Fichier PDF

Partage, hébergement, conversion et archivage facile de documents au format PDF

Partager un fichier Mes fichiers Convertir un fichier Boite à outils PDF Recherche PDF Aide Contact



merged pdf 98b51c6cd4f2ae527d768d8dab3fed0e .pdf



Nom original: merged-pdf_98b51c6cd4f2ae527d768d8dab3fed0e.pdf

Ce document au format PDF 1.4 a été généré par pdftk 1.41 - www.pdftk.com / itext-paulo-155 (itextpdf.sf.net-lowagie.com), et a été envoyé sur fichier-pdf.fr le 02/11/2012 à 15:17, depuis l'adresse IP 31.37.x.x. La présente page de téléchargement du fichier a été vue 6390 fois.
Taille du document: 19.3 Mo (489 pages).
Confidentialité: fichier public




Télécharger le fichier (PDF)









Aperçu du document


MEMOIRE STAGE MASTER DCPS

Entreprise

Groupe DIDACTIC

Période de stage
du 13 février au 28 aout 2012

1800 route des Bleuets
Le Mirlibut - 76430 ETAINHUS

Nicolas Dubois – Etudiant en Pharmacie – Université de Caen & Nantes
Pascal Jean– Directeur du développement – Didactic Groupe

I.

Table des matières

II.

Remerciements........................................................................................................... 2

III.

Présentation de l’entreprise ........................................................................................ 3

A.

Historique ................................................................................................................... 3

B.

Le Groupe DIDACTIC aujourd’hui ............................................................................... 4

C.

Organisation du Groupe DIDACTIC ........................................................................ 5

D.

Les gammes ........................................................................................................... 7

Tests de relargages de nouveaux dispositifs médicaux (P.V.C) soumis à 3 cytotoxiques
critiques ................................................................................................................................. 9
Introduction ..........................................................................................................................10
IV.

Exposé du problème ..................................................................................................10

V.

Le choix des molécules..............................................................................................11
A.

Recherche effectuée sur www.stabilis.org .................................................................11

B.

Molécules cytotoxiques étudiées sur STABILIS .........................................................12

VI.

Le choix du plastifiant de la tubulure en PolyChlorure de Vinyle ................................15

A.

Le TOTM (trioctyltrimellitate) ......................................................................................15

B.

Le DINCH ..................................................................................................................16

VII.

Matériels et méthodes................................................................................................18

A.

Principe du test ..........................................................................................................18

B.

La fabrication des poches en cytotoxiques.................................................................18

C.

Le dispositif pour le test ..........................................................................................21

D.

Le test ....................................................................................................................23

VIII.

Recherche des concentrations en Dinch par le laboratoire Synthéval. .......................24

IX.

Discussion et conclusion............................................................................................26

X.

Crédit impôt recherche...............................................................................................26

XI.

Photos des futures produits .......................................................................................27

XII.

Photos de dispositifs concurrents avec tubulure en polyuréthane ..............................30

XIII.

Les autres missions majeurs réalisées pendant mon stage .......................................31

XIV.

Annexes ....................................................................................................................32

1

II. Remerciements
Tout d’abord, je tiens à remercier l’ensemble du personnel du Groupe DIDACTIC
pour leur accueil sympathique et leur coopération professionnelle tout au long de mon stage.
Plus particulièrement, je tiens à remercier sincèrement :
Monsieur Pascal Jean, Pharmacien, Directeur du Service Innovation &
Développement, mon maître de stage, pour son accueil et sa participation à mon intégration
rapide à l’entreprise. Je tiens également à le remercier pour son investissement, pour les
conseils et anecdotes liées à son expérience qu’il a su me prodiguer tout au long de ce
stage, mais aussi et surtout pour la confiance qu’il m’a accordée dans l’entreprise.
Monsieur Frédéric Viguié, Président Directeur Général du Groupe DIDACTIC,
pour m’avoir permis de réaliser ce stage en m’accueillant au sein de son entreprise, et en
mettant à ma disposition toutes les ressources nécessaires pour atteindre les objectifs fixés.
Mesdames Gaëlle Boudin et Amélie Deschamps, du Service Qualité &
Affaires Réglementaires pour leur collaboration fructueuse et leur disponibilité.
Monsieur Moussa Bensallah, Responsable Production, pour son aide
précieuse à la réalisation de ma mission.
Messieurs Ludovic Desfeux et Pascal Bougue, du Service Informatique ainsi
que Madame Gaelle Bizouarn du Service Marketing, pour leur accueil et leur sympathie.

2

III. Présentation de l’entreprise
A.

Historique

L’entreprise DIDACTIC a été fondée à Octeville-Sur-Mer, il y a 40 ans par M.
ROUILLIER. Son objectif premier était de fournir du matériel scolaire, d’où le nom de
l’entreprise. Cependant, la crise de 1968 a poussé DIDACTIC à se reconvertir dans un autre
secteur moins affecté : la fourniture de seringues à usage unique d’origine japonaise.
DIDACTIC s’est beaucoup développé à travers les années et
considérablement sa gamme de matériels médico-chirurgicaux à usage unique.

a

élargi

En juin 2007, M. ROUILLIER se décide à vendre DIDACTIC à M. VIGUIE. Celui-ci
développe une stratégie d’entreprise plus agressive et le chiffre d’affaire croît rapidement.
Aujourd’hui, celui-ci dépasse les 30 millions d’euros et sa notoriété dépasse les frontières
grâce à sa réputation de qualité.
En 2009, la société déménage pour s’installer sur le parc logistique
d’Etainhus, afin de pouvoir jouir d’un plus grand entrepôt.

3

B.

Le Groupe DIDACTIC aujourd’hui

Chiffre d’affaire :
 35 millions d’euros en 2011
Articles gérés :
 environ 1500 références de Dispositifs Médicaux, et d’Equipements de Protection
Individuels (E.P.I.) gérées sur Etainhus
Personnels :
 environ 45 personnes, à majorité jeune et dynamique
 dont 5 commerciaux repartis sur la France
Clients :
 environ deux mille clients
 localisation : France principalement, mais aussi la Roumanie, les TOM, et
l’Afrique
 types : en majorité, 80% environ, des établissements de santé publics et privés
(hôpitaux, cliniques, H.A.D.), mais aussi parmi le secteur médico-social
(E.H.P.A.D., Maisons de retraite, Handicap), les distributeurs revendeurs de
Dispositifs Médicaux.
 dont : CACIC, CAHPP, CAPIO, GDS, Helpevia, Vitalia, UNIHA, RESAH île de
France.

4

Fournisseurs :
 environ 70 fournisseurs
 localisation : Europe mais aussi Asie

Certification :
 ISO 9001 : 2000 – Système de management de la qualité, exigences
 ISO 13485 : 2003 – Dispositifs Médicaux, Système de management de la qualité,
Exigences à des fins réglementaires
 Certificat CE de conformité délivré par l’Organisme Notifié anglais SGS (CE
0120).

C.

Organisation du Groupe DIDACTIC
 Organisation du personnel et des services

Le Groupe DIDACTIC, site d’Etainhus est organisé en différents services : Finances,
Administration des Ventes (ADV) et Appel d’offre (AO), Achats, Logistique, Qualité,
Innovation & Développement, Production (salle blanche et stérilisation), Marketing,
Informatique et enfin les Commerciaux.
5

Le CODIR (Comité de Direction) est constitué des responsables des différents
services du site d’Etainhus. Le CODIR réunit ses membres une fois par mois.
 Les locaux – La logistique

Site d’Etainhus :
 Réception commandes fournisseurs
 Salle à air maîtrisé :
- classe 10 000 selon Federal Standard 209D : au maximum 10 000
particules de taille supérieure à 0,5 µm par pied3
- classe ISO 7 selon NF EN ISO 14644-1 : au maximum 350 000
particules de taille supérieure à 0,5 µm par m3
 Cellule de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Mode d’action : alkylation des protéines
- Paramètres : température (37 à 55°C = froid), concentration gaz (environ
300mg/L), humidité relative (vecteur de température)
- Validation : enregistrement des paramètres, utilisation d’indicateurs biologiques,
essai de stérilité et résidus à l’oxyde d’éthylène.
- Inconvénients : gaz à propriété explosive (utilisation de mélange de gaz,
équipement anti-déflagrant, risque réduit par l’utilisation de l’azote) inefficace visà-vis des ATNC, pas de libération paramétrique, maîtrise des paramètres, toxicité
de l’oxyde d’éthylène
- Avantages : pour les produits thermosensibles, coût raisonnable
 Expédition des commandes aux clients

Site de Rambouillet (Polysem):
 En 2012, cession des activités de santé animale à son concurrent (IMV
TECHNOLOGIE), Polysem devenant ainsi un sous-traitant pour Didactic.
 Production de gants et de doigtiers en polyéthylène pour usage gynécologique
(Polysem médical).
Procédé de fabrication : la matière première (polyéthylène) est extrudée, on obtient
alors des bobines de film de polyéthylène. L’épaisseur et la largeur du film est
contrôlée, si elle ne convient pas, le film est regranulé. A partir de ces bobines, les
gants sont formés par soudure. Ceux-ci sont ensuite pliés et stérilisés si besoin. La
production est entièrement automatisée.

