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Rythme circadien dans le Système Nerveux Central et l'Hypophyse .pptx .pdf



Nom original: Rythme circadien dans le Système Nerveux Central et l'Hypophyse .pptx.pdf
Titre: Rythme circadien dans le Système Nerveux Central et l'Hypophyse .pptx
Auteur: Anne-Marie François-Bellan

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Rythme circadien dans le Système Nerveux
Central et l'Hypophyse

UE S1 INTRODUCTION A LA RECHERCHE

Plan
•  I. Propriétés des rythmes biologiques et
organisation du système circadien
•  II. Dysfonctionnements de l’horloge et
pathologies associées
•  III. Chronobiologie appliquée à une étude
expérimentale dans l’hypophyse

Intégration de la dimension temporelle :
Caractéristique du monde vivant

Description d’un processus dans le monde
vivant
 Où ?
 anatomie  histologie  cytologie
 Comment ?
 physiologie  biologie  biophysique
 Quand ?

 Chronobiologie

Définition d un rythme

Un rythme est un processus de n importe
quelle nature qui se reproduit à intervalle de
temps régulier

Les rythmes suivent des fréquences très
variables
alternance veille/sommeil

circadiens

Environ
24 heures

battements cardiaques respiration

ultradiens

moins de
20 heures

Menstruations

infradiens

plus de 28
heures

Définitions
 Rythme circadien:
rythme à période (inverse de fréquence)
proche de 24 h
 Rythme nycthéméral:
tout rythme de 24 h synchronisé sur
l alternance jour/nuit
!

Plan
•  I. Propriétés des rythmes biologiques et
organisation du système circadien
•  II. Dysfonctionnements de l’horloge et
pathologies associées
•  III. Chronobiologie appliquée à une étude
expérimentale dans l’hypophyse

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B – Diversité des phénomènes rythmiques
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B - Diversité biologique des phénomènes rythmiques
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

Lymphocytes totaux / mm3 de sang veineux

A - Représentation mathématique
Temps (heures)
8h

16h

0h

8h

Repos nocturne
4000

Acrophase
4000

A
3000

3000

2000

2000

Bathyphase

A - Représentation mathématique
Période (τ)
Acrophase (ϕ)

Amplitude (A)

Mésor (M)
Bathyphase
24

6

12

18

24h (t)

Période de repos de 23h à 7h

Analyse cosinor : F(t) = M + A cos (2π/τ x t + ϕ)

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B – Diversité des rythmes circadiens
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

Rythmes circadiens
  Rythmes cellulaires
- Rythmes d expression génique
- Rythmes d activités enzymatiques
- Rythmes métaboliques …
  Rythmes des fonctions
- Fonctions endocriniennes
- Fonction cardiovasculaire
- Température corporelle …
  Rythmes comportementaux
- Activité générale locomotrice
- Prise de nourriture et de boisson
- Niveaux de somnolence et vigilance
- Activité physique
- Performances cognitives …

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B - Diversité des rythmes circadiens!
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

Structure temporelle des fonctions
biologiques chez l homme
ACTH plasmatique
Cortisol plasmatique
17-OHCS urinaire
Potassium urinaire
Éosinophiles sanguins
Force d étreinte de la main
Débit expiratoire maximal
Catécholamines urinaires
Aldostérone urinaire
Activité rénine plasmatique
Pression sanguine systolique
Pression sanguine diastolique
Rythme cardiaque
Effet des agents vagolytiques
activité

repos
24h

Influence de!
l homéostasie!
veille-sommeil!

++!

+/-


+


++


+


0


+


++


++


+


++


+


TSH (µU/ml!

++


++


0


++


0


0


Prolactine!
(µU/ml!

GH (ng/ml)!

Testostérone! Cortisol (ng/ml)!
(ng/ml)!

Influence de!
l horloge!
circadienne!

Mélatonine !
pg/ml!

Rythmes endocriniens chez l’homme

Heure!

