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UES18 Essais Cliniques .pdf



Nom original: UES18 - Essais Cliniques.pdf
Titre: PowerPoint Presentation
Auteur: Fis

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DEVELOPPEMENT D'UN MEDICAMENT:
ESSAIS PRE-CLINIQUES ET
CLINIQUES

Cours UES de Pharmacologie clinique et prévention de
la iatrogénèse médicamenteuse
V. LELONG-BOULOUARD
UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB)

CM essais cliniques – VLB 2010

PLAN
I. INTRODUCTION
II. DEDFINITIONS
III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
IV. ESSAIS CLINIQUES
IV.1. DE PHASE I
IV.2. DE PHASE II
IV.3. DE PHASE III
IV.4. DE PHASE IV
V. CONCLUSION
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CM essais cliniques – VLB 2010

I. INTRODUCTION
ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS

SYNTHESE

extraction
Nouvelle molécule

Biotechnologie
Clonage

UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB)

CM essais cliniques – VLB 2010

I. INTRODUCTION
ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS

 Synthèse chimique ou biogénétique
 Extraction de substances naturelles (animales ou
végétales)

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CM essais cliniques – VLB 2010

I. INTRODUCTION
ORIGINES DE NOUVEAUX MEDICAMENTS POTENTIELS
Criblage
chimique

Découverte empirique
Développement rationnel

SYNTHESE

Exemple

extraction
"chimiothèque"

Nouvelle molécule

Biotechnologie
Clonage

corrélation

Criblage
pharmacologique

galanthamine

modulateur

Cible biologique
appropriée

Caractérisation des
effets biologiques
chez l'animal
UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB)
CM essais cliniques – VLB 2010

Récepteur
cholinergique
nicotinique

I. INTRODUCTION
Objectif du développement d’un médicament
1- établir :

- la sécurité
- l’efficacité du médicament
- la qualité de la forme pharmaceutique

2- obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM) auprès des Autorités Compétentes

UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB)

CM essais cliniques – VLB 2010

I. INTRODUCTION
Caractérisation des effets biologiques chez l'animal
 Détermination des principaux domaines d’activité
envisageables
Criblage et Screening pharmacologique

Mise au point galénique


développement
optimales

de

formes

médicamenteuses

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CM essais cliniques – VLB 2010

II. DEFINITIONS

ESSAIS PRE-CLINIQUES
Expériences scientifiques permettant d'accéder aux
éléments d'information dont la connaissance est
jugée nécessaire préalablement à la mise en œuvre
d'une première administration chez l'homme

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CM essais cliniques – VLB 2010

II. DEFINITIONS

ESSAIS CLINIQUES

Expériences scientifiques réalisées sur des humains
(volontaires sains ou malades) afin d’évaluer
l’efficacité
et
l’innocuité
et
d’un
nouveau
médicament

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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES

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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
 pré-requis pharmacologiques
Criblage et Screening pharmacologiques
Détermination des propriétés pharmacodynamiques
Détermination des propriétés pharmacocinétiques

 pré-requis toxicologiques (in vitro, in vivo)

 développement galénique
Réglementation:
International
Harmonization (ICH)

Conference

of

Toutes ces études doivent être effectuées
conformément aux Bonnes Pratiques de Laboratoire
(Arrêté du 20 janvier 1986)
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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
CRIBLAGE A HAUT-DEBIT ("screening")
 Permet de tester de nombreuses substances
extractives ou de synthèse sur des appareils
automatisables

 Principe: Mise en contact de molécules avec un
système biologique

 Interaction caractérisée
radioactifs ou fluorescents

par

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CM essais cliniques – VLB 2010

des

ligands

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
CRIBLAGE A HAUT-DEBIT ("screening")
 Intérêt: Rapidité d'obtention des résultats
Orientation des recherches futures
Substances à tester

Structure endogène X

Test biologique

Isolement d’une molécule d’intérêt
Synthèse de molécules de
structure voisine

Structure endogène X Test biologique

Optimisation de la
structure

Création de
chimiothèques

Optimisation de
l'activité
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CM essais cliniques – VLB 2010

Molécule
Bio-active à
développer

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

"Screening" pharmacologique
= examens pharmacologiques d'orientation

Batterie de tests utilisant des modèles
in vivo et in vitro

PROFIL PHARMACOLOGIQUE DU MEDICAMENT
Efficacité potentielle
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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VITRO

