
vehicle

hasard
9
9
60
métyrapone

L’injection de métyrapone réprime le rappel de D2 après un
stress aigu quelque soit l’âge


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