CM INTRO recherche 2011 2012 Thirion .pdf



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Développement d’un nouvel outil
thérapeutique dans le traitement des
tumeurs hypophysaires
Dr Sylvie Thirion
http://ifrjr.nord.univ-mrs.fr/UE20 -> support cours
sylvie.thirion@univmed.fr
Master Santé – PCEM2

année 2011-2012

Adénomes hypophysaires
  Développement tumoral de l’hypophyse
  15 % des tumeurs intracraniennes

Journal of Molecular Endocrinology (2009) 42 361-370  

Adénomes somatotropes
  Hyperprolifération des cellules somatotropes
  Hypersecrétion de GH
  Acromegalie :

 

Traitements actuels:

  Chirurgie
  Médicaments

traitement de 1ère intention
agonistes de la somatostatine (octréotide = Oct)
 Diminution du volume tumoral
  Diminution de la secrétion de GH

50% des tumeurs sont résistantes= tumeurs aggressives

A partir d’études de cas cliniques
–  Mise en évidence d’une mutation sur le
récepteur de la ghréline

•  Stratégie de développement d’un
nouveau traitement

Hypothalamus

Hypophyse

complexe hypothalamo-hypophysaire

Hormones hypothalamiques contrôlant les sécrétions
hypophysaires

-

Régulation de l axe somatotrope

Cellules somatotropes = cellules acidophiles

Structure et fonction
de la GH

Structure de la GH (2)
34

92

128

155

9

72

106

174

Biochimica et Biophysica Acta 1592 (2002) 215– 223

Rats

Secrétion de la GH (1)

Nuit

Homme

Nuit

Secrétion de la GH (2)

Au cours de la vie :
Nouveau né : force des pics les plus importants
Entre 5 et 10 ans (pré-puberté) faible sécrétion
Puberté : augmentation de la sécrétion
Adulte : diminution de la sécrétion

Effets physiologiques de la GH

Effets physiologiques de la GH (2)
-  sur la croissance
-  osseuse (sur chondrocytes via IGF-1)
-  musculaire (différenciation et prolifération des myoblastes)
-  Métaboliques
- des protéines (augmente la synthèse, diminue
oxydation)
- des lipides (stimule la dégradation des
triglycérides et oxydation des adipocytes)
- des glucides (activité anti-insuline, et augmente
synthèse glucose hépatique)

Le récepteur GH-R (1)

Biochimica et Biophysica Acta 1592 (2002) 215– 223

Superfamille des récepteurs aux cytokines de type 1
Aucune activité catalytique intrinsèque

Le récepteur GH-R (2)

Vol. 69, No. 3, 2008

La signalisation du récepteur GH-R

Régulation de la GH

Régulation de la GH
-La GHRH
- La somatostatine
- La ghreline et les GHS

La GHRH (2)

Le récepteur de la GHRH (2)

MINERVA ENDOCRINOL 2002;27:000-000

Signalisation de la GHRH

La somatostatine

Structure de la somatostatine

Organisation intrahypothalamique des neurones à GHRH et à SRIF

GHRH

SRIF

SRIF
SRIF

Pev :periventricular nucleus
Arc: arcuatenucleus
PVN : paraventricular nucleus
DM: dorsomedial nucleus
VM: ventromedial nucleus
SCN suprachiasmatic nucleus

SRIF

GHRH

Les SST-R

Signalisation de la Somatostatine

La ghreline

BIOSYNTHÈSE ET ACYLATION DE LA GHRÉLINE
23

1

Préproghréline

117
ghréline

Peptide signal

Proghréline

Cellules X/A like de l estomac

ghréline
Acylation
Ghrelin O-Acyltransferase
(estomac, intestin)

Acide n-octanoïque

0

NH2 G S S F

0=C-(CH2)6-CH3

+

H

L

--

0

Proghréline acylée

Obestatine
20 AA

ghréline

Récepteur ?

