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n° 2

innovation
claudius regaud

la lettre d’information médico-scientifique du centre de lutte contre le cancer-midi-pyrénées -juin 2008

trouverez une sélection des principaux résultats
obtenus à l’institut, qui permettront de mieux
connaître nos travaux. Dans l’espoir qu’ils
pourront susciter discussion et collaborations. n
Gilles Favre, directeur scientifique

Hypoxie
DPI

ROS
RhoB GDP





Akt
SB216763
or SiRNA

RhoB GDP


PSer473-Akt



GSK3β



PSer9-GSK3β

HIF-1α



L’hypoxie tumorale est connue pour être un
facteur de résistance à la chimiothérapie et à la
radiothérapie. Une meilleure compréhension
des phénomènes de régulation de l’hypoxie
cellulaire permettrait de les inhiber et donc
d’améliorer les thérapeutiques anti-cancéreuses. L’équipe de radiobiologie de l’unité INSERM U563, dont les responsables sont le
professeur Elizabeth Moyal et le Docteur Christine Toulas, s’intéresse depuis de nombreuses
années aux mécanismes de résistance des
tumeurs à l’irradiation. Récemment, elle a
développé une thématique de recherche sur la
compréhension de la régulation de l’hypoxie
cellulaire. Ces chercheurs ont ainsi mis en
évidence une nouvelle voie de signalisation
cellulaire de l’hypoxie contrôlée par la petite
GTPase RhoB via la glycogène synthase kinase
3 b (GSK3-b). Publié en janvier 2006 dans

lactacystin


HIF-1β

HIF-1α

HIF1



Les espoirs de succès dans la lutte contre
le cancer sont conditionnés à notre capacité
à rapidement transférer les résultats de la
recherche vers les applications cliniques.
Qualifiée de “translationnelle”, cette recherche
a fait l’objet d’une forte structuration à Toulouse
en 2006 et 2007. Cet effort engagé par l’ensemble
des acteurs, public et privé, du site toulousain
s’est concrétisé par la
création d’un “Réseau
Thématique de Recherche
et de Soins” labellisé et
financé par le ministère de
la Recherche pour devenir
un pôle d’excellence dans le domaine de la
cancérologie. Une Fondation de coopération
scientifique dotée de 4 millions d’euros de capital
a été créée pour soutenir ses actions. L’objectif
principal, détaillé en page 3, est centré sur
la découverte de nouvelles molécules. Une des
particularités est d’associer des équipes de
recherche des sciences de l’ingénieur avec des
projets de bio-nanotechnologie. Les équipes de
l’ICR ont largement participé à création du réseau,
au même titre que les équipes des différents
partenaires que sont le CHU, l’INSERM, le CNRS,
les laboratoires Pierre Fabre et Sanofi-Aventis.
Ce réseau doit maintenant concrétiser et réaliser
ses projets. Dans ce 2e numéro du CRI, vous

Une nouvelle voie pour réduire
l’hypoxie tumorale


Pour découvrir de
nouvelles molécules

tumeurs cérébrales



edito

HRE

Target genes
(CA-9...)

Cancer Research, ce travail ouvre de nouvelles
perspectives thérapeutiques en identifiant des
cibles potentielles pour de nouveaux agents
anti-cancéreux inhibant l’hypoxie. La recherche
se poursuit au sein de cette unité. n

Activation of RhoB by hypoxia controls hypoxia-inducible factor-1alpha stabilization through glycogen synthase kinase-3 in U87 glioblastoma cells. Skuli N, Monferran S, Delmas C, Lajoie-Mazenc I, Favre G, Toulas
C, Cohen-Jonathan-Moyal E. Cancer Res. 2006; 66(1): 482-489
ARN

