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Biochimie partie II .pdf



Nom original: Biochimie_partie_II.pdf
Titre: 1
Auteur: Henri Berger

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Biochimie

Partie II

CHAPITRE 1:
1.1.
1.1.1.
1.1.2.
1.1.3.
1.1.4.
1.2.
1.2.1.
1.2.2.
1.2.3.
1.2.4.
1.3.
1.3.1.
1.3.2.
1.4.
1.4.1.
1.4.2.
1.4.3.
1.4.4.
1.4.5.

BIOLOGIE MOLÉCULAIRE ................................................................... - 4 -

CYCLE DE LA REPLICATION ET REPARATION : .............................................................. - 4 MISMATCH REPAIR :........................................................................................................ - 4 REPARATION DE LESION INDUITE PAR LES UV : ............................................................ - 5 BASE EXCISION REPAIR : .................................................................................................. - 5 REPARATION DE LESION SUR LES 2 BRINS : .................................................................... - 5 LE GENE : ......................................................................................................................... - 5 REGULATION DE LA TRANSCRIPTION : ........................................................................... - 6 MATURATION ARN PRIMAIRE : ..................................................................................... - 7 TRADUCTION : ................................................................................................................ - 7 MUTATIONS : .................................................................................................................. - 8 TRANSMISSION SIGNAUX : ............................................................................................... - 9 VOIES DE TRANSMISSION D’INFORMATION CHIMIQUE : ................................................. - 9 RECEPTEURS ENDOCRINES ET PARACRINES : ............................................................... - 10 BIOCHIMIE DU CANCER : ............................................................................................... - 13 ACTIVITE CONSTITUTIVE DE LA VOIE DE SIGNALISATION : .......................................... - 13 INSENSIBILITE AU FREIN : ............................................................................................. - 13 PERTE DE L’APOPTOSE : ............................................................................................... - 14 ANGIOGENESE : ............................................................................................................ - 14 POTENTIEL DE REPLICATION ILLIMITE : ....................................................................... - 14 -

CHAPITRE 2:

GLOBULE ROUGE :................................................................................ - 16 -

2.1. GENERALITES : .............................................................................................................. - 16 2.1.1. SANG : .......................................................................................................................... - 16 2.1.2. GLOBULE ROUGE : ........................................................................................................ - 16 2.2. HB: .................................................................................................................................. - 16 2.2.1. TYPES D’HB :................................................................................................................ - 16 2.2.2. GENETIQUE DES GLOBINES :......................................................................................... - 16 2.2.3. TRANSPORT O2 : .......................................................................................................... - 17 2.2.4. TRANSITION ALLOSTERIQUE : ...................................................................................... - 17 2.2.5. MYOGLOBINE : ............................................................................................................. - 17 2.2.6. CONTROLE ALLOSTERIQUE DU TRANSPORT D’O2 :...................................................... - 18 2.2.7. HB FŒTALE :................................................................................................................. - 19 2.2.8. PATHOLOGIES : HB ANORMALE : ................................................................................. - 19 2.3. METABOLISME DU FER : ................................................................................................ - 20 2.3.1. REPARTITION : .............................................................................................................. - 20 2.3.2. ABSORPTION :............................................................................................................... - 21 2.3.3. TRANSPORT : ................................................................................................................ - 21 2.3.4. STOCKAGE : .................................................................................................................. - 21 2.3.5. SYSTEME RETICULO-ENDOTHELIAL : ........................................................................... - 22 2.3.6. REGULATION UTILISATION CELLULAIRE : .................................................................... - 22 2.3.7. REGULATION UTILISATION ORGANISME :..................................................................... - 23 2.3.8. EXCRETION : ................................................................................................................. - 23 2.3.9. PATHOLOGIES : ............................................................................................................. - 23 -

-2-

2.4. METABOLISME DE L’HEME : ......................................................................................... - 24 2.4.1. SYNTHESE HEME .......................................................................................................... - 24 2.4.2. PATHOLOGIES : ............................................................................................................. - 25 2.4.3. CATABOLISME DE L’HEME : ......................................................................................... - 25 2.4.4. BILIRUBINE ................................................................................................................... - 25 CHAPITRE 3:
3.1.
3.1.1.
3.1.2.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
3.2.4.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.7.1.
3.7.2.

COAGULATION : .................................................................................... - 29 -

FORMATION DU CLOU PLAQUETTAIRE : ...................................................................... - 29 ADHESION : .................................................................................................................. - 29 ACTIVATION PLAQUETTE : ........................................................................................... - 29 COAGULATION : ............................................................................................................. - 29 FACTEURS DE COAGULATION : ..................................................................................... - 30 VOIE EXTRINSÈQUE : .................................................................................................... - 30 VOIE INTRINSEQUE: ...................................................................................................... - 30 DOMAINE GLA :............................................................................................................ - 31 TRANSFORMATION FIBRINOGENE EN FIBRINE : .......................................................... - 31 CONTROLE COAGULATION : ......................................................................................... - 32 FIBRINOLYSE : ............................................................................................................... - 32 ANTICOAGULANTS :....................................................................................................... - 33 PATHOLOGIE :................................................................................................................ - 33 CIVD (COAGULATION INTRAVEINEUSE DISSEMINEE) : .............................................. - 33 AUTRES : ...................................................................................................................... - 33 -

CHAPITRE 4:

PROTEINES PLASMATIQUES : ........................................................... - 34 -

4.1. GENERALITES : .............................................................................................................. - 34 4.1.1. ALBUMINE : .................................................................................................................. - 34 4.1.2. Α1-ANTITRYPSINE : ...................................................................................................... - 34 4.1.3. RENOUVELLEMENT DES PROTEINES PLASMATIQUES : ................................................. - 35 4.2. LIPOPROTEINES PLASMATIQUES .................................................................................. - 35 4.2.1. COMPOSITION : ............................................................................................................. - 35 4.2.2. CHYLOMICRONS : ......................................................................................................... - 35 4.2.3. VLDL (« VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN »): ............................................................ - 36 4.2.4. LDL : ............................................................................................................................ - 37 4.2.5. HDL : ........................................................................................................................... - 38 4.2.6. PATHOLOGIES : ............................................................................................................. - 38 -

