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pharmacocinétique 2 .pdf



Nom original: pharmacocinétique 2.pdf
Titre: Diapositive 1
Auteur: aujoulat olivier

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Fin de la pharmacocinétique
Désolé …. (3 diapos)

La T 1/2 est importante en pratique

O Reflète la distribution et la clairance
(T 1/2 = f Vd/Cl)
O Permet de définir l’état d’équilibre
(5 T 1/2) sanguin
O Permet de définir une dose de charge
si T 1/2 trop longue (10-12-20 heures selon les
auteurs) ou effet souhaité rapide (anesthésie)
O Permet d’adapter la posologie à la
physiopathologie et à la pharmacodynamie

Utile en pratique
9Intervalle « rationnel » entre 2 doses = 1 demi
vie
9IR : pour les médicaments éliminés par voie
rénale
9Diminuer les doses ou augmenter les
intervalles
9Exemple : amiklin toutes les 48 heures !

Dose de charge

Dose de charge (mg)
=
[ conc souhaitée mg/L] x
Vd (L)
Rappel :mg/L x L = mg !!
CQFD

PHARMACODYNAMIE

09 NOVEMBRE 2009
Dr Olivier AUJOULAT

Etudes précliniques et essais
cliniques

De la recherche à la thérapeutiqe
En passant par la pharmacodynamie

1ère étape : Recherche
2 à 4 ans

Compréhension de la maladie
Identification d’une cible thérapeutique
(génome, métabolisme …)

Conception in vitro d’un modèle de la
maladie
Synthèse des molécules candidates

Criblage d’efficacité, de sélectivité et de
tolérance des candidats
Test sur le modèle animal

5 000 à 500 000 molécules
Dépôt des brevets pour
20 ans d’exclusivité
Sélection des molécules ayant
le meilleur rapport
efficacité/tolérance
7

2ème étape : Développement préclinique
1 à 2 ans

Etudes chimiques analytiques

Etudes pharmacocinétiques

Etudes pharmacodynamiques
Etudes toxicologiques

Etude galénique
(forme et voie d’administration)

Sélection des meilleurs
candidats adaptés pour
l’homme
10 candidats-médicaments
8

3ème étape : Développement clinique
Phase I

6 à 8 ans

Evaluation de la tolérance sur quelques
dizaines de volontaires sains

Phase II
Evaluation de l’efficacité et de la
posologie chez quelques centaines de
patients

Phase III
Comparaison des évaluations
réalisées en aveugle les efficacités
avec médicament déjà existants et
placebo

Décision de déposer un
dossier d’enregistrement
(il regroupe toutes les analyses)

1 candidat-médicament
9

4ème étape : Enregistrement
Dépôt des dossiers d’enregistrement

1 an

aux autorités des différents pays
Le candidat-médicament
Agence française de
sécurité sanitaire des
produits de santé

Vérification des effets

Commission de
transparence

Comité économique des
produit de santé

Recherche de
Détermination du prix
l’amélioration du
de base : coût/efficacité
service médical rendu

Autorisation de mis sur le marché du médicament
10

5ème étape : Pharmacovigilance
Pharmacovigilance

Durée d’exploitation

(= Life cycle management)
Suivit des effets

Retrait

Améliorations

Découverte de
nouvelles applications
médicales

Fin de vie

L’expiration du brevet
d’exclusivité conduit à
l’autorisation de
production par tout
autre industriel :
médicament générique

Prolongation de 5 ans
du brevet d’exclusivité

11

5 000

500 000

10

0
4
6

Brevet d’exclusivité
14

Molécules

15
Extension

Exploitation

Enregistrement

Développement clinique

Développement préclinique

Recherche et développement

Synthèse
AMM

1
Temps

20

Générique
Extension

25

12

La pharmacologie
(pharmakon logos )
Pharmacodynamie

Action
du médicament sur
l’organisme

Pharmacocinétique

Action
de l’organisme sur
le médicament

Pharmacodynamie
Étude de l’action exercée par les médicaments
sur l’organisme, en particulier du mode d’action
La grande majorité des médicaments agissent
par l’entremise de récepteurs spécifiques
– Exemples
Canaux ioniques
Protéines transmembranaires
Récepteurs couplés aux protéines G
Tyrosine kinases
Récepteurs intracellulaires
– Récepteurs des hormones stéroïdiennes
– Enzymes cytoplasmiques

Paramètres pharmacodynamiques
Notions

Paramètres PD

1 – Efficacité

1 - Intensité de l ’effet : effet maximum

S ≠ efficacité clinique

2 – Puissance
S ≠ puissance

2 - Concentration capable de produire un
effet donné : 50% de l’effet maximum

thérapeutique

3 - Sécurité

3 - Index thérapeutique : rapports entre des
conc. thérapeutiques ou toxiques

De la prise à l’effet
pharmacocinétique

Effets
biologiques
attendus ou non

Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination

pharmacodynamie

[ ]