6

 Sous-traitance
Une grande partie des pièces détachées et des DM sont fabriqués par des sous-traitants
(Asie, Italie). Il y a ensuite plusieurs cas de figure. Dans le cas le plus simple, le dispositif est
assemblé, conditionné et éventuellement stérilisé au même endroit et ensuite envoyé chez
DIDACTIC sur le site d’Etainhus afin d’être contrôlé puis réexpédié pour les commandes
clients. Selon les cas, les pièces détachées sont soit achetées soit sous-traitées, et
expédiées au lieu d’assemblage. Le produit est ensuite envoyé sur le site d’Etainhus, dans
son conditionnement final ou non, stérilisé ou non.
Un ingénieur chinois a été recruté afin d’effectuer une partie du contrôle qualité et de pouvoir
auditer régulièrement les sites de production, permettant ainsi un lien plus direct avec la
production, et un recueil d’information facilité.

D.

Les gammes

Dispositifs Médicaux
 La protection (69% du CA) : le Groupe DIDACTIC est leader en France dans ce
domaine par l’intermédiaire de la gamme de gants d’examen (avec/sans latex,
poudrés/non poudrés…).

 La perfusion (17% du CA) : perfuseurs 1 ou 3 voies, perfuseurs spécifiques (de
précision, opaques, pédiatriques), prolongateurs, rampes, robinets, bouchons, prises
d’air, régulateurs de débit,

7

 L’injection (6% du CA) : aiguilles hypodermiques, micro-perfuseurs, seringues (en
verre, à usage unique, à insuline),

 L’urologie (1% du CA) : poches de recueil d’urine,

 Mais aussi le matériel de soins (7% du CA) : thermomètres, spéculum vaginal,
bistouris, rasoirs stériles, clamps de bahr, bracelets d’identification, abaisse-langues,
brosses chirurgicales, garrots, collecteurs de déchets perforants …

8

Tests de relargages de nouveaux
dispositifs médicaux (P.V.C)
soumis à 3 cytotoxiques
critiques

Notre étude a pour objectif de montrer la neutralité
des nouvelles tubulures en PVC médical vis-à-vis de
molécules agressives ayant montré dans le passé
un relargage du DEHP (plastifiant ancestral des
tubulures PVC, aujourd’hui abandonnées).
Cette nouvelle tubulure avec le plastifiant DINCH, au
contact des molécules de chimiothérapie, relargue-telle des éléments la constituant ?
9

Introduction
Le groupe DIDACTIC a la volonté de devenir un acteur majeur dans les dispositifs médicaux
à visée oncologique (cytotoxique). Plus particulièrement pour véhiculer la thérapeutique de
son conditionnement au patient en garantissant une sécurité maximum pour les patients et
les soignants.

IV. Exposé du problème
Les résumés caractéristiques de certaines molécules d’oncologie font apparaitre des
incompatibilités contenus / contenants en particulier avec le PVC (Polychlorure de vinyle)
avec plastifiant DEHP.
Face à cette contrainte technique les fabricants ont développé des perfuseurs et lignes
d’administration des cytotoxiques sans PVC en PUR (Polyuréthane).
Le PUR présente des contraintes importantes de mise en œuvre en particulier concernant le
collage PUR sur d’autres matériaux.
Par ailleurs le PUR est un matériau onéreux qui est de plus en plus remplacé pour ces deux
raisons par d’autres matières plastiques.
Aussi Didactic a souhaité explorer une nouvelle voie dans l’utilisation de PVC sans DEHP
pour ces usages thérapeutiques (Oncologie).
Nos tubulures après un test sur leur composition n’ont pas révélé la présence des phtalates
classés CMR (directive67/548/CEE et règlement 1272/2008 : DEHP, DBP, BBP, DMEP,
DnPP, DiPP, DPP, DiBP, DCHP, DEP, DMP, DnOP, DiDP, DiNP. (cf annexe))
La première partie a consisté en une étude de recherche d’un plastifiant qui ne relargue pas
de leur matrice PVC.
La seconde partie de l’étude expérimentale en laboratoire a consisté en l’étude de migration
et de stabilité du PVC retenu.

10

V. Le choix des molécules
Le premier objectif a été de déterminer les molécules utilisés en oncologie et ayant des
propriétés dégradantes vis-à-vis du plastifiant.
Le site internet http://www.stabilis.org, conçu par des pharmaciens hospitaliers, a pour but la
promotion de la bonne utilisation des médicaments injectables en milieu hospitalier
(préparation, administration, stabilité et compatibilité). Cette association publie une base de
données internationales concernant les stabilités et les compatibilités des médicaments
injectables.
Ce site Web nous a permis de choisir parmi les cytotoxiques, ceux ayant ont une action sur
le P.V.C. Une analyse plus approfondie de la littérature nous a permis d’isoler les molécules
souvent incriminées. Les articles consultés, issus de la littérature scientifique, font
principalement références au relargage de D.E.H.P (annexe). La future gamme oncologie
sera donc constituée avec du P.V.C sans le plastifiant D.E.H.P. ou chimiquement proche.

A.

Recherche effectuée sur www.stabilis.org

Figure 1 Capture d'écran sur le site stabilis.org

11

B.

12

Molécules cytotoxiques étudiées sur STABILIS

 Les cinq molécules choisies en première approche (annexe stabilis):
PACLITAXEL/ DOCETAXEL/ CABAZITAXEL/ PEMETREXED/ ETOPOSIDE

Figure 2 Capture d'écran www.stabilis.org

D’après la base de données, on constate qu’il existe un problème de relargage avec les
tubulures en P.V.C avec DEHP.
Vous trouverez ci-dessous la compatibilité de ces cinq molécules avec certains matériaux
issus du résume des caractéristique du produit (RCP).
PACLITAXEL
Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées en PVC peuvent libérer du [di(2ethylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du
patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL TEVA
diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylene) ou des poches de plastique (en
polypropylène ou polyolefine) et de les administrer grâce a des systèmes de perfusion
revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifie en PVC a l'entrée ou a la sortie
des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

13

DOCETAXEL
Pas de recommandation.

CABAZITAXEL
N'utilisez pas des poches de perfusion en PVC ni de set de perfusion contenant du
polyuréthane pour la préparation et l'administration de Jevtana.
Utilisez des poches pour perfusion exemptes de PVC.
PEMETREXED
Les solutions pour perfusion de pemetrexed préparées sont compatibles avec les poches et
les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
ETOPOSIDE
L'étoposide, comme toutes les autres solutions injectables non aqueuses, doit être prélevé
au moyen d'une seringue en verre ou en polypropylène.
La compatibilité physico-chimique des solutions diluées d'étoposide de 0,2 à 0,4 mg/ml a été
démontrée avec des poches en PVC mou.
Les autres poches en PVC (non mou) ne peuvent être utilisées.

14

VI. Le choix du plastifiant de la tubulure en
PolyChlorure de Vinyle
De nombreuses publications montrent un relargage des D.E.H.P. (Bis(2-éthylhexyl)phtalate).
Le D.E.H.P est utilisé pour assouplir le PVC (cf annexe). Le risque toxique reconnu porte sur
la reproduction humaine, elle varie selon la masse corporelle, l'âge (surtout pour les
fonctions de reproduction), la durée d'exposition, la nature du plastique, l'altération subie par
le matériau et, bien sûr, la nature du phtalate. Le risque cancérigène reste discuté (cancer
hormonaux).
Le rapport SCENIHR de 2008 préconisait un remplacement des P.V.C. avec D.E.H.P. par
d’autres plastifiants, le DINCH et le TOTM sont actuellement les plus intéressants.

A.

Le TOTM (trioctyltrimellitate)

C’est une molécule plus encombrante que le DEHP et encore moins hydrosoluble, ce qui
semble expliquer le fait qu’elle reste plus facilement dans la matrice plastique. Ce plastifiant
actuellement intégré aux DM destinés à la perfusion (perfuseurs, prolongateurs.
Le TOTM peut présenter une possible contamination des solutions de TOTM par du DEHP,
ce qui entraînerait des taux de DEHP dans les DM supérieurs à 0,1%. De plus, plusieurs
études évaluant son relargage (Kambia et al., 2001;Trevis et al., 2005), bien que très
significativement inférieur à celui du DEHP dans les mêmes conditions d’utilisation des DM,
ont montré une toxicité chez l’animal. Des effets sur la reproduction similaires à ceux

15

observés avec le DEHP ont été mis en évidence. Cependant les doses entraînant cette
toxicité sont 20 fois plus élevées qu’avec le DEHP.

B.

Le DINCH
 Présentation

Le DINCH (1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, diisononylester) : ses propriétés
physicochimiques sont proches de celles du TOTM : molécule lipophile, «encombrante » ce
qui semble expliquer le fait qu’elle reste plus facilement dans la matrice plastique. Il est déjà
utilisé en nutrition entérale, où il entre dans la composition des tubulures en PVC. Une étude
a montré que le relargage est minime par rapport à celui du DEHP, même lors d’un contact
avec des produits lipidiques (Annexe Welle et al., 2005). Ce composé ne présente pas de
risque avéré sur la fertilité et la reproduction.