-3-

Chapitre 1: Biologie moléculaire
ADN : 2 hélices anti-parallèles et complémentaire (A-T, C-G), toujours sous forme de
chromatine dans les cellules eucaryotes (entourées autours du nucléosome)

NB : ARN  ADN par transcription inverse (virus)

1.1. Cycle de la réplication et réparation :
Mécanisme semi-conservatif

1.1.1. mismatch repair :
Certaines pathologies sont dues à des erreurs de réplication (« mismatch »), pour les
éviter, on a des mécanismes de réparation (« mismatch repair »)
1. Si mauvais appariement  reconnaissance du bon brin grâce aux méthylations
(se font un peu après la réplication)
2. réparation :
a. clivage par une endonucléase
b. excision mauvaise base
c. correction par la polymérase
d. liaison des brins par ligase

-4-

-

Pathologies: certains types de cancer (cancer du colon non-polypeux,…), <
déficience d’une enzyme du mismatch repair

1.1.2. Réparation de lésion induite par les UV :
-

-

UV  dimère de thymine (après la réplication)  mauvais appariement des bases
complémentaire (A).
Correction : par excinucléase  excise puis remplace les T. Après, une ligase
relie les brins

Pathologies : xérodermie pigmentée (< déficience excinucléase)

1.1.3. Base excision repair :
Certaines bases peuvent s’altérer spontanément ou après exposition à des agents
chimiques (déamination C  U)  réparation par base excision repair

1.1.4. Réparation de lésion sur les 2 brins :
-

Lésion souvent par clivage  réparation en soudant les 2 brins
Pathologies : certains cancers et immunodéficience

1.2. Le gène :

-5-

Régulation :
- enhancer et promoteur
- facteurs généraux de la transcription
- microARN

1.2.1. Régulation de la transcription :
-

-

facteurs généraux de la transcription : se lient sur la séquence TAT et recrutent
l’ARN polymérase II
 Pathologie : toxicité de l’α-amanitine (<amanite phalloïde) qui inhibe l’ARN
polymérase II
facteur trans : se lient sur les séquences cis et activent ou répriment l’ARNpolII
o distribution tissulaire ubiquiste ou histospécifique
o activité constitutive ou inductible :
 facteur CREBP (« CyclicAMP Response Element Binding
Protein ») : se lie sur une séquence CIS (response element) selon
l’AMPc qui dépend du récepteur au glucagon lié à la protéine G 
inductible par phosphorylation



facteur SREBP (« Sterol REBP ») : ≠ SREBP-1c (!), médiateur des
effets du cholestérol et de l’insuline. Rétrocontrôle - : cholestérol
inhibe le clivage de SREBP indispensable à son action 
inhibition production cholestérol

-6-



facteur ChREBP (« Carbohydrate REBP ») : médiateur des effets
de l’insuline et du glucose, = facteur SREBP 1-c
 transcription des gènes de la glycolyse (pyruvate kinase,…)
et de la synthèse des acides gras (FAS = FathyAcid
Synthase,…)
 régulation coordonnée de la transcription par le glucose et
l’insuline

1.2.2. Maturation ARN primaire :
-

élimination des introns par épissage (« splicing »)
addition queue polyA en 3’
addition de la coiffe (7-méthyl GTP) en 5’
pathologies : Ac anti-snRNP (« small nuclear RiboNucleoProtein »)  lupus
érythémateux disséminé car snRNP permet l’épissage  arthrite et problème
rénaux

1.2.3. Traduction :
-

régulée par miRNA qui répriment la traduction en s’accrochant à des séquences
RISC (« RNA-Induced Silencing Complex »)
microARN : ~ 22 base, < précurseur très long

-7-

-

-

si complémentarité miARN – RISC :
o parfaite : ARN clivé  pas de traduction
o partielle : traduction ralentie
Le miARN peut faire fluctuer la traduction de 10-15%
pathologies : certaines tumeurs :
o inhibition d’un miRNA par un oncogène (oncogène Myc  inhibition
miR 26a  réactivation cycline D2 et E2  division cellulaire), faible []
en miRNA ou mutation séquence RISC augmentation quantitative d’une
protéine
o diminution quantitative d’une protéine: création par mutation d’une
séquence RISC (déficience en myostatine qui freine la quantité de muscle
produite hypermusculation).

1.2.4. Mutations :
A. Au niveau du génotype (localisation):
- dans régions régulatrices  variation quantitative :
o promoteur/enhancer/silencer : perte de liaison du facteur trans  perte de
la régulation de la transcription  anomalie quantitative de ARNm et
protéine = haploinsuffisance (insuffisance de l’expression d’un gène)
 exemple : mutation promoteur protéine C (anticoagulant) 
coagulent facilement  thrombophilie (thromboses et diminution
retour veineux)  jambe chaude par accumulation de sang artériel
 risque de migration vers le poumons et embolie pulmonaire)
o 3’ UTR :
 site de liaison de miARN
 séquence de polyadénylation (ARN – stable)
- dans un exon  effet qualitatif :
o mutation silencieux  pas d’effet
o mutation non-sens  protéine tronquée/trop petite
o mutation faux-sens : 1 AA est changé  dépend du type et de la
localisation du nouvel AA (hémoglobinose S = anémie falciforme : glu 
val dans la βglobuline  splénomégalie par accumulation de GR dans la
rate)
o « frame-shift » = décalage de phase de lecture : insertion ou délétion d’un
nucléotide  impact majeur sur la structure  fonction changée
o expansion des triplets : répétition de triplets pas nécessaire dans les exons
(ex : chorée de Huntington)
- dans un intron : effet variable
o site liant un facteur de transcription  effet quantitatif (ex : maladie du X
fragile : extrémité chromosome pincée  cause de retard metal héréditaire
la + fréquente, < déstabilisation ARNm)
o consensus d’épissage  effet qualitatif
o le + fréquemment : pas d’effet car intron éliminé

-8-

B. Au niveau du phénotype (fonctionnellement) :
- perte de fonction : quantité ou qualité insuffisante
- gain de fonction : protéine hyperactive ou non-régulée
- formation d’un dominant négatif : si protéine mutée a un effet de titration
(modifie la fonction) sur une autre protéine (identique ou tout à fait distincte)
- mutation « métabolique » : déséquilibre de la voie métabolique par mutation
d’une enzyme (ex : déficience phénylalanine hydroxylase  phénylcétonurie et
un peu d’albinisme + impact sur le système nerveux  traitement : rapide sinon
très grave, prise de tyrosine et pas de phénylalanine)