Influence!
des repas!

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B - Diversité biologique des phénomènes rythmiques
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

Rythme locomoteur
(rongeurs nocturnes)
Rythme nycthéméral
Zeitgeber Time
Eclairage : 7h:19h

Rythme circadien

Circadian Time
Obscurité totale

J1
J2
J3
J4

J5
J6
J7
J8
J9
J10
J11
J12

Flexibilité des rythmes circadiens
Propriété de pouvoir modifier leur période
!

  Synchronisation
= Mécanisme de modification de la période

  Synchroniseur ou Zeitgeber
= Facteur capable d imposer sa propre période
  Principaux zeitgebers :
- Lumière
- Température
- Disponibilité alimentaire
- Environnement sonore
- Facteurs socio-écologiques!

PROPRIETES DES RYTHMES BIOLOGIQUES
ET ORGANISATION DU SYSTEME CIRCADIEN



I - Nature et propriétés des rythmes biologiques
A - Représentation mathématique
B - Diversité biologique des phénomènes rythmiques
C - Organisation temporelle des fonctions
biologiques
D - Endogénie et synchronisation des rythmes
circadiens
II - Les oscillateurs circadiens
A - Mise en évidence du pacemaker
B – Mécanismes moléculaires des oscillations
C - Concept d oscillateurs secondaires

Le noyau suprachiasmatique
(NSC)

3V!

CO!

NSC!

Rythme nycthéméral d ACTH et de corticostérone
plasmatiques : Effet de la lésion du NSC
150

250
200

100

ACTH (pg/ml)

50
0

1822 2 6 10141822 2 6

0

250

150

200
100

150
100

50

0

50
0
1822 2 6 10141822 2 6

CORT (ng/ml)

100

50

Restauration du rythme d’activité locomotrice
chez le hamster par greffe de NSC

Destruction
du NSC

0

Greffe
de NSC

24

0

24

0

24

Ralph, M.R. et al., Science, 247, 975-978, 1990

Schéma conceptuel initial du système circadien

Les gènes de l horloge

Définition: Les gènes de l horloge sont définis
comme des gènes dont les produits protéiques sont
des éléments essentiels à la génèse ou la régulation
des rythmes circadiens c est à dire des protéines qui
forment le mécanisme moléculaire fondamental de
l oscillation dans chaque oscillateur de l organisme.

Mécanisme fondamental des oscillations
ARNm

Transcription
Gène Horloge
Inhibition

Dégradation

Translocation
nucléaire

Traduction
Interaction
Protéines
Horloge
Modifications
Post-Traductionnelles

Mécanismes moléculaires de l’oscillation
circadienne

E-Box genes
Clock

Transcriptome
Circadien

Per’s
Bmal1

Rev-erb’s
ROR’s

Cry’s

RORE-genes

Organisation du Système Circadien

Conception actuelle du système circadien
Horloge

Centrale

NSC

Oscillateurs

Périphériques


Moelle

osseuse

Foie


Cellules

sanguines

Intestin


Rein


Le transgene Per::luciferase permet de montrer la
diversité des oscillateurs circadiens

Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 4, 649-661, 2003

Plan
•  I. Propriétés des rythmes biologiques et
organisation du système circadien
•  II. Dysfonctionnements de l’horloge et
pathologies associées
•  III. Chronobiologie appliquée à une étude
expérimentale dans l’hypophyse

DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE ET
PATHOLOGIES ASSOCIEES



I - Conditions de désynchronisation
II - Troubles de la rythmicité
III - Horloge circadienne et troubles métaboliques
IV - Horloge circadienne et maladies cardiovasculaires
V - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer
VI - Chronothérapie

DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE
ET PATHOLOGIES ASSOCIEES
I - Conditions de désynchronisation
II - Troubles de la rythmicité
III - Horloge circadienne et troubles métaboliques
IV - Horloge circadienne et maladies cardiovasculaires
V - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer
VI - Chronothérapie