16

Cependant il a été mis en évidence une toxicité rénale à doses répétées et très élevées. A
titre de comparaison, la NOAEL (no observable adverse effect level) définie pour le DEHP
est de 4,8 mg/kg/j, alors que celle qui a été validée comme la dose limite au-delà de laquelle
les effets sur le rein apparaissent est de 107 mg/kg/j. (SCENIHR, 2008). Cette dose ne
pourra pas être atteinte même avec une exposition répétée (relargage minime du DINCH).

De plus, une étude présenté en annexe “ Experimental study on infusion devices containing
polyvinyl chloride:To what extent are they di(2-ethylhexyl)phthalate-free?” nous montre que
des perfuseurs et prolongateurs en TOTM normalement sans DEHP, en présentent dans les
analyses contrairement aux dispositifs fabriqués en DINCH.
Au regard de ces informations, notre choix c’est logiquement porté sur le DINCH.
 Etudes de toxicités
 Irritation / sensibilisation
DINCH a été démontré être non-irritant à la fois dans les tests sur la peau et sur les yeux de
lapin, et aucune sensibilisation observée sur les porcs de Guinée.
 Toxicité aiguë
DINCH a une très faible toxicité aiguë, la dose DL50 pour DINCH chez le rat est > 5000 mg /
kg de poids corporel après administration orale,
Et > 2000 mg / kg de poids corporel après administration par voie cutanée.
 Toxicité à doses répétées
Étude de 28 jours
L'étude de toxicité de 28 jours (dosage 0-600-3000-15,000 ppm ou 0-64/66-318/3421585/1670 mg / kg pour les mâles et les femelles, respectivement) a été suivie par une
période de récupération 14 jours. La dose la plus élevée induit un taux sérique en gammaglutamyl transférase et des cellules épithéliales dégénérées dans l'urine.
La NOAEL est de 3000 ppm, ce qui se rapporte à 318 mg / kg pour les mâles et 342 mg / kg
pour les femelles.
 Mutagène et génotoxique
La mutagénicité du DINCH a été évaluée, à la fois par des bactéries (Salmonella
typhymurium / Escherichia coli test d’AHMES) et les tests de cellules de mammifères (test de
mutation in vitro avec les cellules CHO), les résultats sont négatifs.

17

Il est non clastogène dans les tests effectués dans in vitro (test d'aberration chromosomique
dans les cellules de hamster chinois V79) et in vivo (test du micronoyau de la moelle
osseuse des cellules de souris).
DINCH est considéré comme non génotoxique.
(L’intégralité de l’étude se trouve en annexe à la page 81 du rapport du SCENIHR)

VII. Matériels et méthodes
A.

Principe du test

Nous avons fait diffuser pendant un temps déterminé et contrôlé, une solution avec une
concentration prédéterminée en cytotoxique à travers un dispositif expérimental ayant des
tubulures en DINCH dans le but d’analyser les éluâts en recherchant la présence du
plastifiant.

B.

Molécules

Quantité
R.C.P.
Dilution

La fabrication des poches en cytotoxiques

Paclitaxel
TAXOL®
max 220mg/m²
Nacl 0.9%/G5

Soit
pour
un
homme de 1,73m 404mg
et 70 kg
Concentration de 0,3
à
perfusion (RCP)
mg/ml

Docetaxel
TAXOTERE
®
100 mg/m²

Cabazitaxel
JEVTANA®

Pemetrexed
ALIMTA®

Etoposide
CELLTOP®

25 mg/m²

500mg/m²

400 mg/m²

Nacl
0.9%/G5

Nacl
0.9%/G5

Nacl 0.9%

Nacl 0.9%/G5

184mg

46mg

918mg

735mg

1,2 C max
0,74 mg/ml

Choix pour notre 1,2mg/ml
étude
Soit 250ml
En 2h
(42 gtt/mn)

0.74mg/ml
Soit 250ml
En 1h
(83 gtt/mn)

Flacon pour la 83 ml en 40mn
recherche
de
Dinch
(3 par montage)

83ml
20mn

18

Entre 0.10 Cf *
et
0.26
mg/ml

0.2 à 0.4mg/ml

0.26mg/ml
Soit 177ml
En 1h
(59 gtt/mn)

0,4mg/ml
Soit 1000ml
en 2h
(167 gtt/mn)

en 59ml en
20mn

37
ml
(25mg/ml)
dans 100ml
de
Nacl
0.9%
10mn
(33 gtt/mn)
33ml
3mn20

en 333 ml
40mn

en

* Reconstituer les flacons de 100 mg ou de 500 mg avec, respectivement, 4,2 ml ou 20 ml
de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans
conservateur, ce qui donne une solution contenant environ 25 mg/ml de pemetrexed. Agiter
délicatement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue
est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans conséquence sur
la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une dilution
ultérieure est nécessaire.

 Calcule de la surface corporelle
Surface corporelle (Dubois) = 0.007184 * Taille (cm)0.725 * Poids(kg)0.425
Surface corporelle (Gehan et George) = 0.0235 * Taille (cm)0.42246 * Poids(kg)0.51456
Surface corporelle (Mosteller) = (Taille (cm)*poids(kg)/3600)0.5
La formule de Boyd est la plus précise pour le calcul de la surface corporelle, elle est
cependant de mise en œuvre difficile sans micro-ordinateur ou calculatrice scientifique
programmable.
SC = 0,0001 x (3,207) x (P 0,7285-0,0188logP) x (T 0,3)
T en cm, P en grammes et Log, le logarithme décimal.
Mr
X Formule
1 ,73M/70Kg
Dubois
Surface
1.83
corporelle en m²

de formule
Gehan
1.84

de formule
Mosteller
1.83

de formule de Boyd
1.844

Valeur retenue pour notre étude 1.835m².

 Réalisation des poches de cytotoxiques
Les poches ont été réalisées dans l’Unité de Conditionnement des Cytotoxiques de la
Clinique du Parc à Caen.
Pour des raisons de disponibilité des cytotoxiques et de redondance (famille des TAXOL)
notre étude va se limiter à trois molécules : paclitaxel, docetaxel et étoposide.
Nous avons fait réaliser 6 poches, chaque molécule avec les deux diluants classiques Nacl
0,9% et glucose à 5 % (G5).
Les contenants utilisés sont des poches en polyéthylènes.

19

Figure 3 : U.R.C. Clinique du Parc Caen

Molécules
Paclitaxel
Solvant/diluant Nacl 0,9%
Concentration 1,2mg/ml
Volume de la
poche
250ml

G5

Docetaxel
Nacl 0,9%
0.74mg/ml

Etoposide
Nacl
0,9%
0,4mg/ml

250ml

1000ml

G5

G5

Pour le choix du montage pour le test, nous avons choisi de fabriquer un prototype plus
complexe que ceux qui sont utilisés en clinique (cf photo ci-après).
Les concentrations, les temps et les volumes sont consignés dans le tableau ci-dessus, nous
avons fait le choix de recueillir l’éluât en trois fractions d’égal volume pour réaliser trois
dosages des concentrations en Dinch, pour chaque montage (début, milieu et fin), dans le
but de modéliser le relargage s’il se produit. Cela abouti à un total de 18 solutions à
analyser, compléter des deux blancs que sont la solution de Nacl 0,9% et Glucose à 5%. Le
recueille des solutions aura lieu dans des flacons en verre pour rester neutre vis-à-vis du
Dinch.
20

C.

Le dispositif pour le test

Les analyses étant onéreuses nous avons choisi une optimisation de l’étude d’analyse, tout
en restant dans une configuration plus complexe qu’en clinique (principe du « worst case »
qui est ici le plus long temps de contact entre le tube en Dinch et les molécules agressives
tout en restant proche de la pratique clinique).
Ce dispositif aura donc :



Une tubulure DINCH incolore et opaque
Longueurs majorées de 40 %

Les conclusions de l’étude pourront ainsi servir dans l’avenir sur d’autres dispositifs moins
complexe.
L’ajout de la roulette Adelberg® pour régler le débit, ici par gravité, en clinique pompe
mécanique)
Des filtres sont utilisés pour les poches en Paclitaxel et Docetaxel.

 Photos des montages
Les prototypes nécessaires pour cette étude ont été réalisés en salle blanche. Ils ont été
conditionnés et stérilisés pour être dans les conditions similaires à leurs utilisations bien
qu’ici on s’affranchisse du paramètre temporel de péremption, car on ne sait pas comment
évolue le PVC Dinch dans le temps.

21

 Synoptique de montage/collage du produit imaginé pour le test

22

Tout nouveau dispositif doit subir une batterie de tests. Bien qu’ici tous les composants
soient bien connus, nous avons tout de même mené les tests habituels sur cet assemblage
nouveau qui sont :





Test de collage/ test de résistance mécanique
Test de lipidoresistance
Test de fuite
Test de rupture hydraulique

Conclusion de ces tests :
La rencontre avec un ingénieur travaillant chez Loctite® nous a permis de tester des colles
médicales à base de cyanoacrylate en les comparant à la traditionnelle cyclohexanone.
La prise immédiate des colles cyanoacrylates les rend difficile à utiliser pour des montages
avec nécessité de déformation (tube sur raccord). Par contre le pouvoir lubrifiant et la qualité
de collage de la cyclohexanone est particulièrement intéressante, raisons pour lesquelles
nous l’avons choisi pour coller nos dispositifs.
Cependant les cyanoacrylates peuvent être une solution face à des problématiques de
collage (autre mission réalisé durant mon stage).
Les tests de lididorésistance menés sur 180h n’ont montré aucune altération des dispositifs.
Les tests de fuite ont été réalisés, aucune fuite n’a été constatée, du côté de la résistance
hydraulique, la rupture la plus faible se situe à 10 bars (fuite au niveau d’une valve).