-

mutation affectant un ensemble coordonné de gènes : mutation d’un facteur de
transcription (ex : mutation HNF-α1  polykistose rénale car régule polycstine1
et 2 + polyductine et polaris qui contrôlent la morphologie des reins)

1.3. Transmission signaux :
1.3.1. Voies de transmission d’information chimique :
-

directe : GAP junction, passage de l’information
couplage chimique :
o juxtacrinie : contact directe entre ligand et récepteur de 2 cellules qui se
touchent.
o Paracrinie : signal sécrété, action à courte distance (neurotransmetteur,…)
o Endocrinie : signal transite par le sang, action à distance de la source de
ligan, sur l’entièreté de l’organisme

-9-

1.3.2. Récepteurs endocrines et paracrines :
A. Récepteur intracellulaire :
Pour hormone lipophile (peut traverser la membrane plasmique)
1. HSE (« Heat Shock protein E »): maintient récepteur cortisol dans le cytosol
2. fixation cortisol au récepteur
3. activation cytoplasmique : dissociation HSE et récepteur lié
4. homodimérisation des récepteurs
5. fixation à l’ADN

B. Récepteurs membranaires :
1. récepteur ionotrope :
Canal à ion, impact important sur le transport d’ions.
2. GPCR (« G-Protein Coupled Receptor ») = récepteur serpentin:
- 7 domaines transmembranaires
- liaison ligand  changement conformation récepteur - activation protéine G
trimérique :
o échange GDP  GTP
o dissociation sous-unités
o activation protéine effectrice par sous-unité α

- 10 -

-

-

protéines effectrices : synthétisent le 2nd messager
o adénylate cyclase (Rglucagon) : ATP  AMPc  PKA 
phosphorylation enzymes, facteurs de transcription, cytosquelette,…
o PLC (phospholipase C) : PIP2  IP3 et DAG :
 DAG  PKC (Protéine Kinase Ca++ dépendante) 
phosphorylation
 IP3  RIP3 du RER  [Ca++]intra ↑↑  PKC
frein transmission : à 4 niveaux :
o arrêt de la stimulation : dissociation hormones-récepteurs ([] ↓)
internalisation du complexe récepteur-hormone
o protéine G : hydrolyse GTP par activité GTPase de la sous-unité α
o 2nd messager : phosphodiestérase
o inactivation des effecteurs : déphosphorylation

3. Récepteur à activité tyrosine kinase :
- cycle :
1. liaison du ligand au récepteur dimérique
2. autophosphorylation du récepteur (phosphorylation croisée) sur une Tyr
3. phosphorylation
- 2 voies principales :
o liée au protéines G monomérique  prolifération cellulaire
o liée aux lipides kinase  activation substrat

- 11 -

-

inactivation des voies :
o lipide kinase :
 dissociation ligand et récepteur (si [] ligand ↓)
 endocytose récepteur et ligand
 déphosphorylation par des phosphatases :
 PTEN: PIP3  PIP2
 SHIP : Pi 3,4,5 P3  Pi 3,4 P2
 Kinase –P  kinase
o Protéine G monomérique :
 Dissociation ligand
 Endocytose complexe récepteur ligand
 Déphosphorylation par une phosphatase intrinsèque de GTP en
GDP
 Ex : R insuline :
- adaptateur (= protéine adaptatrice) : pas d’activité propre mais reconnaît IRS-1
phosphorylé et recrute la lipide kinase  2 domaines :
o SH2 (Src Homologue 2): pour IRS1 phosphorylé
o SH3 : recrute la lipide kinase
- Kinase 2 : phosphoryle différents substrats : glycogène synthase, récepteur
GLUT4,…

4. Récepteur au cytokine :
- Pas d’activité kinase ou autre, mais recrut JAK (JAnus Kinase) :
1. phosphorylation croisée de JAK + récepteur
2. recrutement et phosphorylation de STAT (« Signal Transducer Activator
of Transcription »)
3. dimérisation STAT  facteur de transcription
4. Migration vers le noyau et activation transcription

- 12 -

-

inactivation :
o déphosphorylation de JAK et des récepteurs par une phosphatase
o induction de protéine (par STAT) qui inhibent STAT : SOCS
(« Suppressor Of Cytokine Signaling »)

1.4. Biochimie du cancer :
Pour passer d’une cellule normale à une cellule cancéreuse, il faut :
- une voie de signalisation activée de manière constitutive  pas de régulation
- une voie de signalisation insensible au frein
- échapper à l’apoptose
- une angiogenèse augmentée
- une capacité d’invasion tissulaire et métastase
- pas de limite au potentiel de réplication (< résistance de l’activité télomérase)

1.4.1. Activité constitutive de la voie de signalisation :
< souvent d’une mutation dans le gène d’un médiateur  blocage irréversible en
conjugaison active
- avant la mutation : gène = proto-oncogène = c-gène (ex : c-ras)
- après la mutation (pathologique) : gène = oncogène = v-gène (ex : v-ras)
Exemple :
- c- HER2 (« Human Epidermal growth Receptor ») = Neu: code pour une protéine
qui forme un dimère avec EGFR (=HER1):
o V-HER2 : surexpression de HER2  surexpression de EGFR (20-30% K
du sein)
o C-HER2 : activité tyrosine kinase activant une cascade de protéine G
monomérique (Ras) ou Pi-3-kinase
o Traitement : Trastuzumab : Ac monoclonal inhibant la dimérisation
- c-Ras : protéine G monomérique :
o v-ras : perte de l’activité GTPase intrinsèque
o dans 10-15% des cancers, jusqu’à 95% des K du pancréas
- JAK2 : kinase associée à REPO  si mutation  JAK2 constitutivement active 
polycythémie (excès de GR et plaquette)  érythromélalgie et thrombose
-

