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DA MPark ICOMT StimCont IMAOB 2011 M2 UE7 finale .pdf



Nom original: DA-MPark-ICOMT-StimCont-IMAOB-2011-M2-UE7 finale.pdf
Titre: Microsoft PowerPoint - DA-MPark-ICOMT-StimCont-IMAOB-2010-M2-UE7 finale
Auteur: SPAMPINATO

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Maladie de Parkinson et traitement
dopaminergique

• Les traitements DA et la stimulation DA continue

U.E. Neurosciences Cliniques
Master Neurosciences et Neuropsychopharmacologie

Le Système Dopaminergique

anatomie, biosynthèse, récepteurs

Les systèmes DA ascendants

• Ungersted (1971)
voie nigro - striatale (A9)

striatum
Accumbens

voie meso – limbique (A10)

Tub olfactif

• Lindvall – Fuxe (1974)
voie méso –corticale (A9 -A10)

cortex

Les systèmes DA ascendants

1. voie nigro-striée
2. voie meso-accumbale
3. voie meso-corticale
4. voie tubero-infundibulaire

Les ganglions de la base

- striatum
- pallidum

n. caudé
putamen

n. lenticulaire

g. pallidus

dorsale :

n. caudé-putamen dorsale

• Neo-Striatum

comm antérieure

ventrale : n. accumbens
( S. limbique) tub olfactif
caudé-putamen ventrale

• Paléo – striatum : Globus Pallidus

externe
interne

(n. entopédunculaire)

système pyramidale
Cortex

thalamus
VA-VL
ganglions
de la base

cervelet

DA
système extrapyramidale
moelle –corne antérieure
α - motoneurones

Ganglions de la base
substance noire (SN)
aire ventrale tegmentale (AVT)
n. sousthalamique (corps de Luys)
n. rouge
formation réticulée mésencéphalique

Inactivation de la dopamine

• non catabolisante : mécanisme de recapture
• catabolisante: MAO et COMT
MAO: monoamine-oxydase
COMT: catéchol-O-méthyl transférase

↑ DA synaptique

DA : inactivation catabolisante
MAO :

loc. intracellulaire (mitochondrie, n. DA ?, non DA); extracellulaire

R- NH2
COMT :

MAO

[R-CHO]

Aldéhyde
déhydrogenase

FAD
(flavine adénine dinucléotide)

R-COOH
DOPAC

loc. extracellulaire (fente synaptique, cellules non mono-aminergiques, gliales)

R- OH

COMT
S-adénosyl-méthionine
donneur de méthyle

R- OCH3

Dérivés méthoxylés
HVA, 3-MT

3-MT

DOPAC

HVA

Les COMT intervient dans le métabolisme
des catécholamines

Récepteurs DA / striatum : voies directe et indirecte
Etudes en double marquage

Ach

D2
(-)

DA
striatum

GABA
preproenkephalin A
(PPA)

D1
(+)

GABA
SP/dynorphin

Voie directe

Voie indirecte

GPe

GPi / SNr

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base
(années 86 - 90)
- DA: au cœur du réseau
voie hyperdirecte

(-) D2
voie indirecte

1 - striatum: voies directe et indirecte
D1 (+)

la voie hyperdirecte

voie directe

contrôle moteur

GABA
GLU

Brainstem
Spinal cord 1986: Albin, Penney, Young
1990: Alexander & Crutcher; De Long, ..

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base
contrôle moteur
- La voie hyperdirecte
arrête les programmes moteurs
en cours (réinitialisation)

voie hyperdirecte

(-) D2

D1 (+)

voie indirecte

- La voie directe
initiation ou facilitation du mouvement

voie directe

- La voie indirecte
arrêt ou frein du mouvement
Vhd + Vd
(-)

GLU

+
Brainstem
Spinal cord

Nombres de « spikes »

GABA

Vind +

Réponse tri phasique

Voies (+) trans-NTS modulent
l’influence (-) de la v. directe

Stimulation

Temps

Maurice et al .; Nambu et al.