Coupler la maturation des messagers
de l’information génétique
La compréhension des mécanismes fondamentaux du fonctionnement cellulaire constitue un point d’entrée pour réfléchir à de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’expression
des gènes est un processus coordonné dans
lequel les différentes étapes sont interdépendantes. Nous travaillons notamment sur les
deux étapes de maturation des ARNm (messagers de l’information génétique) à savoir l’épissage et la maturation 3’. Leur couplage a pour
principale conséquence la diversification du
répertoire des protéines exprimées dans une
cellule. L’existence d’un couplage entre l’épissage du dernier intron et la maturation 3’ a été
été mis en évidence depuis une quinzaine
d’années. Cependant, les bases moléculaires

de ce couplage sont restées obscures, en
partie parce que les réactions d’épissage et de
maturation 3’ sont complexes : elles nécessitent plus d’une centaine de molécules, protéines et petits ARNs qui s’assemblent sur des
sites peu conservés sur l’ARNm. Nos travaux
récents ont démontré que deux protéines
connues précédemment comme ayant des
rôles distincts dans ces deux étapes de la
maturation des pré-ARNm interagissent entre
elles et que cette interaction inattendue aide à
coordonner les deux processus. La régulation
ou l’altération de ce mécanisme de couplage
pourrait avoir des conséquences sur le choix
des exons 3’-terminaux alternatifs de nombreux gènes impliqués dans le cancer. n

An interaction between U2AF 65 and CF I(m) links the splicing and 3’ end processing machineries. Millevoi S,
Loulergue C, Dettwiler S, Karaa SZ, Keller W, Antoniou M, Vagner S. EMBO J. 2006; 18;25(20): 4854-4864

innovation claudius regaud
pharmacologie moléculaire

Vers la conception rationnelle de nouveaux ligands
Le récepteur de la cholécytokinine de type 2 (RCCK2) est un acteur important de l’oncogenèse. Il est surexprimé dans de nombreux cancers et son
activation constitutive, en l’absence de ligand, induit la formation de tumeurs. Afin de mieux comprendre le rôle patho-physiologique du RCCK2, le
groupe de Sandrine Silvente-Poirot, dans l’équipe de Marc Poirot (INSERM
563), étudie depuis plusieurs années ses mécanismes moléculaires d’activation, en combinant des approches de modélisation moléculaire, de muta-

genèse et d’études de pharmacochimie. Récemment, ce groupe a complété
la cartographie du site de liaison du RCCK2, identifié plusieurs mutations
qui rendent ce récepteur constitutivement actif et exploré les changements
conformationnels initiés par le ligand ainsi que durant l’activation constitutive de ce récepteur. La compréhension de ces différents processus devrait
aider à la conception rationnelle d’agonistes inverses permettant d’inhiber
l’activation constitutive du RCCK2 et donc son caractère oncogène. n

Michael R. Paillasse, Céline Deraeve, Philippe de Medina, Loubna Mhamdi, Gilles Favre, Marc Poirot et Sandrine Silvente-Poirot.
Insights into the cholecystokinin 2 receptor binding site and processes of activation. Mol Pharmacol. 2006, 70: 1935-1945

pharmacocinétique

Les modèles (PK-PD)
pour ne rien lâcher !
Un grand nombre de données sont disponibles au moment des cycles de
chimiothérapie. Pourtant, peu d’entre elles sont utilisées alors qu’elles
permettraient d’améliorer notre connaissance des médicaments anticancéreux et par conséquent leur utilisation. Les résultats des numérations de
formule sanguine (NFS) au cours de l’inter-cycle en sont un parfait exemple. Seule la valeur au nadir (NFS la plus basse, c’est-à-dire la plus perturbée) est prise en considération, mais jamais l’évolution complète des éléments figurés sanguins. Pourtant celle-ci témoignerait mieux de l’hématotoxité des médicaments cytotoxiques que la valeur ponctuelle au nadir.
De plus, en analysant l’ensemble des résultats obtenus chez les patients
traités par un même médicament ou un même protocole thérapeutique,
il serait possible d’identifier des facteurs de tolérance à ces médicaments
et ainsi définir des sous-groupes de patients nécessitant des doses plus
faibles ou au contraire pouvant bénéficier de doses plus fortes. Jusqu’à
maintenant, cela ne s’était pas réalisé car nous manquions d’outils permettant de considérer simultanément l’ensemble de ces données. Le travail
mené en collaboration par plusieurs équipes européennes illustre le fait
que nous disposons maintenant de modèles pharmacocinétique-pharmacodynamiques (PK-PD) permettant d’intégrer l’ensemble de ces données
biologiques, démographiques, pharmacogénétiques.... La mise en place
de ces approches exhaustives devra se généraliser et notamment s’étendre
à l’étude des facteurs de réponse anti-tumorale. n

zoom

L’équipe UPRES- EA 3035 qui a mené ces travaux
dirigée par le Pr R. Bugat.