D.

Le test

Les poches de cytotoxique fabriquées aux concentrations désirées se sont vidées par gravité
en traversant notre dispositif de test. La vitesse prédéterminée a été réglée via la roulette
Adelberg® par le comptage des gouttes, les volumes à atteindre par flacons ont été marqués
après avoir été mesurés par le volume d’eau distillée sur un flacon test. Adéquation entre le
calcul des gouttes (vitesse) et le volume ont été pratiquement respecté (léger
ralentissement).
Les éluâts ont ainsi été répartis successivement en trois flacons d’égal volume, clairement
identifiés.

23

 Photos des manipulations

Les échantillons ont été immédiatement déposés le 28/08 au laboratoire Synthéval où ils ont
été stockés au réfrigérateur avant leurs analyses.
Résultats toujours indisponible le 14/09.

VIII. Recherche des concentrations en
Dinch par le laboratoire Synthéval.
A titre indicatif ci-dessous la méthode indiqué par BASF concernant l’Hexamoll Dinch®.
Analytical data The following conditions have been established in practice for the Gas
chromatography chromatographic assay:
Column: Capillary column (fused silica WCOT) Typ DB® 1*30 m long, internal diameter
0.32 mm.
Film thickness: 0.25 µm
Temperatures: Injector: 300 °C (with split)Oven: 50 °C isotherm: 4 min. then heated to
290°C at 5 °C/min, 290 °C: 28 min
Detector: 300 °C
24

Carrier gas: Helium, high purity (approx. 1 ml/min; pressure 110 KPa)** or nitrogen
Detector: FID (H2/synthetic air ratio approx. 1 : 10)**
Make-up gas **
Evaluation: Area percent
* Registered trademark of Agilent J & W GC Columns, USA
** Guide values; should be optimized for the instrument used
Une autre technique analytique définie pourra être utilisée par synthéval.
Voir les exemples (en annexe) dans ces bibliographies :
Diisononyl 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid (DINCH) and Di(2-ethylhexyl) terephthalate
(DEHT) in indoor dust samples: Concentration and analytical problems
Quantification of biomarkers of environmental exposure to di(isononyl)cyclohexane-1,2dicarboxylate (DINCH) in urine via HPLC–MS/MS
Le rapport de l’analyse est entièrement présenté en annexe.

25

IX. Discussions et conclusions
Les résultats sont conformes à notre hypothèse initiale : le plastifiant Dinch soumit aux
molécules cytotoxiques reconnues comme les plus agressives ne relargue pas (seul de
détection 2,5 nanomolaire).
La réalisation d’une autre étude avec des dispositifs ayant subi un vieillissement accéléré
serait intéressante. Celle-ci permettrait de déterminer l’évolution de cette tubulure dans le
temps.
Nous pouvons nous poser la question suivante : quel sera son comportement face à d’autres
molécules (nouvelles ou d’utilisation quotidienne mais n’ayant pas interféré avec le PVC
DEHP) ?
Pour un produit injectable, la recherche du relargage des composants de tubulure ainsi que
leur validation serait utile pour s’affranchir des problèmes rencontrés dans le passé.

X. Crédit impôt recherche
Le groupe DIDACTIC a la volonté d’innover dans les secteurs où il est présent, mais les
projets sont onéreux pour une PME. J’ai donc mené la démarche dans le but de savoir si ce
nouveau projet est éligible au crédit impôt recherche, rendant ainsi son cout diminué
d’environ un tiers.
Tout d’abord, l’entreprise doit être soumise à l’impôt sur les sociétés, puisque les sommes
rétribuées sont déduites de l’impôt à verser, ensuite le projet doit être éligible.
Eligibilité du projet




L’entreprise rencontre-t-elle des difficultés scientifiques ou techniques pour mener
son projet à bien ?
→ OUI (nous sommes dans l’inconnu)
Etat de l’art : les connaissances accessibles permettent-elles de résoudre la ou les
difficultés ?
→ NON (problématique nouvelle non abordé dans la littérature scientifique)

Identification des connaissances manquantes


26

Formulation précise des incertitudes? Verrous scientifiques ou techniques bloquant la
réalisation du projet.

→ Ici, développement expérimental par la recherche analytique du relargage du
DINCH.

XI. Photos

des

Figure 4 Spike avec valve anti retour

27

futures

produits

Figure 5 Prototype du raccord à 4 entrées avec valves anti retour

Figure 6 : Prototype du raccord à 2 entrées avec valves anti retour

28

Figure 7 Ligne de reconstitution

29

Figure 8 : Spike avec valve anti retour

XII. Photos de dispositifs concurrents avec
tubulure en polyuréthane

30

XIII. Les
autres
missions
réalisées pendant mon stage

majeurs

J’ai pu assister à l’audit par l’organisme notifié, ainsi qu’à l’audit par un client majeur.
J’ai travaillé sur le scellage des dispositifs du groupe.
J’ai mené de nombreux tests avec comptes rendus sur de différent produits (gants,
seringues, transfuseurs, perfuseurs, prolongateurs, brosses…).
J’ai analysé des matériovigilances.
J’ai assisté et agrémenté les réunions qualités mensuelles.
J’ai travaillé sur la cinétique de désorption de l’oxyde d’éthylène.
J’ai aidé Didactic dans sa démarche du crédit impôt recherche en rédigeant le document
matriciel.
J’ai pu participer à la nouvelle démarche de l’entreprise avec le développement de la gestion
de projet (MS Project), et la genèse du projet type.
J’ai visité la société Polysem, à Rambouillet, entreprise spécialisée dans la fabrication de
gants en polyéthylène.
J’ai visité Pharmapak et j’ai compris l’importance d’un tel salon pour trouver de nouveaux
partenaires et de nouveaux produits.


31

XIV.

Annexes

Le document comportant 360 pages est hébergé sur internet : http://www.terafiles.net/v157560.html, cliquez à droite sur « Téléchargement du fichier ».
On y retrouve :
 Rapport de test sur la recherche en Dinch par SYNTHEVAL
 Publications
 Résumé des Caractéristiques des Produits







PACLITAXEL
DOCETAXEL
CABAZITAXEL
PEMETREXED
ETOPOSIDE

 The safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other
plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (SCENIHR)
 Guide pratique sur les phthalates (EURO-PHARMAT)
 Recommandations portant sur les phtalates dans les dispositifs médicaux
(AFSSAPS)

32

Annexes
a. Rapport Syntheval sur la recherche en Dinch
b. Publications consultés
 Titres des publications présentent en annexe
Physical Instability of Frozen Pemetrexed Solutions in PVC Bags
Peut-on conditioner les solutions de docétaxel dans des poches en PVC?
Leaching of diethylhexyl phthalate from PVC bags into intravenous teniposide solution
Stability and compatibility of a mixture of the anti-cancer drugs etoposide, cytarabine and
daunorubicine for infusion
A new simple and rapid HPLC method for determination of DEHP in PVC packaging and
releasing studies
The extraction of diethylhexylphthalate (DEHP) from polyvinyl chloride components of
intravenous infusion containers and administration sets by paclitaxel injection
Beyond phthalates: Gas phase concentrations and modeled gas/particle distribution of
modern plasticizers
Degradation of poly(vinyl chloride) plasticized with non-phthalate plasticizers under
sterilization conditions
Investigation of the release behavior of DEHP from infusion sets by paclitaxel-loaded
polymeric micelles
Determination of tris(2-ethylhexyl)trimellitate released from PVC tube by LC–MS/MS
Experimental study on infusion devices containing polyvinyl chloride: To what extent are they
di(2-ethylhexyl)phthalate-free?
Analysis by liquid chromatography and infrared spectrometry of di(2-ethylhexyl)phthalate
released by multilayer infusion tubing
Quantification of cabazitaxel in human plasma by liquid chromatography/triple-quadrupole
mass spectrometry: A practical solution for non-specific binding
Les phthalates dans les dispositifs médicaux destinés à la nutrition artificielle.
Diisononyl 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid (DINCH) and Di(2-ethylhexyl) terephthalate
(DEHT) in indoor dust samples: Concentration and analytical problems
O n-line clean-up by multidimensional liquid chromatography–electrospray ionization tandem
mass spectrometry for high throughput quantification of primary and secondary phthalate
metabolites in human urine

