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Nom original: roneo 10-10.pdfTitre: Microsoft Word - UE3-Hesti...docxAuteur: Madeline HERFELD

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UE3  Pr  Hestin  
Mercredi  10  octobre  2012  
 

 
 

Physiopathologie  
de  8h  à  9h  

Physiopathologies  de  la  formation  des  œdèmes  
A la fin du cours il faut connaitre :






Le rôle des forces de Starling dans les mouvements de l’eau entre l’espace
plasmatique et l’espace interstitiel.
Le rôle central de la rétention rénale de sodium dans le développement d’œdèmes
cliniquement décelables.
Les différents facteurs qui contribuent à la formation des œdèmes dans les principaux
états œdémateux généralisés :
o Insuffisance cardiaque congestive
o La cirrhose hépatique avec ascite
o Le syndrome néphrotique
Les mécanismes d’action des diurétiques.

I. Comment se forment les œdèmes ?
1. Mécanismes
C’est toujours par la loi de Starling :
La pression oncotique à l’intérieur du vaisseau tend à retenir le liquide dans le vaisseau.
Il existe un différentiel de 20mmHg pour cette pression. La pression hydrostatique, qui pousse
le liquide vers l’extérieur, est en moyenne de 20,5mmHg. Cette différence entre les 2
pressions traduit une légère tendance de fuite liquidienne vers l’extérieur.
Les mécanismes responsables de l’extravasation de liquide de l’intérieur vers l’extérieur sont :
-­‐ Une pression hydrostatique capillaire augmentée.
-­‐ Une pression oncotique capillaire diminuée.
-­‐ Une perméabilité augmentée de la membrane capillaire (cf. dans les œdèmes de
quick, allergique ou le capillaire est complétement perméable au liquide sans qu’il
y ait de pression.)
-­‐ Une obstruction lymphatique avec en amont une augmentation de la pression par
exemple par des cellules néoplasiques malignes.
Les forces gouvernant l’échange liquidien à travers la membrane capillaire, sont la pression
hydrostatique différentielle de 20,5 mm Hg sortant le liquide de l’espace vasculaire et la
pression oncotique différentielle de 20 mm Hg attirant le liquide dans l’espace vasculaire.
Le schéma représentant les échanges de liquides entre les compartiments plasmatiques et
liquidiens montre que la pression hydrostatique est à l’origine du déplacement vers le liquide

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de  8h  à  9h  

interstitiel. Tandis que la pression oncotique permet au liquide d’aller dans le plasma, tout
comme les lymphatiques.
2. Les causes médicales :
En cas d’insuffisance cardiaque le cœur a du mal à pomper, en aval intervient une
diminution pression systolique, alors qu’au contraire, en amont, c’est une augmentation de la
pression hydrostatique capillaire qui peut entrainer un OAP (en cas IC gauche uniquement).
Si c’est une IC droite cela engendre une augmentation de la pression hydrostatique, le retour
veineux ne se fait pas bien (blocage du cœur), du coup on observe une fuite du liquide dans le
sens plasmas  interstitiel.
En cas d’insuffisance hépatique, (ou de dénutrition) il se produit une diminution de la
synthèse d’albumine conduisant à une hypo-albuminémie. S’en suit une diminution de la
pression oncotique capillaire, qui provoque une fuite de liquide plasmatique vers l’interstitium
avec une augmentation du volume interstitiel, d’où œdèmes.
Dans le syndrome néphrotique, il peut y avoir une perte importante d’albumine par le passage
de la protéine à travers la membrane, conduisant aussi à une hypo albuminémie. On se
retrouve dans la même situation que précédemment.
Cette fuite du plasma vers l’interstitium avec apparition d’œdème conduit à une hypovolémie
relative. En effet il n’y a plus assez de liquide plasmatique, tous les organes sont moins bien
perfusés, cela peut même être a l’origine d’une insuffisance rénale fonctionnelle… Cette
hypovolémie relative entraine une contraction du volume extra cellulaire entrainant des
mécanismes compensateurs, étant la réabsorption d’eau et de sodium, qui vont aggraver les
œdèmes. Ces réabsorptions ne vont pas rester dans les vaisseaux dû au phénomène de fuite,
donc ces mécanismes compensateurs vont pérenniser cette fuite.
II. La rétention rénale d’eau et de sel :
1. Différents cas :
Si l’on prend les cas suivants, ils sont les plus représentatifs de la formation d’œdème :
• l’insuffisance cardiaque congestive,
• la cirrhose hépatique,
• le syndrome néphrotique.
Le déséquilibre de la loi de Starling, entraine un déplacement du liquide plasmatique vers le
liquide interstitiel, mais sans augmentation du volume totale. En situation de rétention rénale,
on a un changement de distribution des volumes entre les différents compartiments ainsi
qu’une augmentation de ce volume. (On passe de 14L à 15L).