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base
Sujet normal

- DA: au cœur du réseau
1 - striatum: voies directe et indirecte
DA

2 - balance fonctionnelle DA - Glutamate

GLU

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base
m. Parkinson

- DA: au cœur du réseau
1 - striatum: voies directe et indirecte
DA

Lésion neurones DA

GLU

↓ DA

⇒ ↑ GLU

(d’après Kreiss et coll., 1997)

Hyperactivité glutamatergique

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base
m. Parkinson

- DA: au cœur du réseau
1 - striatum: voies directe et indirecte
DA

2 - balance fonctionnelle DA - Glutamate

noyau sous thalamique (NST)
approche chirurgicale

GLU

Mécanismes ?
↓ DA

⇒ ↑ GLU

Modèle linéaire

Modèle non linéaire

Séquence hiérarchique
événements + / -

Réseau dynamique

Obeso et coll.,
TiNS, 2000

Circuits parallèles

Préparation / exécution
mouvement

Ségrégation somatotopique

Régulés pas
Circuits internes

Stabilisateurs / régulateurs

La dopamine: stabilisateur du réseau

DA

innervation diffuse

stabilisateur du réseau
(synchronisation neuronale / activité oscillatoire)

↓ / ∆ activité n. DA
- ∆ réponse motrice suite à ∆ pattern décharge circuits GB
- déstabilisation réseau qui échappe aux circuits internes compensatoires
⇒ Chirurgie (NST – GPi re-stabilisation du réseau

↓ [DA] + Agents DA (l-dopa) / Stim intermittente

Stimulus déstabilisateur : ∆ ↑↓ [DA] ⇒ ∆ Adaptative dans GB

Mécanismes ?
t1/2 vie agents DA → stim pulsatile R DA → dysrégulation gènes/protéines

∆ pattern Ψ → complication motrices (dyskinésies)

Organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base

Modèle linéaire
Séquence hiérarchique événements + / -

(-) D2

Obeso el coll., TiNS, 2000

voie indirecte

D1 (+)
voie directe

Modèle non linéaire
Réseau dynamique
GABA
GLU

Brainstem
Spinal cord 1986: Albin, Penney, Young
1990: Alexander & Crutcher; De Long, ..

DA
innervation diffuse
stabilisateur du réseau
(synchronisation neuronale)

LTP - LTD

Potentialisation à long terme (LTP)
Bases cellulaires / moléculaires
des processus de mémorisation et apprentissage
Voies glutamatergiques

Bliss et Lomo, 1973

Stimulation H fréquence / brève durée des afférences excitatrices de l’hippocampe


↑ réponse post-synaptique durable plusieurs jours

Potentialisation à long terme (LTP)
Bases cellulaires / moléculaires
des processus de mémorisation et apprentissage
Voies glutamatergiques

LTP / LTD:
- propriétés de base des synapses excitatrices (et inhibitrices) dans le S.N.C.
- impliqués dans diverses fonctions cérébrales (addiction)
- essentielles pour la régulation fine (stabilisation / élimination des synapses)
des réseaux neuronaux

Dopamine et plasticité striatale
CORTEX

La modulation de l’excitation
cortico striatale par la dopamine
va influencer soit :





La Potentialisation à long
terme (LTP) via les
récepteurs D1
La Dépression à long
terme (LTD) via les
récepteurs D2

Excitation
Dopamine
D2

D1
Striatum

LTD

LTP

Conséquences cliniques de LTP et LTD
• En situation normale ou dans la maladie de parkinson non traitée

Calabresi, P. et al. Brain 2009

LTP et LTD sont nécessaires au
fonctionnement harmonieux des
ganglions de la base

la perte des neurones DA entraine un
déséquilibre de la plasticité
synaptique

Conséquences cliniques de LTP et LTD
• Chez les patients traités par la L-DOPA :
effet symptomatique et dyskinésies induites