1.4.2. Insensibilité au frein :
-

anti-oncogène : gène suppresseur de tumeur  gène normal qui frein la
prolifération cellulaire  si muté (et inefficace) : prolifération
anti-oncogènes principaux :
o Rb (Rétinoblastome) : bloque le facteur de transcription E2F présent sur
de nombreux gènes nécessaire à la prolifération  si Rb phosphorylé (par
cdk = Cyclin Dependant Kinase) : inactif  synthèse des protéines pour la
phase S
 rétinoblastome : héréditaire (1/20.000) ou congénitale sporadique
 mutation Rb : acquise dans 20-30% des K du poumon, pancréas et
colon
o TP53 : code pour p53 (PM=53) qui active la synthèse de p21 (PM=21) qui
bloque le complexe cdk-cycline
- 13 -

o WT1 : facteur de transcription qui active la synthèse de P21  muté dans
les tumeurs de Wilms (cancer du rein chez l’enfant)
o PTEN : PiP3  PiP2 (voie lipide kinase des tyrosine kinases)  muté
dans les gliobastomes, K de la prostate et de l’endomètre
o NF-1 : cofacteur de l’activité GTPase des protéines G monomériques  si
muté, plus d’inactivation de la voie de signalisation
 neurofibromatose de Recklinghausen : maladie héréditaire ou
congénitale sporadique entraînant des tumeur bénigne
 mutation acquise  cancer

1.4.3. Perte de l’apoptose :
P53 : peut induire l’apoptose  perte de l’induction de l’apoptose si mutation de TP53

Caspases= Cystéine ASPartate protéase

1.4.4. Angiogenèse :
-

-

cellules tumorales favorisent l’angiogenèse nécessaire à l’oxygénation 
sécrétion VEGF (« Vascular Endothelial Growth Factor »)  stimulation
développement vasculaire
thérapie anti-angiogénique du cancer : pas très efficace

1.4.5. Potentiel de réplication illimité :
-

chaque cellule a un potentiel limité du nombre de division  cellule cancéreuse
peuvent échapper à cette limitation et prolifèrent indéfiniment
Rôle télomérase :
o A l’extrémité du chromosome, on ne peut pas remplacer l’amorce d’ARN
après son hydrolyse (car il n’y a pas d’amorce d’ADN avant) 
télomérase rallonge l’extrémité en synthétisant des télomères  permet de
remplacer la dernière/1ère amorce d’ARN
o Avec l’age, activité ↓  perte de protection des extrémités si l’activité
passe sous le seuil critique  apoptose
o Cellules cancéreuses : activité télomérase ↑↑

- 14 -

- 15 -

Chapitre 2: Globule rouge :
2.1. Généralités :
2.1.1. Sang :
-

-

Tissu fluide :
o Eléments figurés : GR, GB et plaquettes
o Liquide : plasma (= sérum + fibrinogènes)
Solutés du plasma
o Eau
o Protéines
o Albumine
o Glucose
o Urée/acide urique

2.1.2. Globule rouge :
-

aspect : disque aplati, 8 μm, pas de mitochondries ni noyau
contiennent une solution sursaturée d’Hb (>15 gr/dl)

2.2. Hb:
Tétramère (2 homodimère) : α2β2
- 4 sous-unités protéiques, PM = 4x170.000, 150AA/sous-unité
- un noyau hème/sous-unité : contient un Fe++ (fer ferreux) qui lie 1 O2

2.2.1. Types d’Hb :
-

HbA (=HbA1) : la + abondante, α2β2, 50% de ≠ entre α et β.
HbA2 : <2% Hb adulte, α2δ2, 6AA/150 ≠ entre β et δ
HbF = Hb fœtale : α2γ2, présente chez l’adulte lors de compensation, 36AA/150
≠ entre β et γ

2.2.2. Génétique des globines :
-

-

-

1 ou plusieurs gènes pour chaque polypeptide :
o chaîne α : 2 gènes, α1 et α2 (copie identique)
o chaîne β : 1 gène
o chaîne γ : 2 gènes, γ1 et γ2
o chaîne δ : 1 gène
autres gènes :
o ε : remplace γ au début de la vie fœtale
o ζ : remplace α au début de la vie fœtale
chromosomes :
o 16 : ζ – α2 – α1
o 11 : ε – γ2- γ1- δ- β

- 16 -

2.2.3. Transport O2 :
-

1 O2/ sous-unités Hb  4O2/Hb (porté par l’hème)

-

coefficient de saturation = y = fraction de Hb ayant fixé O2 =

-

courbe de saturation : sigmoïde  permet de relâcher l’O2 en périphérie :

HbO2.
Hb  HbO2

2.2.4. Transition allostérique :
-

-

Lors de la fixation d’O2, il y a une transition allostérique  affinité ↑
(=coopérativité +) :
o Conformation T (rendu) : désoxygénée
o Conformation R (relâchée) : oxygénée
Courbe sigmoïde : < changement d’affinité

2.2.5. Myoglobine :
-

réservoir d’O2 dans le muscle cardiaque et squelettique
monomérique  1 noyau hème  1 molécule d’O2  pas de coopérativité 
courbe de saturation hyperbolique
~ sous-unité β

- 17 -

2.2.6. Contrôle allostérique du transport d’O2 :
-

pO2 : modifie l’affinité
effet Bohr : pH bas favorise la dissociation de HbO2 : Hb+O2 ↔ HbO2 + H+
(déplacé vers la libération d’O2 si H+ ↑) :
o CO2 + H2O  H2CO3  H2O + H+ (par anhydrase carbonique)
o tissus : CO2↑ >< poumons : CO2 éliminé  libération favorisée en
périphérie

-

2,3 bisphosphoglycérate : < 1,3 bisphosphoglycérate, uniquement dans le GR
(abondant), favorise le relargage d’O2 en diminuant l’affinité.
o 2,3 BPG ↑ si :
 hypoxie chronique (altitudes, BPCO,…)
 anémie chronique
o sang stocké (transfusion): 2,3 BPG disparaît  relargage O2 ↓

-

CO2 : essentiellement transporté sous forme de HCO3-, mais une partie se fixe à
Hb (site ≠ de O2 !)  affinité Hb pour O2 ↓ :
o Périphérie : relargage ↑
o Poumon : captage ↑
CO : se fixe sur l’hème (même site que O2 !) :
o compétition CO-O2 mais affinité CO>O2
o fixation CO sur une sous-unité  affinité autres sous-unités pour O2 ↑ 
relargage ↓
o traitement : caisson hyperbare  [O2]↑  compétition en faveur de O2,
CO éliminé par la respiration