Action du
médicament ⇒
Effet
pharmacologique

bronchostriction,
vasodilatation,
somnolence,
euphorie ,
Diminution FC
Lyse tumorale,
Mort cellulaire
…..
16

Bases

Pour générer un effet pharmacologique mesurable ou
objectivable, le médicament doit:
¾ Atteindre le site d’action:
¾ Se trouver en quantité suffisante pour interagir
avec le recepteur ou l’enzyme cible

Utile
L’effet est variable en intensité et en durée
Il peut être imprévisible
La rapidité de l’effet est variable et dépend de la
nature de la cible pharmacologique et de l’interaction
médicament-cible

Cibles des médicaments
Catécholamines , morphine
Secondes

Récepteurs
Canaux ioniques
Enzymes

Inhibiteurs calciques, A.locaux
Millisecondes

AVK, IEC
Minutes

Transporteurs de molécules

Furosémide
Minutes

Récepeurs et transcription d’ADN

Corticoides
Heures

Gefitinib Jak
Src Grb2
Erlotinib
Lapatinib
SOS
STAT STAT
CI-1033
EKB-569
FTI FT
AEE788
Sorafenib
EXEL 7647
BIBW2992

G protein

Abl
Enzastaurin

STAT

Ras

PDK
antisense
oligonucleotide

Raf

PIP2

AKt
MEK

GSK3β

STAT5

Ub
Ub

Ub
Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

mTOR

pRb

20S

Proteasome

19S

c-Jun
c-myc
c-Fos

Bortezomib

STAT
TNF-?
IL6
Bcl2

p70S6K

proliferation

p53

Cell cycle prog.
Cellular adhesion
Proliferation
Anti-apoptosis

STAT3

ERK

Ub

STAT

NF?B

survie

Gene transcription

NF-κB

Rapamycine
Temsirolimus/CCI-779
Everolimus/RAD001
AP23573

CI-1040

STAT5

PIP3

PTEN

PKC

M
A
P
K

PI3K

FT

p53

VEGF
Cyclin D1D2
MYC

proliferation angiogenèse

4E-BP

R

EGFR1

elF-4E

EGFR1

4E-BP

IGFR

Cetuximab
Panitumumab
EMD-72000
Matuzumab

elF-4E

IMC-A12
CP-751
CP-871

survival

métastases

types d’actions :






substitutive, (carence)
mécanique (laxatifs)
chimique (alcalinisants, acidifiants)
antagonisme d’une substance naturelle (béta-bloquants)
antagonisme indirect… (AVK, IEC…)

Concept de récepteur: Interaction médicament /
récepteur
Un ligand qui se fixe sur récepteur peut
– l’activer : ligand = agoniste
– l’inactiver: ligand = antagoniste

Un effet ne grimpe pas jusqu’au ciel …

Effet

Pente = activité du médicament
Emax/2

CE 50
Log [ C]

Pharmacocinétique-Pharmacodynamie
Marge thérapeutique :
– dose minimale pour avoir l’effet pharmacologique
– dose où apparaissent les effets indésirables

Pharmacocinétique-Pharmacodynamie
Médicaments à marge thérapeutique étroite:








Cardiotoniques,
antiépileptiques,
barbituriques,
lithium,théophyllines
anticoagulants (AVK)
immunosuppresseurs…

Dosages
sanguins

Pharmacocinétique-Pharmacodynamie

Pharmacocinétique-Pharmacodynamie

dose toxique
dose thérapeutique

= index thérapeutique

recherche d'un index élevé
index élevé: pénicillines,
index faible: aminosides

Index thérapeutique
Le danger relatif d’un médicament se mesure par son index
thérapeutique
Index = dose toxique 50%
dose efficace 50%

Index = TD50 / ED50

Agonisme
quand le médicament possède une
affinité pour le récepteur et génère une
réponse pharmacologique

concentration

Antagonisme
quand le médicament possède une affinité
pour le récepteur mais ne produit pas une
réponse pharmacologique

On peut observer un antagonisme
réversible ou irréversible

δ

Dopamine

α
Agoniste
β

Σ
Antagoniste

α

α1

Adrénaline Noradrénaline, Phényléphrine,
Ephédrine

α2

Clonidine

β1

Adrénaline Dopamine, Dobutamine,
Isoprotérenol

β2

Adrénaline, Terbutaline, Albuterol

α1
α2

β

β1
β2

Urapidil, Prazocine
Phentolamine
Cardiosélectif

Effets cardiovasculaires
VX périphériques

COEUR
Fc
DOPAMINE:
1-4γ/kg/mn
5-10γ/kg/mn
11-20γ/kg/mn
DOBUTAMINE:
1-20γ/kg/mn
ADRENALINE:
0,05-1γ/kg/mn
NORADRENALINE:
0,01-2γ/kg/mn
ISOPRENALINE:
0,01γ/kg/mn
PHENYLEPHRINE:
0,5-8γ/kg/mn

Inotrop. Constrict. Dilatation. Dopaminer.