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En effet le déséquilibre des forces de Starling déplace le plasma vers le compartiment
interstitiel. Le volume plasmatique efficace diminue et ainsi la contraction du volume
plasmatique entraine :
-­‐ Une stimulation du SRAA
-­‐ Et une accélération de la réabsorption rénale d’eau et de NaCl.
Mais on peut aussi avoir la formation d’un œdème généralisé, l’incapacité des reins à excréter
l’eau et le NaCl est responsable de l’expansion du volume des liquides interstitiels et
extracellulaires.
Le rein continue malgré tout à réabsorber de l’eau et du sel parce qu’il est sensible à
l’hypovolémie.
2. Mécanismes :
La rétention primitive (c'est-à-dire sans mécanisme compensateur) est surtout vue dans les cas
d’insuffisance rénale chronique avancée où le rein n’est plus capable d’excréter l’eau et le sel,
à cause des anomalies des parois tubulaires.
La réponse compensatrice à la diminution du volume circulant efficace
Dans le cas d’une IC congestive, on observe une compensation adaptée à la diminution du
volume circulant efficace. Le rein perçoit une hypovolémie et donc réagit en réabsorbant du
sel et de l’eau pour rétablir un volume plasmatique normal.
L’hypovolémie conduit à :
-­‐ Une augmentation du SRAA qui comprend :
• de la rénine (due à la fois à la perception par une cellule de la macula
densa de très peu d’NaCl éliminé, et aussi par les cellules à rénine
dans les vaisseaux qui sont des barorécepteurs sensibles aux variations
de volume),
• de l’angiotensine II (réabsorption au niveau du Tube Proximal),
• de l’aldostérone (réabsorption dans le Tube collecteur et qui est
réactif au Récepteur volémique)
-­‐ Une augmentation de la noradrénaline par une stimulation du système nerveux
sympathique
-­‐ Une augmentation de l’ADH stimulé par la sensation de soif, elle entraine la
réabsorption d’eau au niveau du tube collecteur.
En conséquence on aura:
-­‐
-­‐

Une diminution de DFG
Une augmentation de la réabsorption proximale de sodium (noradrénaline –
angiotensine II)

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-­‐

 
 

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Une augmentation de la réabsorption de Na+ et d’eau dans le tube collecteur
(aldostérone ADH)

III. Les principaux états œdémateux généralisés :
1. Le syndrome néphrotique :
Il s’agit d’une augmentation de la perméabilité glomérulaire qui permet une fuite urinaire de
l’albumine.
Elle est caractérisée par :
- protéinurie ˂ 3g/24h,
- hypo albuminémie ˂ 30g/L,
- œdèmes (pas obligatoire dans la définition du syndrome, parfois il peut y
avoir un authentique syndrome néphrotique sans œdème).
En clinique on peut observer une prise de poids, une infiltration dans les séreuses (plèvre –
péricarde) et des œdèmes blancs mais indolores pendant le godet. Ces œdèmes sont
particulièrement présents aux parties déclives (par exemple les jambes en fin de journée).
L’épanchement des séreuses n’est pas inflammatoire c’est uniquement de l’eau et du sel, et il
peut conduire à une péricardite ou épanchement pleural.
Le syndrome néphrotique pur correspond à une néphrose lipoïdique ou à des glomérules
optiquement normaux en particulier chez l’enfant. Ils répondent généralement très bien après
une corticothérapie pour les enfants surtout. Ils sont dits purs car il n’y a pas d’insuffisance
rénale, ni d’hypertension artérielle, et pas non plus d’hématurie macroscopique (mais
hématurie microscopique c’est une protéinurie isolée)
Mais un très bon critère est la sélectivité de la protéinurie : plus il y a d’albumine meilleur
sera l’indice de corticosensibilité, qui va être détectée par une électrophorèse des protéines
urinaires. Dans ce cas, il y a de grandes chances que la corticothérapie soit efficace.
2. Insuffisance cardiaque congestive
Elle peut être du à une cardiomyopathie ischémique mais aussi des pathologies valvulaires. La
pompe n’est plus aussi efficace, d’où l’augmentation de la pression hydrostatique capillaire en
amont qui provoque des œdèmes dus à une élévation de la pression veineuse.
On peut distinguer 2 mécanismes différents pour un OAP dû à un infarctus :
-­‐
-­‐

soit par augmentation brutale dans la pression de l’oreille gauche,
soit par une augmentation de la pression dans les capillaires pulmonaires au niveau
de la membrane alvéolaire.