-

- 18 -

2.2.7. Hb fœtale :
-

sous-unités γ remplace les sous-unités β
+ grande affinité que HbA  favorise le transfert transplacentaire
chez le fœtus : pO2 périphérique + basse que chez l’adulte  relargage identique

2.2.8. Pathologies : Hb anormale :
-

-

-

anémie falciforme (« Sickle cell anemia »): HbS
o mutation faux-sens sur 1 sous-unité β (modification de 1 AA)
o conformation chaine β change  protrusion qui peut se mettre dans la
cavité d’une autre chaine (si Hb désoxygénée)  polymérisation Hb 
formation de fibres  structure GR anormale  lyse + rapide  anémie
+ splénomégalie + ictère
o maladie autosomique récessive, prédominance en Afrique : 40%
population hétérozygote  résistance à la malaria
methmoglobine : Fe3+ (><Fe++)  incapacité de liée O2. Causes possibles :
o HbM : anomalie globine β ou α  favorise la formation de MetHb (rare)
o Déficience en NADH-MetHb réductase : Fe3+ non réduit en Fe++
o Intoxication : médicaments, nitrates,…
o Déficience du système NADPH-MetHb réductase : < déficience en G6P
déshydrogénase (cycle des pentoses phosphate)  NADPH ↓
Thalassémies : anomalie de production des chaînes α ou β (α- ou β-thalassémies)
o < mutation gène : intron, exon, région régulatrice,…
o maladie héréditaire très répandue (bassin méditerranéen)
o formation de tétramère α ou β (peu ou pas solubles) :
 α : si β-thalassémies
 β : si α-thalassémies
o compensation par HbF (surtout β-thalassémies)

- 19 -

-

o entraîne :
 anémie hémolytique +/- grave (< insolubilité tétramère)
 hépatomégalie et splénomégalie
 +++ transfusion  accumulation de fer (forme hémosidérine)
o α-thalassémie : 2 gènes identiques par chromosome  4 copies.
 Si mutation :
 1 copie : porteur silencieux
 2 copies : α-thalassémie mineure
 3 copies : α-thalassémie sévère
 4 copies : mort in utero
 compensation :
 HbH : β4, peu soluble  hémolyse +/- grave
 Hb de Bart : γ4, trop d’affinité pour O2
o β-thalassémie : 1 seul gène par chromosome  2 copies
 Si mutation :
 1 copie : β-thalassémie mineure
 2 copies : β-thalassémie majeure
 symptômes apparaissent seulement après la naissance, quand β
remplace γ
 compensation :
 α4 : peu soluble  hémolyse +/- grave
 Hb de Bart
 HbF : α2γ2
HbA1c = Hb glyquée = Hb glycosylée : fixe le Glc (non pathologique !)
o Fixation covalent mais non-enzymatique  dépend de la glycémie 
dosage pour les diabétiques :
 Adulte normal : 3-5% de Hbtot
 Diabétique : >8% de Hbtot
o Pas de conséquence sur le pouvoir oxyphorique

2.3. Métabolisme du fer :
2.3.1. Répartition :
-

-

4-5g au total :
o Hb : 3 gr (70-75%)
o Ferritine : 0,7gr (~15%)
o Mb : 0,15 gr (~3-4%)
o Cytochrome et autres hémoprotéines : 10mg (~ 0,25%)
o Transferrine : 3mg (<0,1%)
Perte quotidienne doit être équilibrée par l’alimentation :
o Apport : 1-2mg/jour, < alimentation  adaptable
o Pertes : 1-2mg/jour, non-adaptable
 Desquamation des cellules (peau + muqueuses)
 Menstruation
 Hémorragies occultes physiologiques

- 20 -

2.3.2. Absorption :
-

intestinale, surtout duodénale
Fe alimentaire = Fe3+ (Fe ferrique) :
1. Fe3+  Fe2+ : au pole apical des entérocytes, par ferireductase (=Dcytb)
2. entrée Fe++ : grâce à DMT1 (« Divalent Metal Transporter 1 »)
3. 2 possibilités :
a. stockage dans la ferritine cellulaire
b. sécrétion par la ferroportine (= IREG11) qui ne peut fonctionner que
dans ce sens là (exportation) et qui ne fonctionne qu’avec Fe++
4. dans le sang : Fe++  Fe3+, par feroxidase (= hephaestine)
5. prise en charge par la transferrine : 2Fe3+/Transferrine

-

régulation transcriptionnelle : surtout par 1 facteur de transcription, HIF
(« Hypoxia Induced Factor »)  induit par anoxie :
o O2↑ ou Fe↑  dégradation par ubiquination
o O2↓ ou Fe↓  stabilisation  stimulation transcription de : DMT1, Dcytb
et IREG-1

2.3.3. Transport :
-

par la transferrine : apotransferrine + 2 Fe3+  transferrine
apotransferrine : < foie, bilobée  lie 2 atomes
en conditions physiologiques : saturation = 30%  ~ 0,2% Fe total

2.3.4. Stockage :
-

1

rentre dans les cellules par Rtransferrine  endocytose
il y a recyclage du récepteur + apotransferrine
Fe peut éventuellement ressortir via la ferroportine selon les besoins.
Stockage intracellulaire dans la ferritine :
o Jusqu’à 25% du Fe sous forme Fe3+
o Surtout dans foie, moelle osseuse et macrophage réticulo-endothélial (rate)
o En faible quantité dans le sang (ne sert pas au transport !)

Iron REGulated protein 1

- 21 -

2.3.5. Système réticulo-endothélial :
-

ensemble de macrophage qui recycle le Fe à partir des GR âgés (par phagocytose)
libèrent leur Fe par la ferroportine ou le stocke dans la ferritine
Fe libéré (Fe++)  Fe3+ : par la céruloplasmine (protéine plasmatique < foie) 
fixation à la transferrine