Prohormone convertase 1/3 (PC1/3)
0=C-(CH2)6-CH3
0
NH2 G S S F

Ghréline acylée
(28 AA)

L

S

P

E

H
Q

K

S

K

E
P

K
P

R
A

Q Q A
K

L

K

Q P

R

Désacylation
Lysophospholipase I

COOH

0=C-(CH2)6-CH3
0
H

Lieu de synthèse et localisation de la
Ghreline
A: estomac
B-D: noyau arqué hypothalamique
Regulatory Peptides 126 (2005) 11–19

2/3 produite par cellules endocrines de l estomac
Intestin
Pancréas
Hypothalamus (noyau arqué), Hypophyse
Rein, Placenta, Cellules de Leydig et de Sertoli

RÉCEPTEUR GHS-R1a

M W

N 3

G P E E S P T

N

A

F

A
A

T

V

C
V
L
A
F
V G
V
I
G
A
N
L
L M T
V
L
V
S

T

70 R
F
R

E

27
D

D

T G

I

L
L

45 G

P G

N
P
S
E
W
L
S L E I
H
D
G W N F
G
A
D
G
P
T
E 204
Q
P
L Q L L E
E
D N
R

V A
V
Y
F
L E
S
R
E GF
S
T
Q
L
S
Q 302
V
C R P
116
G
W
K
Y
C
L
103
K
L 198
V
C
F
L 209
L
L
F
I
F
S
L
N
L
V
R
L
Q V
Y
P
A
T
G
S
V
D
R
G
F
S
V V M
V
S S
F
286
V
L M
L
F 279
C
V
H
P

W
E
A
P
F
C
F
Y
S
C
V
F
L
T
L
S
L
A I W
C
A
I
Y
F
W
I
S
A
276
T
L
L
F
A
V
F
I
L
I
F
L S D 89 134 V T L
I
F
N
P
A
P
319
A
I
V
F
I
F
V
L
K
V
M
C
A
L
V V
T L
F
S
L
V
N
Y
V
L
S
L
I
R
A
S
160
T L V
E
M
Y
M
R
139
K
Y
L
V
G
S
L
T
S
Y
N
Q
I
237
K
79
K K
R
328
G
K
F
Y R
K
T
259
H
T
V
L
A
W
N
T
A
V
I
R
Q
T
V
V
L R
C
F
R
D
V
L R
F
L
K
R
P L R A
R
G
R
L
F E P F S Q
G
R
S
D
A
K
A V V G

D L D W D
13 L T L A

P
A
P

A

S

N

F

GHS-R1a humain

L
W A
S
T
R
S
T
S E D K L
E
350
S
S
I
N T

366

EXPRESSION GHS-R1a
CERVEAU
HYPOTHALAMUS
Noyau arqué
neurones GHRH et siège du contrôle de prise alimentaire
Noyaux suprachiasmatique, préoptique anteroventral,
hypothalamque antérieur, paraventriculaire, tubéro-mamillaire
AUTRES ZONES
Régions CA2 et CA3 de l hippocampe, substance noire,
raphé ventral, dorsal et médian, aire tegmentale ventrale (VTA)

HYPOPHYSE
Cellules somatotropes

Sécrétion de GH

Signalisation de la ghreline

Regulatory Peptides 126 (2005) 11–19

ACTIVITÉ CONSTITUTIVE DU RÉCEPTEUR GHS-R1a

50 % de l activité maximale stimulée par la ghréline
(analogie avec d autres récepteurs impliqués
dans contrôle prise alimentaire et balance énergétique:
CB1 et MC4 )

RÔLE PHYSIOLOGIQUE DE L ACTIVITÉ CONSTITUTIVE DE GHS-R1a

Pathologies liées à mutations GHS-R1a qui annihilent l activité constitutive
-Petite taille (déficience en GH)
-Obésité (uprégulation de GHS-R1a et /ou suractivation par ghréline)

Mécanismes Régulant la
secrétion de GH

Effets de la liaison du GHRH à son
récepteur
 Stimule l exocytose de la GH
 Induit la transcription et la synthèse de la GH
 entraîne l hypertrophie des cellules
somatotropes
 Augmente l expression hypothalamique de la
ghreline et du GHS-R
 Déclenche la secrétion de la SST
hypothalamique
 Induit un rebond de GH des cellules
somatotropes primées par la SST

Effets de la somatostatine
 Dans les cellules somatotropes :
bloque la libération de GH (mais pas sa synthèse)
active les phosphatases cellulaires
(resensibilisation du
GHRH-R)
 Dans l hypothalamus :
augmente l expression de SSTR-2 (voie
autostimulatrice) à court terme
diminue l expression de SSTR-1 (voie
autoinhibitrice)
inhibe la sécrétion de GHRH


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