Techniques de
Biologie moléculaire

Tissus

Mesure

Liaison au récepteur
(binding)
Batterie de R

Sur fraction de
membrane ou
cellules en culture

Affinité,
sélectivité pour
le récepteur

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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES
Exemple d'étude de binding sur coupe de cerveau de rat:
visualisation des récepteurs mu

Résultats après comptage par le bêta-imager: l ’intensité des couleurs est proportionnelle
(2012) – développement médicaments (VLB)
aux dépolarisations (cpm/mm2).UES 18CM
essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VITRO
Techniques de
Biologie moléculaire

Tissus

Mesure

Liaison au récepteur
(binding)

Sur fraction de
membrane ou
cellules en culture

Affinité,
sélectivité pour
le récepteur

Activité enzymatique

Nerfs, glandes;
enzymes purifiées

Inhibition
enzymatique et
sélectivité

Exemple: mesure de l'activité de la tyrosine hydroxylase, de la
monoamine oxydase…

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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VITRO
Techniques de
Biologie moléculaire

Tissus

Mesure

Liaison au récepteur
(binding)

Sur fraction de
membrane ou
cellules en culture

Affinité,
sélectivité pour
le récepteur

Activité enzymatique

Cytochrome P-450

Nerfs, glandes;
enzymes purifiées
Foie

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Inhibition
enzymatique et
sélectivité
Inhibition
enzymatique; effets
sur le métabolisme
des médicaments

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VITRO
Techniques de
Biologie cellulaire
Fonction cellulaire

Organes isolés/
Tissus isolés

Tissus
Cellules en culture

Vaisseaux sanguins,
cœur, poumon, iléon
(rat, cobaye)

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Mesure
Détermination d'un
effet agoniste ou
antagoniste sur un
récepteur
Effets sur la
contraction et la
relaxation musculaire;
sélectivité pour les
récepteurs
vasculaires

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VIVO
 Choisir le bon modèle animal

Modèles de systèmes
ou de maladies

Pression artérielle

Espèces
Chat, Chien
Rat hypertendu

Mesure
Modification systolique
et diastolique
Effets antihypertenseurs

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemple d'étude de la pression artérielle chez le rat
hypertendu
Mesure des
pressions
systoliques et
diastoliques

"brassard"

Pression contrôlée appliquée sur
Cage de contention
l'artère de la queue du rongeur
(2012) – développement médicaments (VLB)
par un "brassard"UES 18CM
essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'examens pharmacologiques d'orientation
ETUDE IN VIVO
Modèles de systèmes
ou de maladies
Pression artérielle

Tractus gastrointestinal
Système nerveux
central

Espèces
Chat, Chien

Mesure
Modification systolique
et diastolique

Rat hypertendu

Effets antihypertenseurs

Rat

Motilité séctrétion
gastro-intestinale

Souris, Rat

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Degré de sédation,
activité locomotrice,
mémorisation,
mesure de l'anxiété

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Exemples d'études sur le SNC du rongeur

Test de la boîte noire et blanche
Mesure de l'anxiété
comportementale et évaluation de
substances potentiellement
anxiolytiques

Test de la Piscine de Morris
Apprentissage spatial,
évaluation de différent type de
mémoire

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACODYNAMIQUES

Recherche :
 des effets propres à la molécule (pharmacodynamie
spécifique)
- mise en évidence d'une relation effet-dose
et/ou effet-temps
- détermination de la DE50 (Dose Efficace 50
ou dose entraînant 50% de l'effet maximum)
exprimée en mg/kg

- recherche
molécule


du

mécanisme

d'action

des éventuelles interactions avec
substances médicamenteuses ou non
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de

la

d'autres

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACOCINETIQUES

 Etude du devenir de la molécule dans l'organisme
 Doit être étudiée chez l'animal avant les
essais de phase I
 La voie d'administration étudiée doit tenir
compte de la voie d'administration clinique

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACOCINETIQUES
 Pré-requis
Disposer d’une méthode analytique permettant de quantifier
le/les composes dans les matrices biologiques
Robuste / fiable / sensible / spécifique
HPLC / GC
Optimisation des conditions d’analyse