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Cas clinique :

 
 

Physiopathologie  
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Les œdèmes d’obstruction :

En cas d’infarctus myocardique avec baisse du débit cardiaque brutal.
1. quelles sont les conséquences au niveau de :
a. La perfusion rénale
b. Du débit sanguin rénal
c. Quels sont les mécanismes compensateurs mis en œuvre ? stimulation
SRAA, système sympathique, avec réabsorption du sodium pour compenser
l’état d’hypovolémie relative. En plus vasoconstriction artériolaires
2. Quelles sont les conséquences prévisibles au niveau de la fonction rénale ?
3. Caractéristique de la fonction rénale. La fonction rénale sera altérée, une insuffisance
rénale un peu sévère de cause pré rénale et donc semble à priori réversible. (il ya 3
types qui seront revus ultérieurement)
4. Quelle est l’excrétion urinaire attendue ? la natriurèse sera effondrée et taux
d’excrétion rénale du sodium sera inférieur à 1%. Tout en gardant un état
hémodynamique normal.
Attention : Ne surtout pas mettre de diurétique, cela aggraverait la situation.
3. Physiopathologie des œdèmes en cas d’ICC et de cirrhose.
Dans le cas d’une ICC avec :
-­‐ Une obstruction veineuse avec augmentation de la P hydrostatique de retour
-­‐ Une diminution pression systolique moyenne
-­‐ Si le débit sanguin rénal et la filtration rénale sont altérés.
On peut noter la mise en jeu des mécanismes compensateurs (stimulation du SRAA), une
augmentation d’ADH, une augmentation de toutes les substances vasoconstrictrices
(catécholamines, noradrénaline, épinéphrine). Tout cela provoquant une augmentation de la
réabsorption d’eau et de sel.
La cirrhose montre :
-­‐
-­‐
-­‐

Une insuffisance hépatique qui entraine la diminution de la synthèse des protéines
Un bloc hépatique avec une augmentation de la pression veineuse hydrostatique
dans le système veineux porte conduisant à une ASCITE
cette ascite qui contribue à la constitution du 3ème secteur entrainant une
hypovolémie et une diminution de la perfusion rénale.

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Qcm :
Un patient a une insuffisance cardiaque due à une myocardiopathie ischémique. Sa fonction
d’éjection ventriculaire est basse (30%).
1. Le rein réagit en augmentant l’excrétion urinaire de sodium.
2. Il y a un hyperaldostéronisme secondaire.
3. La rénine est effondrée.
4. Il y a une augmentation de la réabsorption de Na+.
5. La réabsorption d’eau n’est pas modifiée.
Un patient a une insuffisance cardiaque due à une myocardiopathie ischémique.
Sa fonction d’éjection ventriculaire est basse (30%).
1. Cette insuffisance rénale s’accompagne d’une hypertension artérielle.
2. S’il y a hypertension artérielle, elle est responsable de l’insuffisance rénale.
3. S’il y a une hypertension rénale attendez-vous à une fraction d’excrétion sodée > 10%.
4. S’il y a une insuffisance rénale, est-elle d’origine pré rénale fonctionnelle ?
5. Il y a fréquemment une hypernatrémie.

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Mercredi  10  octobre  2012                                                                                                                                                                                                      de  9h  à  10h  

Précision sur le cours du 9/10 :
Si les cellules de la macula densa sont mises en jeu il y a une stimulation de la sécrétion de rénine.
(Grand débat sur la stimulation de rénine : en cas d’hypo ou hypervolémie ?! pas clair même pour la
prof qui découvre parfois le cours avec nous)
En cas d’augmentation du DRG et de la FG la rénine est bien diminuée mais il y a une
augmentation des hormones vasoactives par un système encore inconnu qui font une
vasoconstriction efférente. (Merci à un de nos camarade :-D )

Traitement rénal du sodium
Importance quantitative de la réabsorption de sodium, rôle dans le maintien de
l’homéostasie :
L’excrétion urinaire moyenne est de 150mEq de Na+ : l’excrétion fractionnelle est inférieure à 1%.
En effet 99% de Na filtré est réabsorbé.
La réabsorption tubulaire de Na+ est un phénomène quantitativement très important, 25000 mEq de
Na+ sont filtré par jour, 150 environ excrété, la réabsorption fractionnelle dépasse 99% de la charge
filtrée.