Kprol (=ktr)

Prol

Ktr

Transit
1

Ktr

Transit
2

Ktr

Transit
3

Grâce aux dons destinés à la recherche et aux fonds provenant d’un projet
de radiobiologie financé par l’ANR, l’Institut Claudius Regaud vient d’acquérir
un irradiateur Gamma Cell 40 (Nordion) qui permettra d’amplifier les
recherches en transfert. L’équipe de radiobiologie du département
Signalisation, Oncogénèse et Innovation thérapeutique de l’INSERM U563
dirigée par Elizabth Cohen-Jonathan Moyal et Christine Toulas, est
impliquée depuis de nombreuses années dans la recherche en transfert
en radiothérapie, et plus particulièrement dans l’implication de facteurs
contrôlant le micro-environnement dans la modulation de la radiosensibilité
tumorale. Les travaux de cette équipe ont mis en évidence plusieurs cibles

Circ

Edrug
MTT

Modèle permettant d’analyser l’impact des concentrations
plasmatiques de docétaxel (Edrug) sur les taux de polynucléaires neutrophiles circulants.

Clinical pharmacodynamic factors in docetaxel toxicity. Puisset F, Alexandre J, Treluyer JM, Raoul V, Roché H, Goldwasser F, Chatelut E. Br J Cancer. 2007; 97(3): 290-296

Un nouvel irradiateur
pour la recherche

Ktr

innovation claudius regaud
Cancers gynécologiques

La plus grande série mondiale
en cœlioscopie
En Chirurgie cancérologique , la coelioscopie a
commencé dans le traitement des maladies bénignes de la trompe, de l’ovaire ou de la vésicule.
A présent mondialement répandue, cette technique
est aujourd’hui étendue à des interventions curatrices de grande complexité [1], aux prélèvements
aortiques et à l’administration de chimiothérapies
intrapéritonéales [2] . L’ICR est un pionnier dans ces
domaines.
Les lymphadénectomies sont des opérations associées au bilan et au traitement des cancers gynécologiques, dont le résultat est un élément majeur de
l’orientation thérapeutique ultérieure. L’expérience
combinée des centres de Lille et de Toulouse a été
rapportée après avoir passé la barre des 1000 cas
opérés [3] entre décembre 1988 et mars 2004.
Ces interventions ont été réalisées dans le cadre
d’une (re)stadification pour 182 cancers de l’endomètre, 139 cancers débutants de l’ovaire, 679 cancers du col utérin et du vagin. Elles ont été associées
à un traitement chirurgical radical ou conservateur
(trachélectomie), par coelioscopie ou voie vaginale
chez 372 patientes. Un total de 1 192 lymphadénectomies pelviennes ou aortiques a été pratiqué :
777 pelviennes et 415 aortiques ; 192 patientes ont
bénéficié à la fois d’une lymphadénectomie pelvienne et aortique. Des patientes d’un âge pouvant aller
jusqu’à 84 ans et d’index de masse corporelle allant
jusqu’à 53 ont été incluses.
La complication non contrôlable par coelioscopie, et/
ou l’impossibilité de mener à bien l’intervention
chirurgicale programmée par chirurgie minimale,
nécessite dans de rares cas le recours à une laparo-