Calabresi, P. et al. Brain 2009

La L-DOPA permet de
rétablir la LTP

mais

Lors des dyskinésies induites par la LDOPA, des formes « incontrôlées » de
LTP re-déséquilibrent le système

Evidence électrophysiologique directe des relations entre
plasticité synaptique dans le ganglions de la base, dopamine
et maladie de Parkinson

La L-dopa facilite la plasticité
synaptique (LTP) induite par
une stimulation à haute fréquence
dans la SNr

Maladie de Parkinson
« idiopathique »
- 1,5 % population âgée > 65 ans
- 70 000 personnes en France
- 4 millions dans le monde

Aspects thérapeutique
Physiopathologie des complications motrices
Stimulation DA continue : signification clinique

Parkinsonism
Parkinsonism
80 %

Primary
(neurodegeneration)
Atypical Parkinsonism

Non-identified

Secondary
(e.g. neuroleptics, encephalitis)

Parkinson’s disease (PD)

Identified
Idiopathic
-PSP
-MSA
-CBGD
-Lewy-body dementia

PSP: progressive supranuclear palsy
MSA: multiple system atrophy
CBGD: corticobasal degeneration

Inherited (5–15%)
- recessive (Park 2, 6, 7)
- dominant (Park 1, 3, 4)
8 genes : Park 1-8

Dopamine et maladie de Parkinson: historique
- 1817: Sir James Parkinson, «Essay on the shaking palsy »
Paralysie agitante
Troubles
Psychiques
(dépression – démence)

Posture et marche
Amimie dysarthrie
Akinésie

Troubles sensitifs
(douleurs - crampes)

Tremblement

Hypertonie
Micrographie

Troubles végétatifs
(hypotension orthostatiquesueur –constipation …)

ASPECTS CLINIQUES
DE LA MALADIE DE PARKINSON

Dopamine et maladie de Parkinson: historique
- 1817: Sir James Parkinson, «Essay on the shaking palsy »
Paralysie agitante
- 1880: Jean-Martin Charcot: désigne cette affection comme
« maladie de Parkinson »
traitement x la hyosciamine : anticholinergique
striatum
DA

(-)

ACh

DA

↓ DA

⇒ ↑ ACh

Balance fonctionnelle

Dopamine et maladie de Parkinson: historique
- 1817: Sir James Parkinson, «Essay on the shaking palsy »
Paralysie agitante
- 1880: Jean-Martin Charcot: désigne cette affection comme
« maladie de Parkinson »

traitement x la hyosciamine

~ 100 ans plus tard…..
- 1895: Edouard Brissaud: ⇒ rôle du locus niger (substance noire)

- 1919: Constantin Tretiakoff: dépigmentation (pâleur) du locus niger
implication dans la étiologie de la m. de Parkinson

Parkinson’s disease: Pathology

Normal

PD

Normal

PD

Substantia nigra

Gross pathology of the mid brain

PET scan showing striatal fluorodopa uptake

Dopamine et maladie de Parkinson: historique
- 1919-25: épidémie d’encéphalite de Von Economo
Origine virale → syndrome parkinsonien post- encéphalitique (50-70% cas)
fréquente jusqu’à la fin des années 60

- 1959: Arvid Carlsson (Prix Nobel de médecine, 2000):
forte concentration de DA dans la substance noire,
le striatum (noyau caudé et putamen), le globus pallidus

-1960: Ehringer et Hornykiewicz / Barbeau:
↓ [DA] chez les parkinsoniens

Dopamine et maladie de Parkinson
normal

µg/g

parkinsonien

4
3
2
1

Noyau caudé

Putamen

Locus niger

Pallidum

Concentration en DA dans les noyaux gris de la base chez des sujet
normaux et parkinsoniens d’après Ehringer et Hornykiewicz (1960)

en résumé….
- 1817: Sir J. Parkinson → description clinique M. Parkinson
- 1880: Charcot → 1èrè thérapie anti-ACh
- 1919: Tretiakoff → dépigmentation SNc
- 1959: Carlsson
relation DA - Parkinson

- 1960: Ehringer & Hornykiewicz / Barbeau
- 1967: Cotzias → Traitement x la l-dopa
- 1969: adjonction IDCAA périphérique
- 2004: adjonction ICOMT périphérique

agonistes DA
stimulation NST
…dyskinésies..