Biological monitoring of the five major metabolites of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) in
human urine using column-switching liquid chromatography–tandem mass spectrometry
Determination of secondary, oxidised di-iso-nonylphthalate (DINP) metabolites in human
urine representative for the exposure to commercial DINP plasticizers
Quantification of biomarkers of environmental exposure to di(isononyl)cyclohexane-1,2dicarboxylate (DINCH) in urine via HPLC–MS/MS
Realese of di(2-ethylhexyl)phthalate from polyinylchloride bags during docetaxel infusions
Hexamoll DINCH plasticised PVC containers for the storage of platelets
Migration of plasticizers from PVC tubes into enteral feeding solution
Progress in the Removal of Di-[2-Ethylhexyl]-Phthalate as Plasticizer in Blood Bags
Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative
tube materials during application
Compatibility of paclitaxel in 5% glucose solution with ECOFLAC® low-density polyethylene
containers–stability under different storage conditions
Polluants environnementaux et troubles de la reproduction masculine : les phtalates au cœur
du débat

c. Résumé des Caractéristiques des Produits






PACLITAXEL
DOCETAXEL
CABAZITAXEL
PEMETREXED
ETOPOSIDE

d. The safety of medical devices containing DEHP plasticized
PVC or other plasticizers on neonates and other groups
possibly at risk (SCENIHR)
e. Guide pratique sur les phthalates (EURO-PHARMAT)
f. Recommandations portant sur les phtalates dans les
dispositifs médicaux (AFSSAPS)

Physical Instability of Frozen Pemetrexed Solutions in PVC Bags

Yanping Zhang, BS
Research Investigator, Pharmacy Laboratory, The University of Texas MD Anderson Cancer
Center, Houston, TX
Lawrence A Trissel, BS FASHP
+ Author Affiliations

at time of writing, Director, Clinical Pharmaceutics Research, The University of Texas MD
Anderson Cancer Center; now, Consultant, TriPharma Research, Cashiers, NC
Reprints:
Mr. Trissel, TriPharma Research, PO Box 265, Cashiers, NC 28717-0265, fax 828/743-1752,
tripharma@mail.com
Abstract

BACKGROUND: Pemetrexed is a multitargeted antifolate antineoplastic agent indicated for
single-agent use in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and in combination
with cisplatin for the treatment of malignant pleural mesothelioma not treatable by surgery.
Currently, there is no information on the stability of frozen pemetrexed solutions.

OBJECTIVE: To evaluate the stability of pemetrexed admixtures in common infusion
solutions frozen at -20 °C to determine the drug stability period up to 90 days.

METHODS: Triplicate samples of pemetrexed were prepared in concentrations of 2, 10, and
20 mg/mL in dextrose 5% and NaCl 0.9% injection in polyvinyl chloride (PVC) bags.
Evaluations for physical and chemical stability were performed initially and over 90 days of
frozen storage. Physical stability was assessed using turbidimetric and particulate
measurement as well as visual observation. Chemical stability was evaluated by HPLC.

RESULTS: All pemetrexed solutions remained chemically stable throughout the 90 day study
period, with little or no loss of pemetrexed. However, the pemetrexed admixtures in PVC
bags developed large numbers of microparticulates during long-term frozen storage.

CONCLUSIONS: Although pemetrexed is chemically stable for 90 days frozen at -20 °C,
substantial numbers of microparticulates formed in pemetrexed diluted in the infusion
solutions in PVC bags upon long-term frozen storage. The avoidance of freezing pemetrexed
solutions in PVC bags is therefore warranted.
Physical Compatibility of High-Concentration Bupivacaine with Hydromorphone, Morphine,
and Fentanyl
Ronald F Donnelly, MSc(Chem), BSc(Pharm), Keith Wong, and Jennifer Spencer, BSc,
BSc(Pharm), BCOP
Department of Pharmacy, The Ottawa Hospital, Ottawa, Ontario
At the time of the study, Keith Wong was a third-year student in the Leslie Dan Faculty of
Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario, and was working in the Pharmacy
Department of The Ottawa Hospital as a summer student.
Other Sections▼

In the field of oncology and in the setting of chronic pain, there are subsets of patients whose
pain is refractory to usual drug dosages. Instead, to achieve acceptable pain control,
combinations of local anesthetics and narcotics at elevated concentrations are required.
Although there is some literature on the compatibility of various combinations of these drugs,
our institution needed data for these more concentrated solutions. To ensure patient safety
and to ensure that acceptable expiry data were available, we performed physical
compatibility testing for these more highly concentrated solutions.
We conducted a physical compatibility study of the various concentrations of bupivacaine
used in the hospital with hydromorphone, morphine, or fentanyl, as listed in Table 1. The
solutions were adjusted to volume with normal saline (Baxter Corporation, Mississauga,
Ontario; lot W8F25B1, expiry September 2009) and were packaged in either polypropylene
syringes (BD, Franklin Lakes, New Jersey; lot 8353527) or non-DEHP (di(2-ethylhexyl)
phthalate) bags (Intravia, Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois; lot
UR09D07248), which were stored at 5°C for 28 days with protection from light. Samples (5
mL each) collected on the day of preparation (day 0) and on days 7, 14, 21, and 28 days

after preparation were transferred into clear glass test tubes. The samples were inspected for
the presence of precipitate and any change in colour, and the pH was measured with a
calibrated pH meter (Accumet 25, Fisher Scientific Inc, Nepean, Ontario).

Table 1.
pH Range of Bupivacaine Combined with Either Hydromorphone, Morphine, or Fentanyl and
Stored at 5°C with Protection from Light*
To achieve the higher concentrations of bupivacaine (i.e., 20.0 and 37.5 mg/mL), a 4%
solution, compounded in our Pharmacy Department, was used. The 4% solution is used in
the hospital’s Pain Clinic for patients whose pain cannot be managed at lower
concentrations.
All solutions packaged in either polypropylene syringes or non-DHEP bags remained clear
and colourless throughout the course of the study. The pH of the solutions changed only
slightly during the study, with a general trend toward becoming more acidic (Table 1).
Previous studies1–7 investigated the chemical stability and/or physical compatibility of
various concentrations of bupivacaine and one of the narcotics at lower concentrations in
minibags and found them to be stable for at least 72 h at various temperatures. The chemical
stability and/or physical compatibility of the lower concentrations of mixtures stored in
syringes was also studied2,8–10; these mixtures were stable for at least 30 days at either
room temperature or under refrigeration.
The compounded 4% solution of bupivacaine was needed to prepare the more concentrated
solutions used in this study. Use of this solution might have caused a problem because the
solution is at its saturation point for the drug at room temperature, and storage at 5°C might
have caused precipitation. In this study, storage of solutions at 5°C represented a worst-case
scenario. Barring future studies generating contrary information, mixtures stored at either
22°C or 37°C should also be considered physically compatible in either type of packaging
(syringe or bag).
In conclusion, all solutions studied and packaged in either polypropylene syringes or nonDHEP bags were physically compatible for 28 days when stored at 5°C with protection from
light.
Other Sections▼
References
1. Christen C, Johnson CE, Walters JR. Stability of bupivacaine hydrochloride and
hydromorphone hydrochloride during simulated epidural coadministration. Am J Health Syst
Pharm. 1996;53(2):170–173. [PubMed]
2. Nitescu P, Hultman E, Appelgren L, Linder LE, Curalaru I. Bacteriology, drug stability and
exchange of percutaneous delivery systems and antibacterial filters in long-term intrathecal
infusion of opioid drugs and bupivacaine in “refractory” pain. Clin J Pain. 1992;8(4):324–337.
[PubMed]

3. Johnson CE, Christen C, Perez MM, Ma M. Compatibility of bupivacaine hydrochloride
and morphine sulfate. Am J Health Syst Pharm. 1997;54(1):61–64. [PubMed]
4. Dawson PJ, Bjorksten AR, Duncan IP, Barnes RK, Beemer GH. Stability of fentanyl,
bupivacaine and adrenaline solutions for extradural infusion. Br J Anaesth. 1992;68(4):414–
417. [PubMed]
5. Sattler A, Jage J, Krämer I. Physicochemical stability of infusion solutions for epiudural
administration containing fentanyl and bupivacaine or lidocaine. Pharmazie. 1998;53(6):386–
391. [PubMed]
6. Tu YH, Stiles ML, Allen LV., Jr Stability of fentanyl citrate and bupivacaine hydrochloride in
portable pump reservoirs. Am J Hosp Pharm. 1990;47(9):2037–2040. [PubMed]
7. Jage J, Krämer I, Sattler A, Faust P, Dick W. [Postoperative epidural analgesia with
bupivacaine-HCl 0.06%/fentanyl 0.0002%. Experiences and physicochemical stability in
infusion bags.] Schmerz 1997. 113185–189.189German. [PubMed]
8. Neels JT. Compatibility of bupivacaine hydrochloride with hydromorphone hydrochloride or
morphine sulfate. Am J Hosp Pharm. 1992;49(9):2149. [PubMed]
9. Trissel LA, Xu QA, Pham L. Physical and chemical stability of low and high concentrations
of morphine sulfate with bupivacaine hydrochloride packaged in plastic syringes. Int J Pharm
Compd. 2002;6(1):70–73.
10. Jappinen A, Kokki H, Naaranlahti T. pH stability of injectable fentanyl, bupivacaine, or
clonidine solution or a ternary mixture in 0.9% sodium chloride in two types of polypropylene
syringes. Int J Pharm Compd. 2002;6(6):471–474.
Peut-on conditionner les solutions de docétaxel dans des poches en PVC ?