+
++
++

+
++
++

0
+
++/+++

+
+
+

++++
++++
++++

+/++

+++

+

++

0

++++

++++

++++

+++

0

++

++

++++

0

0

+++

+++

0

++

0

0

+

++++

0

0

Noradrénaline
•Actions
Agoniste α et à faible dose β adrénergique
•Indications
Choc septique réfractaire au remplissage et Dopamine
•Posologie
Débuter à 0.5-1 µg/Kg/min.
•Effets indésirables
Manifestations liés à la vasoconstriction périphérique (IR)
•Contre indications
HypoTA avec vasoconstriction périphérique (choc hypovolémique)

Maladie de Parkinson
Classe médicamenteuse

Dénomination Commune Internationale

L-Dopa

L-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg)
L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg)
L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg)

Agonistes dopaminergiques

Bromocriptine
Lisuride
Ropinirole
Pramipexole*
Cabergoline*
Pergolide
Piribédil
Apomorphine

IMAO-B

Sélégiline

ICOMT

Entacapone
Tolcapone*

Anticholinergiques

Trihexyphénidyle
Bipéridène
Tropat épine

Autres

Amantadine

Stimulation cérébrale profonde

AGONISTES
DOPAMINERGIQUES
Médicaments commercialisés en France:
– Pramipexole (SIFROL°)
– Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°)
– Pergolide (CELANCE°)
– Lisuride (DOPERGINE°)
– Ropinirole (REQUIP°)
– Piribidil (TRIVASTAL°)
– Apomorphine (APOKINON°)

AGONISTES DOPAMINERGIQUES
Propriétés pharmacologiques et
mécanisme d’action:
– Agissent directement sans transformation ou
métabolisation sur les récepteurs
dopaminergiques (essentiellement D2)

ANTICHOLINERGIQUES
Trihexyphenidyle (ARTANE°, PARKINANE°)
Propriétés pharmacodynamiques :
– Antagonistes muscariniques
– Au niveau central :
luttent contre hyperactivité cholinergique relative
action sur les récepteurs hippocampiques => tb mémoire et
confusion

– Au niveau périphérique : action parasympatholytique
– Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le
tremblement

IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°,
OTRACEL°)
Propriétés
pharmacodynamiques et
mécanismes d’action
– Blocage sélectif et
irréversible de la MAO-B
intra et extra neuronale =>
retarde métabolisme de la
dopamine
– Inhibition MAO-B cérébrale
=> augmentation taux de
dopamine striatale (effet
anti parkinsonien même si
administrée seule)
– Effet antiparkinsonien seule
et en association avec L
DOPA

Caractéristiques de la fixation des médicaments aux
récepteurs:





Stabilité ⇒ réversibilité
Saturabilité ⇒ plateau d’efficacité
Sélectivité ⇒ organe ou tissu cible
Spécificité ⇒ effet obtenu par un seul mécanisme d’action

Lorsque l’on administre 2 médicaments A et B:




Addition : A + B = A et B
Synergie : A + B > A et B
Antagonisme : A + B < A et B

interaction
pharmacodynamique
recherchée ou subie ?
Synergie,effet secondaire
contre indication

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

Diminution des effets = antagonisme
antagonisme pharmacologique compétitif
bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
Augmentation des effets =
addition synergie ou potentialisation
- bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2
(co-prescription inutile)
-levodopa et agonistes dopaminergiques
coprescription TRES utile !!!

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

Augmentation des effets =
addition synergie ou potentialisation

mécanismes d’actions complémentaires
- bêta-lactamine + aminoside (BG-)
- IEC + beta bloquant (HTA)

Propriétés pharmacodynamiques et contre
indications

ANTI CHOLINERGIQUES

Leur action antagoniste des recepteurs à
l’acetylcholine provoque des effets secondaires qui
vont contre indiquer leur utilisation dans certaines
pathologies
Exemple : effet pharmacologique : rétention urinaire
CI : adénome de la prostate

Propriétés pharmacodynamiques et contre indications
(2)

IMAO B + IRSS => choc sérotoninergique
– Les IMAO B inhibent la dégradation des
Monoamines de type sérotonine
– Les IRSS en inhibent la recapture par les
membranes neuronales présynaptiques
– Ã majeure des taux de serotonine dsponibles
dans les synapses , accroissement massif de
l’activité de cette monoamine nondégradée
CHOC SEROTONINERGIQUE

Propriétés pharmacodynamiques et contre indications (3)

CONTRE-INDICATION CLASSIQUE
- Association d’un dérivé nitré
(exemple :molsidomine)
(donneur de NO, augmentation de la production de
GMP cyclique)
et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V
(VIAGRA)
(inhibe la métabolisation du GMP cyclique)


RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET
D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)


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