I.

Voies et mécanismes de réabsorption
1)

Entre la lumière tubulaire et l’interstice péri tubulaire et les capillaires péri
tubulaires
Voies de transport :
Réabsorption d’abord de la lumière tubulaire à l’interstice péri tubulaire (autour de la cellule
tubulaire).
                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    7  

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Mécanismes :
• Diffusion passive selon un gradient chimique et un gradient électrique (dont la résultante est
un gradient électrochimique). Ne consommant pas d’énergie
• Transport actif par la pompe à sodium NaK-ATPase au niveau de la membrane basolatérale de tous les fragments tubulaires : expulse 3Na de la cellule pour faire rentrer 2
potassiums. La plus active. Elle permet aussi de laisser passer d’autres molécules comme le
glucose.
Voies de transport :
De l’interstice péri tubulaire à la lumière des capillaires péri tubulaires
Mécanismes :
• forces physiques en présence, c’est à dire l’équilibre entre les pressions hydrostatiques et
oncotiques (loi de Starling). Passif qui dépend des forces en présence.
Par voie transcellulaire le sodium traverse les
membranes cellulaires luminale et basolatérale.
Par voie para cellulaire, le chlorure de Na+ est
réabsorbé passivement à travers les jonctions
serrées
perméables
et
les
espaces
intercellulaires latéraux
Si la pression hydrostatique augmente dans
l’espace interstitiel le NaCl et l’eau peuvent
aussi refluer dans la lumière tubulaire à travers
les jonctions serrées.
Voies transcellulaire et para cellulaire de la
réabsorption rénale de sodium

a)

Les mécanismes : gradient électrochimique

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    8  

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Gradient chimique :
La concentration de sodium dans le liquide tubulaire
proximale est voisine de sa concentration plasmatique
(140mEq) et plus basse que sa concentration
intracellulaire (=20mEq).
Gradient électrique :
Au début du tubule proximal on trouve une différence
de potentiel transépithéliale légèrement négative dans
la lumière. Est due au Co transport électrogénique du
sodium avec le glucose ou les AA neutres.
Le gradient électrochimique : somme des 2 gradients,
favorise la réabsorption Passive de sodium à travers la
Membrane luminale.

b)



Réabsorption active

Réabsorption de sodium à travers la membrane basolatérale (de la cellule au liquide péri
tubulaire) active contre le gradient électrochimique
On retrouve la NaK-ATPase dans la membrane des cellules de tous les segments du
néphron (TP, BAL, TD, TC)

Pompe électro génique car expulse 3 ions Na+ de la
cellule vers l’interstice péri tubulaire et ne fait
pénétrer que 2 ions K+ dans la cellule.

La réabsorption de quantités considérables de
sodium consomme, par l’intermédiaire de cette
pompe la plupart de l’énergie produite par les
cellules tubulaires rénales sous forme d’ATP.

Les protéines de transport membranaire impliquées dans la réabsorption rénale du Na+ :
Partie du TP : le plus de réabsorption de sodium.
Echangeur Na H : échange un ion sodium contre un ion H+

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    9  

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Mercredi  10  octobre  2012                                                                                                                                                                                                      de  9h  à  10h  

Plus des 2/3 de Na sont réabsorbés dans le tube proximal.
Anse de Henlé descendante perméable à l’eau, il n’y a que l’eau qui passe : diffusion eau et
concentration urine.
Anse ascendante : épithélium imperméable a l’eau donc réabsorption de sodium : segment dilueur.
Inactivé par le furosémide
Tube distal et collecteur : peu de réabsorption mais détermine la concentration finale de Na dans les
urines.
Tube collecteur : réabsorption finale eau et sodium et composition finale de l’urine.
Quantitativement pas important mais Qualitativement important.

2)

De l’interstice aux capillaires … loi de Starling :

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    10  

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Mercredi  10  octobre  2012                                                                                                                                                                                                      de  9h  à  10h  

L’entrée passive du liquide de l’interstice péri
tubulaire est régie par les forces de Starling.
• Pression hydrostatique : tend à faire
fuir le liquide
• Pression oncotique tend à maintenir le
liquide
Les mouvements de liquide entre interstice
péri tubulaire et capillaires péri tubulaire
dépendent de deux pressions différentielles :
• Pression oncotique différentielle
• Pression hydrostatique différentielle
En cas de diminution de la Ph différentielle,
la réabsorption tubulaire est augmentée.
C’est ce qui explique en partie le contrôle ou
feed-back glomérulotubulaire, c’est-à-dire
la régulation entre filtration glomérulaire et
réabsorption tubulaire.
Application pratique :

II.