Dopamine et maladie de Parkinson
DA

µg/g
normal
parkinsonien

4
3
2
1

Substantia nigra
1919: C. Tretiakoff → dépigmentation SNc

Noyau caudé

Putamen

Locus niger

Pallidum

d’après Ehringer et Hornykiewicz (1960)

lésion anatomique: SN

déficit neurochimique: DA

thérapie substitutive

L-DOPA
précurseur de la DA

DA neurons: Threshold of degeneration for symptom emergence

Agid. Lancet 1991; 337: 1321–1324.

PD: Threshold of degeneration for symptom emergence
- Although with normal ageing there is a general decline in the number of dopaminergic neurones in the brain,
most people do not reach the threshold for symptomatic PD.
- There can be a sudden loss of dopamine neurones due to an acute event such as viral encephalitis, leading
to the onset of secondary PD.
- With idiopathic PD a degeneration of ~50-60% of SNc dopamine neurons occurs before symptoms become
clinically apparent.
- By the time of death, a dopamine loss of more than 90% is noted in most PD patients.

Degeneration of nigrostriatal pathway & other pigmented cell groups

Importantly, PD is often associated
with additional non-dopaminergic
brain stem lesions:

Lang et al. 1998

- Locus cereleus (noradrenaline)
- Raphe nuclei (serotonin)
- Nucleus basalis of Meynert (acetylcholine)

A number of the symptoms of PD, for example gait and equilibrium problems,
are believed to be due to the disruption of these nondopaminergic systems.

Symptoms less responsive to levodopa

Motor


postural instability, gait disorders, speech problems

Mental changes


dementia, depression, anxiety, apathy

Autonomic nervous system dysfunction


orthostatic hypotension, constipation,
sexual dysfunction, urinary problems, sweating

Sensory phenomenon


pain, dysesthesias

Sleep disturbances


sleep fragmentation, sleep apnea, REM behavioral
disorder, restless leg syndrome

Maladie de Parkinson:
les outils pharmacologiques

- Précurseurs de la DA :

Levodopa, (Tyrosine)

- Stimulants du relargage de DA : Amantadine (Mantadix)
- Bloqueur de la recapture DA :

Amineptine (Survector)

- Inhibiteurs du catabolisme de la DA :
IMAO-B : Selegiline (Déprényl) – rasagiline (azilect)
ICOMT : Tolcapone (Tasmar) , Entacapone (Comtan)
- Agonistes DA :
Bromocriptine (Parlodel)

Piribedil (Trivastal)

Lisuride (Dopergine)

Pergolide (Celance)

Ropinirole (Requip)

Apomorphine (Apokinon)

- Médications non DA :
antagonistes Ach (Artane, Parkinane ...)
antagonistes NMDA (Mantadix)

Agonistes Dopaminergiques:
profil pharmacologique
Ergot T1/2 (h)

D2

D1

5-HT1

5-HT2 5-HT3/7

α1

α2

Ropinirole

Requip

no

6

++
D3>D2>D4

0

0

0

0

0

Pramipexole

Mirapex

no

8-12

++
D3>D2=D4

0

±

0

0

±

Apomorphine

Apokinon

no

1/2

++

+

(+)

(+)