Journal de Pharmacie Clinique. Volume 25, Numéro 3, 147-52, Juillet-Août-Septembre 2006,
Article original
Résumé Summary

Auteur(s) : M Dalle, V Sautou-Miranda, D Balayssac, S Bourlon, S Bagel, J Chopineau ,
Service de pharmacie, CHU, Rue Montalembert, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand,
Laboratoire de pharmacie clinique et biotechnique, UFR de pharmacie, Place Henri Dunant,
63001 Clermont-Ferrand.

Résumé : Le docétaxel (Taxotere ®), cytotoxique de la famille des taxanes est reconstitué
puis dilué dans du glucose 5 % ou du chlorure de sodium 0,9 % puis administré en perfusion
intraveineuse. Le polysorbate 80, excipient du Taxotere ® , est incriminé dans le relargage
du di(2-éthyl-hexyl)phtalate (DEHP) à partir de dispositifs médicaux en polychlorure de vinyle
(PVC). Aucune précaution n’étant préconisée par Sanofi-Aventis France vis-à-vis des
contenants à utiliser pour diluer Taxotere ®, nous avons étudié la compatibilité de solutions

de docétaxel dans des poches en PVC et en polyéthylène basse densité (PEbd) en
respectant la pratique clinique. Nous avons observé que les solutions de docétaxel diluées
dans du NaCl 0,9 % et conditionnées dans des contenants en PVC ou en PEbd présentaient
une stabilité physico-chimique acceptable après un stockage de 48 heures au réfrigérateur
(à 6 °C ± 2 °C à l’abri de la lumière) suivi d’une exposition de 4 heures à température et
lumière ambiantes. Cependant, il est conseillé d’éviter d’utiliser des poches en PVC pour la
préparation de solutions de docétaxel car un relargage de DEHP dans les solutions a été
observé dès le contact entre contenu et contenant et sa concentration est tempsdépendante.

Mots-clés : docétaxel, di(2-éthyl-hexyl)phtalate, polychlorure de vinyle, polyéthylène basse
densité, stabilité, relargage
ARTICLE
Auteur(s) : M Dalle1, V Sautou-Miranda1,2, D Balayssac1, S Bourlon1, S Bagel1, J
Chopineau1,2

1Service de pharmacie, CHU, Rue Montalembert, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand
2Laboratoire de pharmacie clinique et biotechnique, UFR de pharmacie, Place Henri Dunant,
63001 Clermont-Ferrand
Le docétaxel (Taxotere®) est un médicament cytotoxique, appartenant à la famille des
taxanes. Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein, du cancer bronchique non à
petite cellule et dans le cancer de la prostate métastatique hormono-résistant (en association
à la prednisone ou la prednisolone). Il est administré en perfusion intraveineuse après
reconstitution avec un solvant fourni par le laboratoire puis dilution dans du glucose 5 % ou
du chlorure de sodium 0,9 % [1]. Dans le résumé des caractéristiques du produit, il est
précisé que : « La solution pour perfusion de Taxotere® doit être utilisée dans les 4 heures
», et ce court délai peut poser un problème d’organisation lors de la préparation centralisée
des cytotoxiques. Nous avons donc évalué la stabilité du docétaxel en solution dans des
poches en polyéthylène basse densité (PEbd) et en polychlorure de vinyle (PVC) en simulant
une préparation à l’avance du cytotoxique puis son administration au malade. Ainsi, nous
avons étudié le comportement des solutions de docétaxel lorsque le délai de conservation
recommandé de 4 heures à température ambiante est précédé d’une conservation de 8, 24
ou 48 heures à l’obscurité, température ambiante ou au réfrigérateur.De plus, le laboratoire
Sanofi-Aventis France ne précise pas que les solutions de docétaxel à perfuser doivent être
conditionnées dans des contenants exempts de PVC. Or Taxotere® contient un excipient, le
polysorbate 80, dont la responsabilité a été démontrée dans le relargage du di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir des dispositifs médicaux en PVC [2, 3]. Le DEHP est un
composé potentiellement toxique pour l’homme et certains patients sont particulièrement
exposés, comme ceux bénéficiant de perfusion de composés lipophiles [4]. Nous avons
recherché la présence de DEHP dans les solutions de docétaxel conditionnées dans des
poches en PVC et en PEbd, ce dernier contenant étant exempt d’additifs susceptibles de
migrer dans les solutions médicamenteuses [5].

Matériels et méthodes

Matériels
Le docétaxel (Taxotere® 80 mg/8 mL, Sanofi-Aventis, Paris, France) se présente sous forme
d’une préparation à diluer, limpide et visqueuse. Le solvant hydroalcoolique (13 % d’alcool
dans de l’eau pour préparations injectables) est disponible dans le conditionnement. Après
reconstitution, la solution de prémélange contient 10 mg/mL de docétaxel [1].
Les contenants utilisés sont les suivants: poches en PEbd (Ecoflac® 50 mL, B Braun
médical, Boulogne, France) et poches en PVC (Perfuflex®, 50 mL, Frésénius, Sèvres,
France) contenant du chlorure de sodium 0,9 %.

Méthodologie de l’étude
Préparation des solutions diluées de docétaxel
Les posologies recommandées sont de 100 mg/m2 pour le traitement du cancer du sein et
de 75 mg/m2 pour celui du cancer bronchique non à petite cellule et du cancer de la
prostate. Nous avons choisi de réaliser nos études à la concentration de 0,74 mg/mL,
concentration en docétaxel correspondant à une posologie fréquente en pratique clinique.
Les solutions sont préparées par dilution de la solution de prémélange de Taxotere® dans
des poches en PEbd et en PVC contenant du NaCl 0,9 %, le volume total final étant de 50
mL (3,7 mL de docétaxel sont ajoutés à 46,3 mL de NaCl 0,9 %).

Étude de stabilité d’une solution diluée de docétaxel
Selon les laboratoires Sanofi-Aventis, toute solution diluée de docétaxel doit être administrée
au patient dans les 4 heures suivant sa préparation [1]. Cette très courte durée de stabilité
pose un certain nombre de problèmes pratiques lors de la reconstitution centralisée des
médicaments cytotoxiques car elle doit prendre en considération le temps de préparation des
solutions, le temps d’acheminement dans les services de soin ainsi que le temps de
perfusion. Nous avons souhaité étudier si la conservation des solutions de docétaxel
pendant 4 heures à température et lumière ambiantes pouvait être précédée d’un stockage
de 8, 24 ou 48 heures dans les différentes conditions suivantes : au réfrigérateur à + 6 °C ± 2
°C ou à température ambiante à 23 °C ± 2 °C et à l’abri de la lumière.
Trois solutions de docétaxel à 0,74 mg/mL sont préparées pour chaque condition de
conservation. Des échantillons sont prélevés et analysés immédiatement après dilution (T0)
puis après 8 heures, 24 heures et 48 heures de conservation au réfrigérateur ou à l’obscurité
et température ambiante. Des prélèvements sont ensuite effectués après 1, 2 et 4 heures
d’exposition à température ambiante et lumière ambiante. La ( figure 1 ) schématise le
déroulement du protocole de l’étude.

Recherche de DEHP dans les solutions diluées de docétaxel
Nous avons recherché un éventuel relargage de DEHP à partir des poches contenant le
docétaxel en solution. Des poches en PEbd et en PVC de 50 mL contenant une solution de
docétaxel à 0,74 mg/mL dans du NaCl 0,9 % ont été stockées pendant 8 jours dans diverses
conditions de température et de luminosité (3 poches en PVC et 3 en PEbd à température et
lumière ambiantes, 3 en PVC et 3 en PEbd au réfrigérateur à 6 °C ± 2 °C). Des
prélèvements ont été effectués et analysés à T0, T1h, T2h, T4h, T24h, T48h, et T192h. Nous
avons vérifié que la concentration en DEHP dans le NaCl 0,9 % contenu dans chaque poche
préalablement à l’adjonction de docétaxel était inférieure à la limite de quantification du
plastifiant.
Analyse des échantillons
Analyse visuelle
La stabilité physique a été évaluée par un examen visuel des solutions diluées permettant
ainsi de mettre en évidence un changement de couleur, un trouble ou un précipité.
Analyse chromatographique du docétaxel
Les concentrations en docétaxel ont été déterminées par chromatographie en phase liquide.
Le dosage a été réalisé avec l’appareillage suivant : pompe Jasco PU 980® (Nantes,
France), passeur d’échantillon Sampler Jasco AS 950®, détecteur L 4500 Diode Array
Detector Merck® (Merck VWR, Fontenay aux Roses, France) et un intégrateur HPLC
System Manager D 7000 Merck®. La colonne d’analyse est une Licrospher 100 RP 18ec
(125 mm X 4 mm ID ; 5 μm) (Merck). La phase mobile consiste en un mélange d’acétonitrile,
de méthanol et d’eau (26/32/42 vol/vol/vol). Le débit est de 1,5 mL/min. Le volume d’injection
est de 25 μL. Le temps d’analyse est de 15 minutes et la longueur d’onde de détection est
fixée à 232 nm avec un balayage de 200 à 270 nm pour observer la formation d’éventuels
produits de dégradation. Les solutions standards sont préparées par dilution de la solution
de prémélange de docétaxel à 10 mg/mL dans la phase mobile afin d’obtenir les
concentrations suivantes : 0,2 ; 0,4 ; 0,6 et 0,8 mg/mL. La méthode est linéaire pour cette
gamme de concentration (Y = 8,63x106 X – 4,53x104 ; r = 0,9998). La précision (répétabilité
et reproductibilité) est bonne pour chaque point de la gamme avec des coefficients de
variation inférieurs à 5 %. L’exactitude moyenne est de 98,1 ± 0,3 %. Nous avons vérifié,
selon les recommandations de Trissel [6, 7] l’absence d’interférences entre le docétaxel et
ses éventuels produits de dégradation. Nous avons réalisé une dégradation forcée par la
soude NaOH 5N et ébullition pendant 5 minutes. L’analyse chromatographique de la solution
obtenue montre que les pics correspondant aux produits de dégradation n’interfèrent pas
avec celui du docétaxel ( (figure 2) ).
Les concentrations moyennes en docétaxel sont calculées à partir des différents essais
réalisés dans les contenants en PEbd ou en PVC (n = 3). Les résultats sont exprimés en
pourcentage par rapport à la concentration initiale en docétaxel obtenue au temps T0 (valeur
considérée comme égale à 100 %). Nous avons considéré comme acceptable une variation
de moins de 5 % de la concentration en docétaxel dans les solutions [8].