Segments du néphron mis à l’œuvre
1)

Tube proximal

Réabsorbe les 2/3 du sodium filtré. La réabsorption de sodium est couplée à celle du glucose, des
acides aminés, du phosphate et des bicarbonates. La réabsorption préférentiellement du sodium
avec le bicarbonate au début du tubule proximale élève la concentration de chlore dans le liquide à
la fin du tubule proximal
Celle-ci favorise la réabsorption passive du Nacl par la voie para cellulaire. La réabsorption passive
d’eau suit le gradient osmotique transtubulaire

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    11  

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La réabsorption dans le tubule proximal est isotonique. A la fin du passage par le tube proximal les
liquides tubulaires et péri tubulaire sont isotoniques.

2)

Dans la branche ascendante de Henlé (BAF et BAL)

LA BA réabsorbe environ 25% du sodium filtré.
Réabsorption passive de sodium dans la branche
ascendante fine selon un gradient de concentration.

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    12  

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Dans la BA large réabsorption active qui requiert
l’activité de la NaK-ATPase dans la membrane
basolatérale
Le Co transporteur électro neutre Na-K-2Cl
réabsorbe un sodium et deux chlores selon leur
gradient électrochimique et un potassium contre son
gradient.
La diffusion passive de K+ de la cellule vers la
lumière tubulaire engendre une d.d.p transépithéliale
favorisant la réabsorption passive par
voie
paracellulaire de sodium et d’autres cations (CA,
Mg).

A l’arrivée au tube distal arrive légèrement hypotonique au plasma
3)

Dans le tube distal

Différence transépithéliale de potentiel de 40mV négative dans la lumière, réabsorption active
d’environ 5% du Na filtré
• Membrane luminale : le co-transporteur Na-Cl réabsorbe le sodium selon son gradient
électrochimique et le chlore contre son gradient électrochimique
                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    13  

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Mercredi  10  octobre  2012                                                                                                                                                                                                      de  9h  à  10h  



Diverses mutations génétiques avec dysfonction de ce cotransporteur produisent le
syndrome de Gitelman. L’activité de la NaK-ATPase permet la réabsorption active de
sodium à travers la membrane basolatérale. La réabsorption d’eau est minime au début du
tubule distal, qui est imperméable à l’eau.

4)

Dans tube collecteur

A savoir : L’aldostérone agit sur son récepteur et provoque la réabsorption de NA+ contre
l’excrétion d’un ion H+. Très important car la régulation à ce niveau (terminal) est contrôlée par
une hormone : l’aldostérone.
Réabsorption d’un ion NA contre excrétion d’un ion H+
Aussi au niveau de ce segment réabsorption d’eau libre : concentration urinaire finale et
homéostasie liquide plasmatique
Diapo rajoutée sur le poly d’arche :

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    14  

UE4, Pr De Carvalho
Mercredi 10 octobre 2012

Thérapeutiques immunomodulatrices
de 11h à 12h

Cibles et mécanismes d'action des thérapeutiques cellulaires
immunomodulatrices
Pour finaliser l'enseignement de l'UE4 ce cours est moins catalogue que la dernière fois et
comporte des notions et des exemples portant sur l'immunothérapie cellulaire car c'est une
évolution importante de la médecine personnalisée qui a vocation à se développer.

Introduction
De façon générale on cible avec ces thérapeutiques cellulaires immunomodulatrices tous les
états dysimmunitaires et activation anormale du système immunitaire.
Les premiers cas ont été décrits dans le cadre de transplantation de CSH, thérapie médiée
dans laquelle on joue sur l'alloréactivité,
D'autres types ont ensuite vu le jour : maladies autoimmunes, cancers, maladies infectieuses.
Les cellules sont utilisées comme médicaments.

I.

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques
1)

Généralités
a)

Circonstances de la greffe

Lorsqu'un patient est malade, (souvent atteint par une leucémie qui est une maladie sanguine
néoplasique) on a besoin de tuer toutes les cellules malignes. On effectue don un conditionnement
pré-greffe pour tuer les blastes et laisser la place pour de nouvelles CSH.
Le donneur présente plusieurs sources de CSH notamment médullaire mais aussi
périphérique et placentaire. On injecte alors au receveur le greffon de CSH mais il existe une
alloréactivité.
b)

Immunocompétence du greffon médullaire

Le greffon hématopoïétique contient des CSH capables d’autorenouvellement et de générer
les différentes cellules sanguines (PNN, monocytes, lymphocytes, plaquettes, globules rouges) et
des cellules immunocompétentes matures comme des lymphocytes T, cellules NK ou des cellules
dendritiques, ainsi que des électrolytes.