tomie, c’est-à-dire une chirurgie traditionnelle à
ventre ouvert. Dans cette série, dix sept laparotomies (1,7%) ont été nécessaires pour impossibilité
technique ou complication : soit sept laparotomies
pendant la même séance opératoire (six pour ganglions fixés, une pour section uretérale) et dix réinterventions ( une plaie uretérale, deux occlusions
intestinales, sept lymphocèles).
La mortalité y a été nulle.
Ce taux de complications, pour des interventions
majeures, peut être considéré comme extrêmement
bas. Les patientes ont été cependant constamment
prévenues des risques encourus, comme avant toute
intervention chirurgicale.
Une autre question est la survenue de greffes de
cellules cancéreuses sur les petits orifices utilisés
pour les instruments (trocarts). Avec un suivi jusque
180 mois, six métastases pariétales ont été observées (incidence: 0,6%). Toutes sont apparues dans
un contexte de carcinose étendue. Ce très faible taux
montre clairement que le risque cancérologique
spécifique de la coelioscopie n’existe pas dans des
équipes entraînées.
En la matière, cette publication reflète l’expérience
la plus ancienne et la plus importante au monde.
Elle montre comment les techniques chirurgicales
innovantes peuvent être mises au service des patients, avec un résultat durable. Il ne fait pas de
doute que de nouveaux outils chirurgicaux, de nouveaux concepts, de nouvelles associations de la
chirurgie avec la radiothérapie ou la chimiothérapie,
permettront dans l’avenir d’autres sauts qualitatifs.
n

1. Ferron G, Querleu D, Martel P, Letourneur B, Soulie M. Laparoscopy-assisted vaginal pelvic exenteration. Gynecol Oncol
2005; 100: 551-555
2. Ferron G, Gesson-Paute A, Classe JM, Querleu D. Feasibility of laparoscopic peritonectomy followed by intra-peritoneal
chemohyperthermia : an experimental study. Gynecol Oncol. 2005; 99: 358-361
3. Querleu D, Leblanc E, Cartron G, Narducci F, Ferron G, Martel P. Audit of preoperative and early complications of laparoscopic lymph node dissection in 1000 gynecologic cancer patients. Amer J Obstet Gynecol 2006; 195:1287-1292

potentielles à inhiber, dont la validation a été faite in vitro puis in vivo,
notamment dans des modèles de greffes orthotopiques de glioblastomes,
pour augmenter la sensibilité tumorale à la radiothérapie. Ces travaux ont
débouché sur l’étude de l’effet radiosensibilisant de plusieurs molécules
ciblées dont certaines ont donné lieu à des essais de phase I-II, associant
ces molécules ciblées à la radiothérapie. Ces deux champs d’étude, mettre
en évidence de nouvelles cibles et étudier l’effet radiosensibilisant in vitro
et in vivo de plusieurs inhibiteurs spécifiques, nécessitaient l’utilisation
quotidienne et à temps plein d’un irradiateur de laboratoire. Ce type
d’appareil permet une irradiation de cellules mais surtout une irradiation
localisée d’animaux. n
Elizabeth Moyal

Elizabeth Moyal pilote du projet et Olivia Lanvin, chercheur post doctorant.

repères

RTRS de Toulouse
Réseau Recherche
et Innovation
Thérapeutique
en Cancérologie
(2RITC)
Son objectif : mettre en place une
activité de recherche en transfert
clinique de haut niveau.
Il devra accélérer la recherche de
nouvelles cibles thérapeutiques,
le développement de nouvelles
molécules actives, la mise en place
de nouveaux critères de jugement
de la réponse thérapeutique et la
validation clinique autour de trois
thématiques : oncogenèse et
signalisation cellulaire, instabilité
génomique et angiogenèse.
Trois pathologies seront plus
spécifiquement étudiées dans un
premier temps : les hémopathies
malignes, les cancers digestifs et
les cancers du sein. Les recherches
seront également centrées sur
l’optimisation de la radiothérapie,
sur l’innovation en particulier par le
développement des
bionanotechnologies. Au cours de
cette première année, sept projets
interdisciplinaires d’excellence seront
soutenus sur ces thématiques par la
fondation :
- les nouvelles pistes des traitements
hormonologiques et thérapeutiques
ciblés dans les cancers du sein ;
- les cibles thérapeutiques des
lymphomes et des leucémies ;
- l’optimisation des traitements par
radiothérapie par des approches
de radiobiologie et de balistique ;
- la recherche de transfert dans
les cancers du colon, du foie et du
pancréas ;
- les protéines de la recombinaison,
réplication, réparation (3R) comme
signature péjorative de la maladie :
3R-CANCER,
- l’évaluation clinique des ARN
comme bio-marqueurs et cible
thérapeutique : RIBO-CANCER,
- l’angiogenèse, microenvironnement et réponse
thérapeutique. n

innovation claudius regaud

agenda

Le cancer en France

Le taux de survie après
cinq ans progresse

JOURNEES D’ACTUALITE
CANCÉROLOGIQUE & CONGRES

Les progrès observés
pour certains cancers
sont souvent attribués
à des diagnostics plus
précoces.