Synchronisation externe

Heure des repas

Lumière ambiante

Synchronisation interne

Désynchronisation externe : Désynchronisation
par rapport aux conditions environnementales

  Décalage horaire (jet lag)
  Travail en horaires décalés, travail de
nuit
  Cécité

Le décalage horaire

  L adaptation à un retard de phase (déplacements vers l ouest)
nécessite un allongement de la période des rythmes pour en
retarder la phase
  L adaptation à une avance de phase (déplacements vers l est)
nécessite une réduction de la période des rythmes pour en
avancer la phase
  L adaptation est plus aisée pour un retard de phase
(voyages d est en ouest)
  Désynchronisation externe + Désynchronisation interne!
"

Le décalage horaire
Désynchronisation entre rythmes endogènes et exogènes

  fatigue
  troubles du sommeil
  diminution des performances
intellectuelles et psycho-motrices
  troubles digestifs
  …

La mélatonine est un chronobiotique
Son administration modifie
la sécrétion endogène de
mélatonine selon une courbe
de réponse de phase

Point critique!

Avance de phase

Retard de phase

Le travail en horaires décalés
  Travail posté :
synchroniseurs contradictoires
(cycle lumière/obscurité vs environnement familial et social)
  Travail de nuit permanent :
état chronique de désynchronisation

Désynchronisation interne : Liée à un
dysfonctionnement propre de l horloge

  Troubles dépressifs
  Certaines altérations du
sommeil
  Cancers
  Vieillissement

DYSFONCTIONNEMENTS DE L HORLOGE
ET PATHOLOGIES ASSOCIEES



I - Conditions de désynchronisation
II - Troubles de la rythmicité
III - Horloge circadienne et troubles métaboliques
IV - Horloge circadienne et maladies cardiovasculaires
V - Horloge circadienne, cycle cellulaire et cancer
VI - Chronothérapie

Troubles de la rythmicité
"
 Troubles de la phase du sommeil!
- Syndrome de l endormissement retardé (DSPS)
- Syndrome d avance de phase du sommeil (FASPS)
 Troubles de la période du sommeil!
- Syndrome « en libre cours » ou « hypernycthéméral »
"
  Troubles psychiatriques!
- Dépression endogène, réactionnelle ou saisonnière
"
 Vieillissement!
"

Troubles de la rythmicité et troubles de
l humeur
  FASPS et DSPS : souvent associés à dépression et anxiété
  Effets bénéfiques de la restauration de cycles veille/sommeil normaux
  Les changements environnementaux (saisons, stress, horaire des cycles
veille/sommeil) peuvent être associés à des épisodes dépressifs =
Incapacité de l horloge à s adapter de manière appropriée
  Effets bénéfiques de la photothérapie et/ou de la mélatonine dans la
dépression saisonnière
"

Troubles de la rythmicité et troubles de
l humeur
  Relations avec les gènes de l horloge :
- Troubles bipolaires:
Le lithium allonge la période circadienne (ralentissement du rythme) par
un effet sur la phosphorylation de per
-  Chez l’homme, association dépression saisonnière et polymorphismes
Npas2, Bmal1, Per2
-  Chez l animal (modèles murins), association mutation de Clock et
troubles bipolaires
McClung, Parmacol. Ther.,114, 222-232, 2007
Coyle, PNAS, 104, 6097-6098, 2007
Roybal et al., PNAS, 104, 6406-6411, 2007

Vieillissement
Diminution de l amplitude des rythmes + avance de phase +
raccourcissement de la période des oscillations

= Manque de précision de l horloge

- Diminution du sommeil lent et du sommeil paradoxal
-  Augmentation du nombre et de la durée des éveils au cours du sommeil
-  Altération de la synchronisation par la lumière et l’activité
-  Perturbation des rythmes hormonaux
-  Désynchronisation des rythmes métaboliques


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