2)

Conséquences de la greffe

On greffe un système immunitaire entier car les cellules immunitaires sont matures dans le
greffon. Donc on s’intéresse au rôle des LT dans cette moelle. Par contre dans le cordon les LT sont
immatures et en périphérie il n'y en a pas.
Il existe différents phénomènes lors de la greffe :

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    15  

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a)

Thérapeutiques immunomodulatrices
de 11h à 12h

Maladie de greffon vs hôte ou GvH

Elle consiste en une activation de signaux de dangers notamment au niveau intestinal. Les
LT deviennent inflammatoires et cytotoxiques. Ils attaquent les tissus du receveur essentiellement la
peau, les muqueuses, le foie ou l'intestin. 1/3 des patients en meurent. Il y a un rôle délétère des LT
qui reconnaissent les tissus du receveur. (schéma à voir sur arche)

b)

Effets bénéfiques
1.

Immunothérapie cellulaire GvL

C'est l'effet du greffon contre la leucémie.
Par cette alloréactivité, les cellules T du donneur peuvent reconnaître les blastes leucémiques
et les éliminer.
C'est une immunothérapie adoptive allogénique :
 Immunothérapie car on utilise des cellules immunitaires pour produire un effet contre la
tumeur.
 Adoptive car on utilise les lymphocytes T (réponse immunitaire spécifique) et la réponse est
générée in vivo depuis le début. C’est le contraire de l’immunothérapie passive, où on
injecte des lymphocytes déjà sélectionnés in vitro.
 Allogénique car ces lymphocytes ont pour origine un donneur.
2.

Autres

Il existe d'autres phénomènes qu'on ne développera pas. Il y a par exemple l'effet de
favorisation de la prise de greffe car les LT du donneur vont contrecarrer les LT du receveur qui
essaient de rejeter la greffe.

3)

Étude de patients

Une étude française marseillaise de 1987 comparait des patients greffés par un greffon naturel
avec des patients greffés par un greffon dont on a retiré les LT.
1.

Observations

Cette étude a montré qu'il y a moins d’effet GvH quand on enlève les LT. Cependant on note
une perte du greffon c'est à dire un rejet et une rechute.
Donc le résultat est plus favorable en laissant les LT.
L'effet GvH se traduisait par des brûlures de la peau et des muqueuses.
Si on garde les LT du donneur, l'effet GvL se traduit par un risque réduit de rechute par
rapport aux transplantations syngéniques ou aux HSCT allogéniques T-déplétées.
L'effet GvL est plus important chez les patients atteints de GvH.
On a également constaté les effets bénéfiques des DLI (administration retardée de
lymphocytes du donneur) : on reprend uniquement des LT du donneur sans aucune autre cellule. On

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Thérapeutiques immunomodulatrices
de 11h à 12h

les réinjecte au patient car ils sont anti-leucémiques. Cela présente un intérêt chez les patients en
rechute car ceci permet un taux de 20% à 80% de rémission suivant les pathologies.
Les cellules immunitaires sont surtout des LT 4 et LT 8 mais les cellules NK jouent aussi un
rôle.

4)

Contrôle de la GvH en gardant la GvL
a)

Tolérisation des LT

On prend des LT du donneur 2 à 3 semaines avant. On les met en culture avec des cellules
du receveur dans un puits de culture. Les cellules vont réagir les unes contre les autres avec
activation de LT alloréactifs.
Pour éviter cela, on irradie les cellules du receveur qui peuvent ainsi stimuler les LT du
donneur sans les attaquer. Des marqueurs spécifiques à la membrane sont les cibles des anticorps
monoclonaux.
Cela a pour but de se trouver avec des LT du donneur tolérisés. Ils sont non réactifs contre
l'alloréactivité directe du receveur. Il y aura donc moins de GvH. Le jour de la greffe, on élimine les
LT matures et on rajoute les LT tolérisés. Mais cette période de culture altère les LT.
Livre de l'assim :
Les lymphocytes T alloréactifs expriment des quantités augmentées de récepteur de
l’interleukine 2, dont CD25 constitue la chaîne alpha. Une élimination sélective de ces cellules peut
donc être réalisée par l’administration d’un anticorps monoclonal ciblant cette molécule, couplé à
une toxine comme la ricine (notion d’immunotoxine).