2.3.6. Régulation utilisation cellulaire :
-

-

par IREBP (« Iron Response Element Binding Protein ») qui exerce un contrôle
transcriptionnelle sur :
o stabilité ARNm du Rtransferrine
o traduction ARNm ferritine et ferroportine
2 conformations ≠ :
o [Fe] élevée  liaison à l’ARN impossible
o [Fe] basse  conformation active pouvant liée l’ARN en se fixant sur une
séquence IRE (« Iron Response Element »)
 bloque la traduction de l’ARNm de la ferritine et la ferroportine 
ferritine ↓ (car pas besoin de stock) et ferroportine ↓ (pas besoin de
sécrétion)



stabilise ARNm Rtransferrine  Rtransferrine ↑  entrée Fe ↑

- 22 -

2.3.7. Régulation utilisation organisme :
-

-

-

par hepcidine (peptide) : hypodsidérémiants  [Fe]sang ↓
o < foie, sécrétée
o précurseurs  peptide signal+ prohormones  clivage peptide signal puis
clivage pro-région
mécanisme d’action : [Fe] plasma ↓
o liaison à la ferroportine  dégradation ↑  sécrétion ↓
o indirectement (mécanisme inconnu) : expression DMT1 et Dcytb ↓ 
absorption intestinale ↓
régulation :
1. [Fe]plasma ↑ [Fe]intracellulaire ↑  libération hepcidine par le foie
 stimulation par les macrophages réticuo-endothéliales
 transport Fe par entérocytes ↓
 [Fe]plasma ↓  production hepcidine ↓
2. hypoxie : (anémie) hypoxie  induction facteur de transcription HIF 
répression expression hepcidine  [Fe]plasma ↑
3. autres stimulateurs de la synthèse : indispensable à la synthèse,
interviennent dans les voies de stimulation :
a. HFE
b. HJV (Hémojuvéline)
c. TFR2 (Transferrine Receptor 2)

2.3.8. Excrétion :
-

pas de mécanismes pour excréter activement le fer
élimination indirecte : desquamation, menstruation
médicaments : desferoxamine, peu efficace, chélateur du fer éliminé dans les
urines

2.3.9. Pathologies :
-

-

carence : anémie ferriprive (<fer), origine
o hémorragie chronique
o carence alimentaire  assez banal
excès = hémochromatose : dépôts d’hémosidérine dans plusieurs tissus (lent !),
o toxique :
 foie  cirrhose
 pancréas  diabète
 peau  diabète bronzé
o causes :
 acquises : la + fréquente, < transfusion répétées pour traiter les
anémies hémolytiques (thalassémies,…)
 congénitales : production hepcidine ↓  absorption intestinale ↑
 surcharge tissulaire :
 déficience HFE : mutation faux sens, < ancêtre commun
celte de 60-70 générations  1/10 porteur aux USA
 déficience en HJV
- 23 -



déficience en TFR2  [Fe] intracellulaire hépatique ↓ 
production hepcidine ↓
 déficience en hepcidine: rare
 Hepcidine : ne peut pas corriger une déficience en HFE ! Une sécrétion
constitutive peut contrecarrer ses effets (seulement souris transgénique …), pourrait
être utilisé préventivement mais difficile à produire et rapidement éliminée dans les
urines.

2.4. Métabolisme de l’hème :
-

noyau hémique : groupement prosthétiques de nombreuses protéines (Hb, Mb,
cytochromes,…)
c’est un métalloporphyrine : Fe++ + protoprophyrine IX
porphyrines :
o 4 noyaux pyroles unis par des liens méthényl
o ≠ au niveau des chaînes latérales

2.4.1. Synthèse hème
-

dans le foie, surtout dans les cellules érythropoïétique
contrôle synthèse : rétroinhibition de δALA synthase par hème

- 24 -

2.4.2. Pathologies :
-

porphyries : autosomique dominante, < déficience en enzyme de la synthèse de
porphyrine  accumulation d’intermédiaire par déficit en rétroinhibition :
o s’accumulent dans la peau et créent une photosensibilité
o colorent les urines
o toxique :
 démence
 atteintes hépatiques
o parfois en cirse = porphyrie aigue intermittente

-

saturnisme : accumulation de Pb
o surtout ouvriers manipulant du Pb, eau de boisson pouvant contenir du
Pb,…
o < inhibition δALA déhydratase et ferrochélatase par Pb  insuffisance en
hème  anémie + symptômes digestif, neurologique, psychomoteurs,…

2.4.3. Catabolisme de l’hème :
-

destruction GR : par système réticulo-endothélial (rate, moelle osseuse)
Hb détruite :
o Globine  AA (hydrolyse)
o Fe  recyclage
o Hème : oxydée par le système réticulo-endothélial

2.4.4. Bilirubine
A. Transport :
- bilirubine non-conjuguée : liposoluble, transportée par l’albumine  possibilité
de compétition entre bilirubine et autre substance transportée par l’albumine
- capacité max de l’albumine : 35mg/dl

- 25 -

B. Conjugaison :
- dans le foie
- conjugaison à des glucuronides (par UDP-glucuronyl transférase)  hydrosoluble

-

élimination diglucuronide de bilirubine dans la bile = pigments biliaires
(colorés !)
transport actif dans le canalicule biliaire

C. Formation d’urobiline :
- Dans l’intestin, < bilirubine conjuguée

-

Stercobiline : donne le brun des matières fécales
Urobiline : donne le jaune des urines

D. Formes de bilirubine :
- non-conjuguée :
o peu soluble  si accumulation :
 nouveau-né  ictère nucléaire du nouveau-né : accumulation dans
les noyaux gris de la base du cerveau car barrière hématoencéphalique immature !
 adulte : peu d’effet
 Il faut dépasser la capacité de l’albumine (35gr/dl) pour avoir accumulation
o réagit lentement avec le réactif de van den Bergh  bilirubine indirecte
- conjuguée :
o soluble et non-toxique, colore les selles
o réagit rapidement avec le réactif de van den Bergh  bilirubine directe