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
ETUDES PHARMACOCINETIQUES
 4 phases : " ADME " pour : Absorption,
Distribution, Métabolisme et Elimination.
 Modèles de pharmacocinétique et équations
 Etude du métabolisme in vitro
 Mise en évidence des principaux métabolites
(actifs, toxiques…)
En fonction des résultats de ces études, des
modifications chimiques complémentaires peuvent être
envisagées
afin
d'améliorer
les
propriétés
pharmacocinétiques de la molécule
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CM essais cliniques – VLB 2010

III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE

Etudes à réaliser une fois le profil initial de la
molécule établi (cultures cellulaires / modèles animaux)
Mais, en principe avant les études PK

1. TOXICITE AIGUË (à dose unique)
2. TOXICITE CHRONIQUE (à dose réitérée)
3. FONCTION DE REPRODUCTION
4. MUTAGENESE
5. CANCEROGENESE
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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
1. TOXICITE AIGUË (à dose unique)

2 mammifères (rongeur++)
2 voies d'administration
Escalade de dose
Détermination de la
dose létale 50

 Détermination de la DL50 (dose létale tuant la
moitié des animaux) non obligatoire depuis 1991
 Exemples

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
1. TOXICITE AIGUË (à dose unique)

 Détermination de la NOAEL (No observable
Adverse Effect Level) cad dose maximale sans
effet toxique ou dose maximale tolérée
Celle-ci permettra de calculer la dose initiale
qui sera essayée chez l'homme: de 1/100ème
à 1/10ème de la NOAEL
Chien ++

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
2. TOXICITE SUBAIGUË ET CHRONIQUE (à doses réitérées)

 2 espèces animales dont un non-rongeur

 Voie d'administration: celle choisie pour les
indications humaines
 3 doses
 Durée recommandée: dépend de la durée des
essais cliniques futurs (qui sont eux même
fonction des indications futures chez l'homme)
En général 3 à 6mois

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
2. TOXICITE SUBAIGUË ET CHRONIQUE (à doses réitérées)



Objectif de ces essais: détermination
d'organes sensibles à l'action toxique du
médicament ainsi que la nature et la
fréquence des effets toxiques



Nature des examens: biochimie, signes
physiologiques, autopsie des animaux, études
hématologiques, histologiques…

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
3. FONCTION DE REPRODUCTION

 Etudes de segment I, II, III:
- I: fertilité et développement embryonnaire
précoce jusqu'à implantation (sur 1 espèce de
rongeur)
- II: développement embryo-fœtal (sur une
espèce de rongeur et de non-rongeur)
- III: développement pré et post-natal (sur une
espèce de rongeur)

 + Etude de toxicologie: examen des gonades mâles
et femelles systématiquement effectué.
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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
4. MUTAGENESE

 Essais réalisés dans le but de détecter un effet
mutagène ou clastogène de la molécule
 Avant toute administration à l'homme, deux types
de tests sont obligatoirement réalisés :

- 1 test de mutation génique (test d’AMES)
- 1 test d'aberration chromosomique

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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
4. MUTAGENESE

 ± tests supplémentaires (en cas de doute et
dans tous les cas avant les essais cliniques de
phase II)
- 1 test de mutation génique sur bactéries
- 1 test d'aberrations chromosomiques in
vitro sur cellules de mammifères ou sur
lymphomes murins
- 1 test d'aberrations chromosomiques in
vivo sur cellules hématopoïétiques de
rongeur
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III. ESSAIS PRE-CLINIQUES
SECURITE/TOXICITE
5. CANCEROGENESE

 En général, ces essais sont réalisés en parallèle
des essais cliniques
 Etude à long terme chez le rongeur:
Trois doses pendant:

24 à 30 mois chez le rat
18 à 24 mois chez la souris
Voie d'administration la même que celle
utilisée en clinique
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IV. ESSAIS CLINIQUES

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CM essais cliniques – VLB 2010

IV. ESSAIS CLINIQUES
 Ces études, demandées par un promoteur, se font

sur des personnes volontaires* selon trois phases

principales qui doivent se dérouler selon les règles de
Bonnes Pratiques Cliniques.