Analyse chromatographique du DEHP

Cette analyse a été réalisée avec l’appareillage Jasco (Nantes, France) suivant : pompe PU
980, passeur d’échantillons Sampler AS 950, détecteur UV visible UV 975. La colonne
d’analyse est une colonne Licrospher RP 18ec (125 mm X 4 mm ID, 5 μm) (Merck). La
phase mobile est composée d’acétonitrile, eau et tétrahydrofurane (70/15/15 vol/vol/vol). Le
débit est de 1,5 mL/min. La longueur d’onde de détection est fixée à 254 nm. Les solutions
standards (5, 10 et 20 mg/L) sont préparées par dilution d’une solution mère de DEHP à 1
mg/mL dans la phase mobile. La méthode de dosage du DEHP présente une bonne linéarité
pour des concentrations de 5 à 20 mg/L (Y = 6 500,7 X - 698,5 ; r = 0,9999). La précision
(répétabilité et reproductibilité) et l’exactitude de la méthode ont été évaluées : les
coefficients de variation obtenus sont toujours inférieurs à 2 % pour chaque concentration de
la gamme d’étalonnage et l’exactitude moyenne est de 100,2 ± 0,4 %. La limite de
quantification est de 0,5 mg/L.
Résultats et discussion

Étude de stabilité d’une solution diluée de docétaxel en pratique clinique : préparation à
l’avance et administration au malade
Cette étude montre qu’une préparation des solutions de docétaxel dans les poches en PVC
ou en PEbd 48 heures à l’avance est possible quand elles sont stockées au réfrigérateur
(tableaux 1 et 2( Tableau 1 )( Tableau 2 )). L’administration au malade peut alors se faire
dans les 4 heures dans des conditions normales de température et de luminosité. En effet, la
concentration en docétaxel reste stable (les résultats obtenus ne montrent pas de variation
de la concentration en docétaxel de plus de 2 % par rapport à la concentration initiale
obtenue à T0) et aucun précipité n’a été mis en évidence dans les solutions.
En revanche, les solutions de docétaxel dans les poches en PEbd ne sont pas stables quand
elles sont conservées 48 heures à l’abri de la lumière et à température ambiante (tableau 3)(
Tableau 3 ). En effet, un précipité peut se former entre 8 et 24 heures. Ce précipité est
associé à une perte de principe actif pouvant atteindre plus de 50 % après 48 heures de
stockage des solutions de docétaxel. Les solutions de docétaxel sont stables pendant 8
heures si elles sont conservées à l’obscurité mais elles doivent alors être perfusées
immédiatement car un précipité peut apparaître dans les 2 heures suivant l’exposition à la
lumière.

Dans les contenants en PVC, les solutions de docétaxel stockées à l’abri de la lumière sont
stables 48 heures mais lors de la simulation de l’administration au malade (température et
lumière ambiantes), un précipité peut apparaître (tableau 4)( Tableau 4 ). La concentration
en docétaxel ne varie pas de plus de 5 % par rapport à la concentration initiale de 0,74
mg/mL malgré la présence d’un précipité au sein de certaines solutions.

L’étude de Thiesen et Kramer [9] a montré l’apparition d’un précipité dans des solutions de
docétaxel mais celui-ci apparaît plus tardivement que dans notre étude. Pour Thiesen et al.,
les solutions à 0,9 mg/mL conservées à l’abri de la lumière et température ambiante dans
des poches en PVC révèlent un précipité après 5 jours de stockage, alors que dans les

contenants en polyoléfine et dans les flacons en verre, la stabilité physico-chimique des
solutions n’est pas modifiée pendant 4 semaines de conservation.

Notre étude met en évidence que l’utilisation des contenants en polyoléfine ne protège pas
de l’apparition d’un précipité dans les solutions. En revanche, la température de conservation
de ces solutions semble jouer un rôle majeur sur leur stabilité physicochimique.

Les 18 échantillons que nous avons conservés au réfrigérateur à + 4 °C puis exposés à
température ambiante (pendant 1 à 4 heures) n’ont montré l’apparition d’aucun précipité.
Ceci laisse envisager la possibilité de préparer les solutions diluées de docétaxel plusieurs
heures à l’avance et de les conserver au réfrigérateur avant de les administrer au malade, ce
qui présente un intérêt majeur dans le cadre de la reconstitution centralisée des
cytotoxiques.
Tableau 1 Concentration en docétaxel (exprimée en pourcentage de la concentration initiale
obtenue à T0a) dans les poches en PEbd après conservation au réfrigérateur puis exposition
à lumière et température ambiantes.

Recherche de DEHP dans les solutions diluées de docétaxel

Le taux de DEHP dans les solutions de docétaxel dans les contenants Ecoflac® est inférieur
à la limite de quantification après 8 jours de conservation, quelles que soient les conditions
de température et de luminosité.
En revanche, un relargage de DEHP a été mis en évidence dans les contenants en PVC et
celui-ci débute dès le contact entre la solution de docétaxel et la poche en PVC ( (figure 3) ).
Une concentration en DEHP d’environ 25 mg/L est présente dans les solutions
médicamenteuses immédiatement après la mise en contact entre la solution de docétaxel et
le PVC (temps T0). Les valeurs en DEHP dépassent les 80 mg/L après 4 heures de
conservation des solutions à température et lumière ambiante (délai de conservation
préconisé par le laboratoire). Ces résultats confirment le relargage de DEHP par les
solutions de docétaxel mis en évidence par Mazzo et al. [10] et par Théou et al. [11]
Cependant, notre étude met en évidence un taux de DEHP relargué plus élevé. Ceci peut
s’expliquer par la variabilité, d’une étude à l’autre, de certains paramètres ayant une
influence importante sur la quantité de DEHP relargué : la variation du taux de DEHP
initialement présent dans les poches en PVC en fonction des fournisseurs ; la concentration
en polysorbate 80, excipient du Taxotere® ; la surface de contact entre le contenant et la
solution perfusée mais aussi la température à laquelle les solutions sont conservées.

Le relargage de DEHP est plus limité lorsque les poches sont conservées au réfrigérateur.
Cependant, les taux de DEHP retrouvés dans les solutions de docétaxel conservées à + 6
°C ± 2 °C dépassent largement la valeur acceptable de 5 mg/L proposée par Jobet-Hermelin
et al. d’après les données toxicologiques animales concernant le DEHP [12].

Le risque de toxicité chez l’homme du DEHP relargué à partir des dispositifs médicaux a été
largement discuté [4, 13-15]. Le manque de données sur les effets du DEHP chez l’homme
rend impossible la démonstration d’une relation de cause à effet entre l’exposition au DEHP
et sa toxicité. L’évaluation des risques pour l’homme ne peut être, à l’heure actuelle,
qu’extrapolée à partir de données animales. Chez les rongeurs, le DEHP présente
notamment un effet toxique chronique sur les cellules hépatiques (carcinogenèse) et sur la
spermatogenèse [15-19]. Il a été mis en évidence que le mécanisme provoquant des
tumeurs du foie chez les rongeurs ne s’applique pas à l’homme [14, 18, 19]. En revanche, le
mécanisme de toxicité qui a trait particulièrement au testicule et au développement semble
s’appliquer aux humains [14, 19]. Le groupe consultatif d’experts de Santé Canada estime
que certaines sous-populations pourraient courir un risque accru d’effets indésirables liés au
DEHP (nouveau-nés, jeunes enfants, patients subissant une oxygénation extracorporelle,
patients devant subir une exsanguinotransfusion, une chirurgie cardiaque, patients qui
suivent certains traitements par voie intraveineuse notamment une nutrition parentérale
totale, des médicaments lipophiles) [4]. Par conséquent les patients sous Taxotere®, produit
lipophile, sont susceptibles de faire partie des populations à risque. Des doses limites ont été
définies telles la dose de référence (RfD) de l’US environmental protection agency (EPA) et
la dose journalière tolérable (TDI) de l’union européenne respectivement de 20 μg/kg/jour et
de 37 μg/kg/jour [20, 21].