b)

Utilisation d'un gène suicide

On peut également modifier les LT du donneur avec un gène suicide HSV-TK. On intègre
un plasmide produisant la ganciclovir, enzyme qui élimine les LT alloréactifs quand ils font une
GvH. On ajoute ces LT modifiés génétiquement après élimination des autres LT.
La transduction virale est le meilleur moyen d'injecter le gène.
Seulement une minorité de LT génétiquement modifiés sont présents au milieu de LT non modifiés.
On opère donc une sélection avec un autre gène intégré qui permet de sélectionner. Il faut ensuite
séparer les deux populations, enrichir et ne garder que les LT modifiés jusqu'à une certaine quantité
par kg.
Livre de L3 sur le site de l'assim :
Par ailleurs, les gènes suicides sont des fragments nucléiques capables de transformer une
prodrogue en drogue efficace et cytotoxique pour les cellules infectées ex-vivo par ces
gènes inclus dans un vecteur rétroviral. Le gène le plus fréquemment utilisé code pour la
thymidine kinase de l’Herpes simplex virus de type I, HSV1TK. Cette molécule est capable
de transformer le ganciclovir, une drogue habituellement utilisée dans le traitement des
                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    17  

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infections virales, en un métabolite cytotoxique pour une cellule en division. Cette stratégie
est utilisée pour éliminer de façon conditionnelle des lymphocytes T alloréactifs modifiés
génétiquement par HSV-TK. Ces cellules, provenant du donneur, sont administrées pour
renforcer la reconstitution immunitaire du receveur, mais peuvent ainsi être éliminées
sélectivement par la simple administration de ganciclovir, si elles s’engagent dans un
processus de GvH.

II.

Les lymphocytes NK
1)

Reconnaissance allogénique par les NK

Les NK constituent la première ligne de défense contre les cancers car ils reconnaissent
presque toutes les cellules.
S'il n'y pas de signaux inhibiteurs appelés KIR donnés par les HLA de classe I, la cellule NK
élimine la cellule cancéreuse.

Les signaux inhibiteurs se font par les KIR qui effectuent une liaison avec les molécules HLA
de classe I. Les signaux positifs induisent cette activation et il y a plusieurs couples ligandrécepteur.

2)

Avantages du système de mismatch

Le mismatch est un manque d'identité au niveau du KIR, des récepteurs inhibiteurs au
NK.
Dans une situation de mismatch du KIR, il y a une lyse de la cellule du receveur. Ainsi, s'il
s'agit d'un blaste, on a une forte augmentation de l'effet GvL.
Dans l'autre sens, les cellules dendritiques du donneur sont ciblées donc éliminées, ce qui
diminue l'effet GvH et la probabilité de rejet.

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    18  

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L'incompatibilité NKR ou KIR (NK récepteur) fait que les KIR ne sont pas activés par les
HLA du receveur, notamment par les molécules HLA de type C. Il y a une inadéquation entre les
KIR du donneur et les HLA du receveur.
Ce mismatch assure un important effet GvL car il y a beaucoup moins de rejet et de GvH.
C’est le cas surtout dans les leucémies myéloïdes où la probabilité de rechute à 5 ans est ainsi
presque nulle (exemple sur arche).
Donc au-delà des LT, il y a cet effet NK, d'où l'importance de l'utilisation future des NK en
médicaments contre des virus par exemple.

III. Redémarrage du système immunitaire
1)

Constats

En allogreffe, on greffe un système immunitaire chez un patient dont on a détruit le sien. La
cinétique de redémarrage est lente : en premier les PNN apparaissent, puis les NK dont le taux
revient à la normale deux mois après la greffe. Les CD8 puis les Ig augmentent doucement. Les
CD4 sont les plus lentes, donc il y a une lymphopénie CD4 allongée dans l'année.
En outre s'il se produit une GvH, la reconstitution immunitaire est retardée. Il y a donc risque
d'infections opportunistes souvent par réactivation de virus endogènes (EBV, CMV normalement
sous contrôle mais si ce contrôle disparaît ils reviennent), des infections bactériennes ou fongiques
(candidoses, bactéries intracellulaires) varicelle, herpès, BK virus. Il y a donc mort du patient par
GvH ou par infection non contrôlée.