Aujourd’hui, moins de la moitié des
patients décèdent des conséquences
directes ou indirectes de leur maladie dans
les cinq ans qui suivent le diagnostic.
Ce constat résulte de l’étude de plus de
200 000 patients adultes, atteints de cancer
entre 1989 et 1997, qui ont été suivis
jusqu’en 2002 dans quatorze départements
couverts par un registre de cancer.
Constat très global qui cache cependant
d’importantes disparités entre les
différents cancers ; la survie varie en effet
entre 95% pour les cancers de la thyroïde,
du testicule et de la lèvre et moins de 10%
pour les mésothéliomes pleuraux ou les
cancers du foie et du pancréas.
La survie à 5 ans est sensiblement plus
élevée pour la femme (63%) que pour
l’homme (44%). Une différence qui
s’explique par le fait que les hommes ont
généralement des cancers plus graves
(cancer du poumon, de l’œsophage…).
Cela est particulièrement visible pour les
cancers de la tête et du cou où l’on observe
une différence de 10 à 17 points. Selon
toute vraisemblance, l’alcoolo-tabagisme
explique une partie de cet écart, tant par la
gravité des cancers qu’il provoque, que par
les autres pathologies non cancéreuses
qu’il induit.
La survie relative varie de façon importante
avec l’âge au diagnostic en dépit de
l’élimination, dans son estimation, des
décès liés à d’autres causes que le cancer.

Ce mauvais pronostic pour les personnes
âgées est souvent associé, et parfois
totalement dû, à une forte mortalité initiale.
Très fréquemment, les différences
associées à l’âge s’atténuent ou même
disparaissent lorsqu’on s’éloigne du
diagnostic de la maladie. Ce fait est
évidemment la résultante de plusieurs
phénomènes qui s’imbriquent : plus grande
fragilité des sujets âgés, stade de
diagnostic plus évolué, thérapeutique
moins agressive et aussi moins efficace,
mais aussi nature des tumeurs qui
diffèrent en fonction de l’âge.
Bien que la période étudiée soit
relativement courte, on observe une
amélioration de la survie pour certains
cancers. Ces évolutions favorables ne
peuvent pas toutes être interprétées de la
même façon. L’amélioration est réelle et
importante pour certaines localisations,
par exemple le lymphome malin non
hodgkinien. En revanche, les progrès
observés pour des cancers comme ceux du
sein, de la thyroïde ou de la prostate, qui
sont associés à une forte augmentation de
l’incidence, doivent en grande partie être
attribués à des diagnostics en moyenne
plus précoces.
Les résultats de cette étude confortent les
observations faites à partir de comparaisons internationales qui situaient la France
dans une position très favorable en matière
de survie des patients cancéreux. n

Résumé d’un travail publié sous le titre « survie des patients atteint de cancer en France : étude des
registres du réseau Francim » - Editions Springer 2007

VENDREDI 6 JUIN 2008
MEDICAL - “Journée régionale de Cancérologie gynécologique et sénologique”
organisée à l’hôtel Palladia à Toulouse
3, 4 et 5 SEPTEMBRE 2008
Réunion du groupe Sarcome français des
tumeurs osseuses organisée au musée
des Abattoirs à Toulouse
(inscriptions réservées aux membres du
GSF-GETO)
SAMEDI 18 OCTOBRE 2008
MEDICAL - Journée d’actualités “Ganglion
Sentinelle et Oncoplastie”
organisée à la clinique Saint-Jean à
Toulouse.
Partenariat CHU Toulouse - Seno Plus 31
et ICR
RENSEIGNEMENTS ET INSCRIPTIONS
05.61.42.42.32
www.formation.claudiusregaud.fr

Directeur de publication : Jean-Pierre Armand.
Responsable de l’édition : Gilles Favre.Communication : Valérie
Flipo. ISSN 1960-9914


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