Pour une concentration de 86 mg/L de DEHP retrouvée dans les solutions de docétaxel
conservées pendant 4 heures à température ambiante (recommandations du laboratoire), il
est possible d’estimer la quantité globale de DEHP perfusée à un patient, à 21,5 mg par jour
(pour une perfusion de 250 mL de docétaxel à 0,74 mg/mL). Ceci équivaut, pour un patient
de 70 kg, à une dose de DEHP de 307 μg/kg/jour soit près de 10 fois la dose limite tolérée,
uniquement avec la perfusion de Taxotere®.

De plus, le DEHP, ainsi que son métabolite actif, le MEHP, sont des proliférateurs de
peroxisomes [22]. Ils sont inducteurs des cytochromes P450, entre autre du CYP3A,
cytochrome impliqué dans le métabolisme du docétaxel. Nous pouvons donc penser que le
DEHP relargué par les poches en PVC contenant du docétaxel est susceptible d’induire le
métabolisme de l’anticancéreux et donc de diminuer son efficacité thérapeutique. Kambia et
al. ont mis en évidence l’effet inducteur du DEHP et du MEHP sur le métabolisme du
propranolol à l’aide d’un modèle in vitro d’hépatocytes isolés de rats [23]. Il serait intéressant
d’évaluer cette interaction supposée entre docétaxel et DEHP par l’intermédiaire des
cytochromes P450.

Il semble donc préférable de recommander l’utilisation de contenants exempts de PVC pour
perfuser le docétaxel. Il convient de noter qu’aux États-Unis, la FDA a adopté ce principe de
précaution alors qu’en Europe aucune recommandation n’est formulée concernant la nature
des matériaux constitutifs des systèmes de perfusion destinés à administrer le
Taxotere®[24].

Conclusion
Cette étude a permis de mettre en évidence que les solutions diluées de docétaxel à 0,74
mg/mL sont stables pendant 48 heures à condition d’être conservées au réfrigérateur quel
que soit le type du contenant étudié (PVC ou PEbd). Ce stockage n’affecte en rien la stabilité
du docétaxel lors de la perfusion au malade à condition de respecter le délai de 4 heures
d’exposition du médicament à la lumière et à la température ambiante. Ceci permet
d’envisager une préparation à l’avance des solutions diluées de docétaxel, ce qui est
particulièrement intéressant dans le cadre de la préparation centralisée des cytostatiques.
Cependant, le choix de contenant utilisé pour réaliser les dilutions du Taxotere® est
important car les poches en PVC entraînent un relargage non négligeable de DEHP dans les
solutions de docétaxel. Par conséquent, une conservation des solutions diluées de docétaxel
pourra se faire au réfrigérateur à condition de ne pas utiliser des poches contenant du PVC
mais de préférer des contenants sans DEHP.
Références
1 Aventis Pharma. Documentation scientifique sur Taxotère®. 2006.
2 Bourdeaux D, Sautou-Miranda V, Bagel-Boithias S, Boyer A, Chopineau J. Analysis by
liquid chromatography and infrared spectrometry of di(2-ethylhexyl)phtalate released by
multilayer infusion tubing. J Pharm Biomed Anal 2004 ; 35 : 57-64.

3 Hanawa T, Muramatsu E, Asakawa K, Suzuki M, Tanaka M, Kawano K, et al. Investigation
of the release behavior of diethylhexyl phtalate from the polyvinyl chloride tubing for
intravenous administration. Int J Pharm 2000 ; 210 : 109-15.
4 Health Canada, Medical devices Bureau. DEHP in medical devices : an exposure and
toxicity assessment. 2002.
5 Anduze-Acher V, Jaouen-Hakkou C, Vanheerswynghels S, Cabrol E. Ecoflac®, poche pour
perfusion en polyéthylène. ADPHSO 1997 ; 22 : 75-81.
6 Trissel LA. Avoiding common flaws in stability and compatibility studies of injectable drugs.
Am J Hosp Pharm 1993 ; 40 : 1159-60.
7 Trissel LA, Flora KP. Stability studies : five years later. Am J Hosp Pharm 1988 ; 45 : 156971.
8 Stability testing of new drug sustances and products (Q1AR2), ICH Harmonised tripartite
Guideline.
9 Thiesen J, Kramer I. Physico-chemical stability of docetaxel premix solution and docetaxel
infusion solutions in PVC bags and polyolefine containers. Pharm World Sci 1999 ; 21 : 13741.
10 Mazzo DJ, Nguyen-Huu JJ, Pagniez S, Denis P. Compatibility of docetaxel and paclitaxel
in intravenous solutions with polyvinyl chloride infusion materials. Am J Health-Syst Pharm
1997 ; 54 : 5566-9.
11 Théou N, Havard L, Maestroni P, Prognon JL, Bonan B. Leaching of di(2ethylhaxyl)phthalate from plyvinyl chloride medical devices : recommendations for taxanes
infusion. EJHP-S 2005 ; 11 : 55-61.
12 Jobet-Hermelin I, Mallevais ML, Jacquot C, Prugnaud JL. Proposition d’une concentration
limite acceptable du plastifiant libéré par le poly(chlorure de vinyle) dans les solutions
injectables aqueuses. J Pharm Clin 1996 ; 15 : 132-6.
13 US Food and Drug Administration, Center for Devices and Roadiological Health. Safety
assessment of Di(2-ethylhexyl) phtalate (DEHP) released from PVC medical devices.
Rockville. 2001.
14 Tickner JA, Schettler T, Guidotti T, Mc Cally M, Rossi M. Health risks posed by use of
di(2-ethylhexyl)phthalate-(DEHP) in PVC medical devices : a critical review. Am J Ind Med
2001 ; 39 : 100-11.
15 National Toxicology Program. Center for the evaluation of risks to human reproduction :
phtalate expert panel report on the reproductive developmental toxicity of di(2-ethylhexyl)
phtalate. Reprod Toxicol 2002 ; 16 : 529-653.
16 Huber WW, Grasl-Karaup B, Schulte-Hermann R. Hepatocarcinogenic potential of di(2ethylhexyl)phthalate in rodents and its implications on human risk. Crit Rev Toxicol 1996 ; 26
: 365-481.

17 Park JD, Habeebu SS, Klaassen CD. Testicular toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate in
young Sprague Dawley rats. Toxicology 2002 ; 171 : 105-15.
18 Doull J, Cattley R, Elcombe C, Lake BG, Swenberg J, Wilkinson C, et al. A cancer
assessment of di(2-ethylhexyl)phthalate : application of the new U.S. EPA Risk Assessment
Guidelines. Regul Toxicol Pharmacol 1999 ; 29 : 327-57.
19 Latini G. Monitoring phthalate exposure un humans. Clin Chim Acta 2005 ; 361 : 20-9.
20 Koch HM, Drexler H, Angerer J. An estimation of the daily intake of di(2ethylhexyl)phthalate-(DEHP) and other phtalates in the general population. Int J Hyg Environ
Health 2003 ; 206 : 77-83.

21 CSTEE (scientific committee for toxicilogy, ecotoxicity and the environment). Opinion on
phthalate migration from soft PVC toys and child-care articles expressed at the 6th CSTEE
plenary meeting, Brussels, 26/27 November 1998. http
://europa.eu.int/comm/health/ph_risk/committees/sct/docshtml/sct_out19_en.htm.
22 Okita RT, Okita JR. Characterisation of a cytochrome P450 from di(2ethylhexyl)phthalate-treated rats with hydroxylates fatty acids. Arch Biochem Biophys 1992 ;
294 : 475-81.
23 Kambia K, Dine T, Gressier B, Benaji B, Faouzi MA, Dupin-Spriet T, et al. Induction of
propranolol metabolism in isolated rats hepatocytes treates by di(2-ethylhexyl)phthalate
(DEHP) and mono (2-ethylhexyl) phthalate (MEHP). Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2003 ;
3 : 217-22.
24 Kraynak MA. Pharmaceutical aspects of docetaxel. Am J Health Syst Pharm 1997 ;
54(Suppl. 2) : S7-S10

Leaching of diethylhexyl phthalate from PVC bags into intravenous teniposide
solution

Abstract
The stability of teniposide in various diluents and polyvinyl chloride bags was determined,
and the extent of leaching of di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) from PVC bags caused by
the teniposide formulation was measured. No significant drug loss was observed during
simulated infusions (n = 4) for 1 h using PVC infusion bags and administration sets. No
significant difference was found between infusion solutions (5% glucose or 0.9% Nacl). To
minimize patient exposure to DEHP, teniposide solutions may be stored in a glass or
polyolefin container and delivered through polyethylene-lined i.v. administration sets. If PVC
bags are used for preparing teniposide solutions, the injections must be used immediately
after preparation or stored 4–5 h at + 4°C


Documents similaires


fichier pdf sans nom 3
dialyse peritoneale
travaux pratique 3 de chimie
convergence plaquetrouee
les regles d hematocompatibilite dr resch 1
perf s c vdef 1


Sur le même sujet..