* Loi

HURIET : protection des personnes se prêtant aux
essais
CPP (Comité de Protection des Personnes): contrôle de la
rigueur des essais

 Elles sont réalisées en milieu hospitalier ou dans des
centres d’étude et ceci sous la responsabilité de
médecins experts : les investigateurs.
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IV. ESSAIS CLINIQUES
Buts multiples
 Evaluation de l’efficacité thérapeutique
Détermination de paramètres pharmacocinétiques
(absorption,
distribution,
métabolisme,
excrétion …)
 Evaluation du mécanisme d’action
 Evaluation des effets indésirables

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IV. ESSAIS CLINIQUES
1. ESSAI CLINIQUE DE PHASE I

Innocuité
 1ère administration chez l'homme
 Etude réalisée dans des centres dûment agréés



Des quantités croissantes du traitement
expérimental sont administrées à un petit nombre
de personnes (de 10 à 40).
- sur des volontaires sains (le plus souvent)
- sur des patients dont la pathologie est avancée,
et pour lesquels aucun autre traitement connu
n'est efficace (pour des traitements toxiques)
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IV. ESSAIS CLINIQUES
1. ESSAI CLINIQUE DE PHASE I

Profil général
Elle inclue :
 les premières administrations chez l'homme: ordre
de grandeur des doses à administrer (dose maximale
tolérée)
 des études de pharmacocinétique (administration,
diffusion, métabolisme, excrétion)
 des études d'interactions enzymatiques (CYP3A4…)
 une surveillance de l'apparition d'éventuels effets
secondaires (cliniques, biologiques)
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IV. ESSAIS CLINIQUES
2. ESSAI CLINIQUE DE PHASE II
Phase II-a
Efficacité du produit sur de
petites populations et recherche
de doses

 Inclusion de 40 à 80 malades.
 Permet de confirmer l’efficacité thérapeutique
dans l’indication envisagée
 Permet de définir la posologie optimale, c'est à
dire celle pour laquelle l'effet thérapeutique est le
meilleur pour le moins d'effets secondaires.
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IV. ESSAIS CLINIQUES
2. ESSAI CLINIQUE DE PHASE II
Phase II-b
 Recherche:
- des effets toxiques
- des effets indésirables

- des modifications de constantes biologiques
- des contre-indications
 Poursuite des études pharmacocinétiques dans les
conditions particulières d’utilisation (personnes
âgées, enfants, cancérologie…)
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IV. ESSAIS CLINIQUES
3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III

Études "pivot"
 Etude de grande envergure « multicentriques »
(plusieurs centaines ou milliers de malades sur
plusieurs années).
 Précède la commercialisation
 L'efficacité et la sécurité sont étudiées de façon
comparative au traitement de référence ou à un
placebo.
Preuve d’efficacité
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IV. ESSAIS CLINIQUES
3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III
 Recherche:
- d’efficacité
- des effets secondaires à long terme

- des précautions d'emploi
- des risques d'interactions avec d'autres
produits

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IV. ESSAIS CLINIQUES
3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III

Méthodologie pour la phase III
 Objectifs précis
 Critères d’inclusion des sujets
 Essais randomisés: la répartition des participants
dans

les

différents

groupes

se

fait

de

façon

aléatoire

 Essais en double aveugle

(ou à double insu): ni les

participants, ni le personnel encadrant ne savent qui
reçoit quoi jusqu’à la fin de l’essai
 Méthodes statistiques adaptées à la question posée
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IV. ESSAIS CLINIQUES
3. ESSAI CLINIQUE DE PHASE III
 Demande d’autorisation de mise sur le marché

(AMM)

à

l’AFSSAPS

(Agence

Française

de

Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) ou
l’EMEA (Agence Européenne pour l’Evaluation de
Médicament)
- Evaluation du rapport Bénéfice / Risque
- Evaluation de l’Amélioration du Service
Médical Rendu (ASMR)
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IV. ESSAIS CLINIQUES
4. ESSAI CLINIQUE DE PHASE IV
 Période suivant la commercialisation du
médicament (indéfini!)
 Permet d’affiner les connaissances acquises:
-

études faites par les laboratoires qui les
commercialisent: étude cliniques promotionnelles
(études d'associations utiles, d'élargissement des
indications)

- études et enquête faites par les pouvoirs publics
par le biais de l’AFSSAPS et des centres de
pharmacovigilance (études de survenue d’effets
indésirables)
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IV. ESSAIS CLINIQUES
4. ESSAI CLINIQUE DE PHASE IV

La pharmacovigilance a pour but d'actualiser en
permanence l'évaluation des risques et d'identifier
les éventuels effets inattendus (effets 2nd,
interactions, mésusage…) à long terme.

UES 18 (2012) – développement médicaments (VLB)

CM essais cliniques – VLB 2010


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