- 26 -

E. Pathologies : ictères :
- < ↑ [] bilirubine dans le plasma  couleur jaunâtre à la peau et sclérotique
- [] bilirubine :
o normale : ≤ 0,5 mg/dl
o pathologique : ≥ 3mg/dl
- origine accumulation :
o événement en amont du foie (pré-hépatique) : hémolyse,…  ictère
hémolytique, excès de bilirubine non-conjuguée surtout
o défaut conjugaison et/ou transport  ictère hépatique
o défaut élimination : cause la + fréquente  ictère obstructif
1. Ictères à bilirubine non-conjuguée :
< Excès hémolyse et/ou défaut conjugaison
- ictère physiologique du nouveau-né :
o < hémolyse accrue pour remplacer HbF par HbA
o immaturité hépatique (+++ chez prématuré) : activité de glucuronyl
transférase ↓  [] bilirubine dans le plasma ≥ 10mg/dl
o traitement : pas tout le temps, photothérapie  transformation de la
bilirubine par UV sans conjugaison ( pourra être éliminé)
- ictère grave du nouveau-né (=ictère nucléaire)
o < incompatibilité rhésus  hémolyse massive
o pathologie : excès bilirubine non-conjuguée  dépassement capacité
albumine  atteinte noyaux gris de la base  retard moteur : spasticité
o prévention : Ac anti-Rh après 1er accouchement
- ictère prolongé des enfants nourris au sein : < inhibition compétitive de la liaison
de l’albumine par les stéroïdes
2. Maladie héréditaire :
- maladie de Gilbert : < déficience partielle en UDP-glucuronyl transférase
o mutation : boite TATA ou faux-sens
o récessif, jaunisses discrète, pas d’atteinte hépatique
- maladie de Crigler-Najjar : < perte totale de UDP-glucuronyl transférase
o rare, récessive, jaunisse grave et ictère nucléaire (à la naissance)
o traitement :
 greffe de foie
 injection hépatocyte : en développement

- 27 -

3. Ictères à bilirubine conjuguée :
< Obstruction (surtout) et/ou déficit sécrétion  reflux de bilirubine dans le sang
- ictère par obstruction : très fréquent
o rétention biliaire : lithiase, tumeur tête pancréas  coloration selles ↓
(selles « mastic » : ~ blanches)
o présence de pigments biliaires et sels biliaires dans le plasma  prurit
(démangeaison), urines moussantes (< sels biliaires) et foncées (<
pigments biliaires)
-

ictère par cholestase intra-hépatique : ictère « mixte » (2 formes de bilirubine)
o < hépatite infectieuse, cirrhose  perturbe l’activité hépatique
o < maladie de Dubin- Johnson : rare, récessive, déficit transporteur
canaliculaire de la bilirubine.

- 28 -

Chapitre 3: Coagulation :
-

-

nécessaire
caractéristiques < phénomènes biochimiques :
o rapide : phénomène explosif car amplification
o limitée dans l’espace : < freins
3 phénomènes successifs :
o thrombus blanc - clou plaquettaire : agrégation de plaquettes
o coagulation : caillot (polymère) de fibrine
o lyse du caillot : par hydrolyse de la fibrine

3.1. Formation du clou plaquettaire :
Plaquettes :
- < fragmentation mégacaryocyte
- récepteur pour collagène de la matrice extracellulaire

3.1.1. Adhésion :
-

-

inhibée par PGI2 (prostacycline)
lésion endothélium  sang en contact avec la matrice extracellulaire 
interaction plaquette – matrice, renforcée par le facteur de Von Willebrand (<
cellules endothéliales et plaquettes)
activation des plaquettes : après l’adhésion

3.1.2. Activation plaquette :
1. libération du contenu (granules de sécrétion) :
o Ca++ : si absent, pas de coagulation
o ATP, ADP
o vWF (facteur de Von Willebrand)
o Platelet activating factor  activation de + de plaquettes
2. Libération sérotonine et thromboxane A2  vasoconstirction (favorise
coagulation)
3. Exposition de phosphates chargés – à la surface (possible car Ca++ libéré)
- Activation accompagnée de changement morphologique  formation d’un
thrombus blanc

3.2. Coagulation :
-

-

2 voies :
o extrinsèque : la + importante
o intrinsèque : sans doute pas de rôle physiologique (mais fait in vitro)
via facteurs de coagulation

- 29 -

3.2.1. Facteurs de coagulation:
-

-

sérines-protéases : site catalytique contient Asp-his-ser
structure modulaire : blocs d’AA situés dans plusieurs facteurs  fonction peut
changer, composés de 4 domaines types :
o domaine catalytique
o domaine EGF
o domaine kingle
o domaine Gla (γ-carboxy-glutamate)
facteurs importants :
o VII : facteur anti-hémophilique A
o IX : facteur anti-hémophilique B

3.2.2. Voie extrinsèque :
-

Lésion  contact entre sang et tissu périvasculaire présentant le facteur tissulaire
(FT) à leur surface

-

Petite fraction de facteur VII active dans le plasma
Amplification : complexe FT.VIIa active IX et X
Feedback + : IXa et Xa active VII

3.2.3. Voie intrinsèque:
-

voie de contact, ne fait pas intervenir FT mais interaction avec la surface chargée
XII :
o facteur spécifique à la voie intrinsèque
o s’auto active au contact de la charge o XIIa : active
 XIi  XIa
 Kininogène  kinine : active prokallikréine  kallikréine qui
active XIIi  XIIa (amplification)

- 30 -

3.2.4. Domaine Gla :
-

γ- carboxyglutamate : + de charge – que Glu  lie avec Ca++  permet
l’interaction avec les phospholipides chargés (sandwich : Ca++ entre
phospholipides- et Gla-)

-

permet de maintenir les facteurs de coagulation (possèdent le domaine Gla) où
sont les plaquettes
γ- carboxylation de Glu nécessite la vitamine K  inhibiteur vitamine K = anticoagulant, < dicoumarol (morts au rats)

-

3.3. Transformation fibrinogène en fibrine :
-

-

-

2x 3 chaînes :
o Aα
o Bβ : 1 partie globulaire, 1 partie hélicoïdale
o γγ : 1 partie globulaire, 1 partie hélicoïdale
thrombine : sépare A et B des chaînes Aα et Bβ  lien entre fibrinogène : lien
ionique, facteur de Von Willebrand et pH

caillot doit être stabilisée  lien covalent entre gln et lys : par transglutaminase
(XIIIa) qui est activée également par la thrombine

- 31 -

3.4. Contrôle coagulation :
-

il faut en équilibre entre coagulation et inhibition coagulation
inhibition coagulation : par inhibiteurs des protéases
o inhibiteur de FT
o antithrombine : < foie, inhibe les facteurs de la coagulation surtout les
protéases circulantes (= pas complexées)
- limitation coagulation : par protéines C et S, protéine C activée  liaison à
récepteur (EPCR) + protéines S  inhibition VIIIa et Va.
 Thrombine inhibe sa propre activité : empêche l’expansion de la coagulation