Bromocriptine Parlodel

oui

3-8

++
D2>D3

±

+

+

+

+

XXX
Lisuride
XXX

Celance

oui

3-4 / 27

++

+

+

+

5-HT6/7

+

+

Dopergine

oui

1-7

++
D2>D3

+

+

5-HT6/7

±

±

Cabergoline

XX

Cabaser

oui

63-105

++

+

±

0

0

±

Piribedil

Trivastal

no

2

D3>D2

0

0

0

0

+

XXX

Pergolide

- profil pharmacologique différent
- structure ergotée ou non
- temps ½ vie

La L-dopa : traitement de référence
historique

Levodopa/carbidopa/entacapone

Mise en évidence
du déficit DA
D-L-dopa orale

1960

1970’s

Levodopa libération
contrôlée

1980’s

1990’s

Levodopa i.v.
inhibitors DDC

inhibitors COMT

2004

La L-dopa : traitement de référence

Patients with severe disability (%)

Les avantage de la lévodopa

100
80
Untreated
patients
Treated
patients

60
40
20
0
1-5
6-10 11-15
years years years
Time since diagnosis

Figure from Poewe et al. 1996
Data derived from Hoehn et al. 1967

• Le traitement symptomatique le plus efficace
• Le mieux toléré
• Inévitable

La L-DOPA
Effet thérapeutique

OFF

ON

30 min après L-dopa

marche
L-dopa + Inhibiteur de décarboxylase:
Thérapeutique de base de la m. de parkinson

Les enjeux de la biodisponibilité
de la lévodopa

Stomach

• Absorption faible et erratique

DDC in intestine wall

DDC in periphery

90%

• + IDDC = 10% levodopa atteint le SNC

9%
COMT

10%

Blood and peripheral tissues
Blood-brain barrier

Circulation

Brain

• <1% levodopa seule atteint le SNC

• Levodopa/DDCI demi-vie plasmatique
courte (60-90 min)

Les enjeux de la lévodopa
à long terme

• Symptômes dopa-résistants
• Les effets indésirables à long terme
- fluctuations motrices (wearing-off, ‘on–off’)
- dyskinésies (pic de dose, biphasiques)

La L-dopa : fenêtre thérapeutique et progression de la maladie

La « lune de miel »
L-dopa
Bénéfice thérapeutique
(diminution progressive)

Fluctuations motrices
Dyskinésies

50 %

après ~ 5 ans

70-80% après ~ 10 ans
100% début

< 45 ans

Obeso et al. 2000

La L-DOPA
Les dyskinésies

dyskinésies

Stimulation OFF - ON

Physiopathologie des complications motrices
induites par la L-dopa

1. Dénervation dopaminergique:

↓ seuil de susceptibilité à développer les dyskinésies
• Étendue lésion n. DA ⇒ qualité réponse motrice de la l-dopa

Fluctuations M.
Dyskinésies

+++ M. Park sévère (lésion > 90-95 % singe MPTP)
+
M. Park début. (lésion ~ 40-60 % singe MPTP)
0
sujet normale

↑↑ dyskinésies chez le singe normal + doses massives l-dopa
Zeng et coll., 2000

2. Facteurs prèsynaptiques: « the storage hypothesis »
complications motrices : reflet de la perte progressive de la
capacité du neurone DA à sécréter et stocker la DA

↓ terminaisons DA

↓ Stockage DA
↓ compensation ∆ [l-dopa]- plasmatiques
↓ Effet tampon ( ⇒ stimulation pulsatile)

⇓ stockage DA et ∆ pharmacocinétiques centrales ⇔ ⇓ réponse l-dopa
apomorphine
- Efficacité /durée action diminuée chez les M. Park sévère = l-dopa
- Pas de stockage

≠ l-dopa

3. Facteurs post-synaptiques
Modalités de stimulation des récepteurs DA post-synaptiques par les agents DA

Propriétés pharmacocinétique: temps de demi-vie
Modalités d’administration: pulsatile vs continue

Réponse différentes aux agents DA


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