2)

Thérapie cellulaire
a)

Principes

Ces questionnements ont abouti à l'idée de thérapie cellulaire par transferts adoptifs de LT
sur les antigènes qui posent problème.
Thérapie anti-infectieuse efficace surtout démontrée et utilisée en Allemagne pour l'EBV, le
CMV ou l'adénovirus. On peut réinjecter des LT spécifiques anti cancer qui infiltrent la tumeur
(Tumor Infiltrated Lymphocytes) ou à partir du sang périphérique (DLI).
On prend des LT d'un donneur dans les cellules du sang périphérique, on isole les LT et on
les restimule in vitro par les antigènes choisis que l'on doit bien identifier.
Cette technique engendre une activation de LT spécifiques. Par exemple, on ajoute l'EBV,
les LT spécifiques de l'EBV vont s'activer et à partir de cette activation on les sépare des autres (par
cytokines par exemple).
On les clone par période variable et quand on a une quantité suffisante, on réinjecte
uniquement les lymphocytes anti EBV.
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b)

Thérapeutiques immunomodulatrices
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Limites

Cependant il subsiste un problème : cette phase de culture et d'expansion d'une durée
d'environ 15j est artificielle car les cellules ne peuvent pas rester dehors. Il faut une température
adéquate mais elles présentent un processus de différentiation quand elles s'activent et sont alors
moins efficaces, produisent moins de cytokines et subissent une apoptose.
Pour y pallier on s'aide d'un système de modification génétique pour augmenter l'efficacité :
 en injectant un TCR transgénique pour que le LT devienne spécifique de l'antigène
 par CAR (chimeric antigen receptor) : on modifie un immunorécepteur. On allie un
anticorps avec un domaine variable de reconnaissance d'antigène et le TCR.
L'anticorps est une immunoglobuline donc pas d'activation moléculaire intrinsèque.
Le TCR, notamment le complexe CD3 a un domaine intracellulaire riche en motifs ITAM pour
activer la cascade cellulaire.
On a alors pris la partie qui reconnaît bien l'antigène et on l'a liée à la chaîne zéta
intracellulaire du TCR. Cela donne un récepteur chimérique artificiel qui relie la spécificité des
anticorps avec les signaux intracellulaires d'activation du TCR : ceci correspond à la 1ere
génération.
Ensuite en 2e génération, on a ajouté un signal costimulateur et en 3e génération un 2e
signal de costimulation.
L'EBV a son TCR et on veut qu'il agisse contre un cancer donné. La 1ere génération donne
des cellules modifiées génétiquement ce qui entraîne une diminution de la période d'expansion in
vitro. C'est prometteur.
La seule limite est d'identifier les antigènes

IV. Les lymphocytes T régulateurs
C'est une autre façon de voir l'immunothérapie : utiliser d'autres cellules suppresseurs
comme médicaments naturels.
La sélection thymique positive et négative n'est pas parfaite donc il est nécessaire d'avoir des
mécanismes de tolérance périphérique comme les cellules T reg qui sont très hétérogènes. Il existe
même des cellules B reg.
On parle notamment de T reg naturels sortant du thymus ou induits en périphérique. Ce sont
des LT avec un TCR. Ils sont donc spécifiques d'un antigène mais ils suppriment la réponse à cet
antigène.
Ils représentent 5% des LT4 et assurent l'homéostasie dans les maladies auto-immunes. Mais
si c'est un environnement anti-tumoral ils sont délétères. Les effecteurs agissent par cytokines ou
par contacts.
                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    20  

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a)

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Rôle des Treg lors d'une greffe allogénique

Il a été montré chez la souris en greffe allogénique que l'injection de T reg est une protection
contre GvH en gardant la GvL.
Chez l'homme les données sont contradictoires, notamment dans la GvH chronique.
Après la phase aiguë du conditionnement, on constate une situation de fibrose. En effet,
comme beaucoup de TGF beta est sécrété par les Treg, ils ont un effet délétère.

b)

Immunothérapie T reg

On sait les séparer, les faire croître in vitro et conserver leurs propriétés
immunosuppressives.
Les T reg sont aussi dans le sang de cordon : la majorité des LT sont des Treg donc il y a
peut-être moins de GvH quand on utilise du sang de cordon.
Les cellules mésenchymateuses en contiennent aussi.
La recherche clinique s'intéresse à l'expansion et à réinjecter des T reg dans le cadre des
maladies auto immunes comme les MICI, diabète de type 1... . On s’intéresse surtout aux Tr1 : T
reg CD4 sécrétant Il-10 et dépendant d'Il-10.
On peut induire les Tr1 in vitro qui agissent après injection en augmentant leur nombre par
la transformation des LT en Treg.

                                                                                                               ©  Tous  droits  réservés.  Reproduction  interdite.                                                                                                                    21  


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