3.5. Fibrinolyse :
-

-

-

= lyse du caillot
tPA (« tissue Plaminogen Activator ») : < endothélium sous forme de précurseur
un peu actif (protPA) active le plasminogène  plasmine (sérine protéase) 
hydrolyse de la fibrine + activation conversion protPA tPA ( réaction
explosive car feedback +)
inhibée par :
o PAI (« Plasminogen activator inhibitor ») : inhibe tPA
o α2- antiplasmine : inhibe la plasmine

aussi possible par des enzymes : urokinase et streptokinase (≠kinase !!!)
o urokinase : surface cellules conjonctives, active plasminogène 
remaniement matrice extracellulaire (car plasmine hydrolyse la matrice),
pas de rôle dans la coagulation.
o streptokinase : < streptocoque-β-hémolytique  active plasminogène

- 32 -

3.6. Anticoagulants :
-

-

in vivo :
o anti-vitamine K (dicoumarol)
o aspirine : inhibe COX    inhibe thromboxane A2
o héparine: active anti-thrombine III
o hirudine: < sangsue, liée à la thrombine
o plavix : inhibe les récepteurs plaquettaires à ADP  inhibition plaquette
(antagoniste)
in vitro : EDTA : chélateurs du Ca++

3.7. Pathologie :
3.7.1. CIVD (Coagulation IntraVeineuse Disséminée) :
-

-

-

consommation brutale des facteurs de coagulation :
o pas de formation de thrombus
o formation de microemboles  capillaires se bouchent  nécroses 
hémorragies
o plus de facteur de coagulation  ++ hémorragies  mort par hémorragies
causes : choc septique :
o streptocoque β- hémolytique  libération toxine activatrice de FT
o pneumocoque  méningite
traitement : anticoagulants, plaquette, plasma et antibiotiques

3.7.2. Autres :
-

-

hémophilie : < mutation facteur de coagulation, liée à X
o hémophilie A : + fréquente, mutation facteur VIII
o hémophilie B : mutation facteur IX
déficit en protéines C : < mutation, cause des thromboses

- 33 -

Chapitre 4: Protéines plasmatiques :
4.1. Généralités :
-

si électrophorèse protéines plasmatiques : globulines et albumine

-

La majorité des protéines plasmatiques sont sécrétées par le foie sauf Ig
α1 :
o TBG : transport T3 et T4
o Transcrotine : transport cortisol, progestérone
o Antitrypsine
o Antychymotrypsine
o Prothrombine : facteur de coagulation
o HDL (« High Density Lipoprotein »)
α2 :
o céruloplasmine
o haptoglobine
β:
o transferrine : transport fer
o LDL : transport cholestérol
γ : Ig (G, A, M, D et E)

-

-

-

4.1.1. Albumine :
-

La + abondante : 60% des protéines plasmatiques
Transport : acides gras, bilirubine, médicaments métaux  efficacité
médicaments peut varier selon l’affinité pour l’albumine
Engendre une pression oncotique : œdème si hypoalbunémie (malnutrition)

4.1.2. α1-antitrypsine :
-

inhibiteur protéase : élastase (< neutrophiles),…
pathologie : emphysème pulmonaire (aggravé par tabagisme), < excès de
neutrophiles dans les tissus extracellulaires du poumon  excès élastase 
BPCO et emphysème

- 34 -

-

variants génétiques α1-antitrypsine :
o affection génétique fréquente en Europe  fréquence + élevée de
bronchite/emphysème.
o Variant Z :
 Homozygote : ↓[]  emphysème
 Hétérozygote : favorise l’apparition de l’emphysème

4.1.3. Renouvellement des protéines plasmatiques :
-

4L de sang avec 40gr/L  240 gr de protéines
½ vie ~ 10 jours  16gr/jour à renouveler
synthèse : foie, intestin et lymphocyte
dégradation : tube digestif et rein
pathologie :
o tube digestif : entéropathie exsudative
o rein : syndrome néphrotique  hyperperméabilité
o peau : grands brûlés  perte liquidienne et protéines plasmatiques
o alimentation

4.2. Lipoprotéines plasmatiques
4.2.1. Composition :
complexe macromoléculaires : lipides + apoprotéines  apolipoprotéines
structure : noyau lipidiques (triglycérides + ester de cholestérol) entouré d’une
coque amphipathique (phospholipides, cholestérol non estérifié et apoprotéines)
- ≠ de tailles, densité et composition :
o chylomicrons
o VLDL
o LDL
o HDL
Chylomicrons
VLDL
LDL
HDL
++++
+++
++
+
Taille
↑↑

Triglycérides


Esters de cholestérol

↑↑
Protéines
-

4.2.2. Chylomicrons :
-

-

fonction :
o transport de lipides alimentaire (triglycérides, cholestérol, vitamines
liposolubles et ester de cholestérol) < intestin  tissus extrahépatiques
o transport cholestérol alimentaire au foie
LPL (Lipoprotéine lipase) : enzyme qui hydrolyse les acides gras, activé par
apoCII
Hépatocytes : endocytose chylomicrons résiduels, grâce à un récepteur pour apoE

- 35 -

4.2.3. VLDL (« Very Low Density Lipoprotein »):
-

< foie
transporteur de lipides synthétisés par le foie

-

contenu :
o triglycérides
o cholestérol et ester de cholestérol

- 36 -

-

apoprotéine = ApoB100

4.2.4. LDL :
-

-

< VLDL, pauvres en triacylglycérides mais riches en cholestérol et ester de
cholestérol
rôle : fournir du cholestérol aux tissus périphériques

effet cholestérol endocyté sur l’homéostasie cellulaire du cholestérol
o inhibition HMG-CoA réductase  feedback – sur la synthèse du
cholestérol
o feedback – sur le captage du cholestérol (via SREBP)
o utilisation du cholestérol pour les membranes plasmiques et la synthèse
des stéroïdes
o cholestérol non-utilisé : estérification par ACAT  stockage

- 37 -

4.2.5. HDL :
-

Apo A1 : < Foie et intestin
Fonction :
o réservoir des apoprotéines CII et E
o transport reverse du cholestérol

4.2.6. Pathologies :
-

-

stéatose hépatique :
o déséquilibre entre synthèse de triglycérides et sécrétion de VLDL
o < obésité, diabète de type II, alcoolisme chronique
athéromatose :

- 38 -

- 39 -


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