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Les corticoides .pdf



Nom original: Les corticoides.pdf
Titre: Microsoft Word - _Les corticoides.docx
Auteur: Thomas

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Hormonologie-­‐reproduction  –  J.BOURGINE  

19  

 

08/03/2013  –  L2  
Groupe  33  –  Margaux  et  Ophélie  

PARTIE  1  :  LES  GLUCOCORTICOÏDES  (J.  BOURGINE)  
 
Les   glucocorticoïdes   appelés   tout   simplement   les   corticoïdes   sont   des   médicaments  
essentiellement  utilisés  pour  leurs  propriétés  anti-­‐inflammatoires  et  qui  peuvent  aussi  
être  utilisés  dans  certains  cas  d’urgence.  
 

Généralités  sur  l’inflammation    
L’inflammation   est   une   réaction   de   défense   de   l’organisme   à   une   lésion   ou   à   une  
stimulation   cellulaire   excessive   ou   anormale   pouvant   survenir   dans   plusieurs  
contextes  :  traumatisme,  brûlure,  irradiation,  infection,  maladies  auto-­‐immunes.    
Cette  inflammation  se  manifeste  essentiellement  par  4  signes  :  rougeur  (qui  est  liée  à  
une   vasodilatation),   chaleur,   douleur   et   œdème.   Ce   sont   ces   quatre   signes   qu’on   va  
essayer  de  traiter  avec  les  corticoïdes  et  les  anti-­‐inflammatoires.    
 
Ces   quatre   signes  
de   l’inflammation  
sont  
essentiellement  
dus   à   deux   types  
de   molécules  :   les  
prostaglandines   et  
les  leucotriènes  qui  
sont  
produites  
dans   un   contexte  
inflammatoire.  
Lors  
d’une  
inflammation,  
à  
partir  
des  
phospholipides   membranaires   on   va   avoir   une   transformation   par   une   phospholipase  
A2  en  acide  arachidonique  ;  cette  acide  arachidonique  va  être  transformée  soit  par  une  
cyto-­‐oxygénase   en   prostaglandines   (prostacycline   et   thromboxane)   soit   par   la   lipo-­‐
oxygénase  en  leucotriènes.  
 Les   prostaglandines   sont   des   molécules   qui   induisent   essentiellement   une  
vasodilatation   avec   augmentation   de   la   masse   sanguine   au   niveau   du   site   de  
l’inflammation   ce   qui   provoque   la   rougeur   et   la   sensation   de   chaleur.   Les  
prostaglandines   ont   également   un   effet   algogène   c’est   à   dire   qu’elles   provoquent   un  
abaissement  du  seuil  de  sensation  de  la  douleur  par  une  sensibilisation  des  récepteurs  
périphériques   de   la   douleur   à   l’action   des   bradykinines   et   de   l’histamine.   Elles   ont  
également  un  effet  pyrogène  c’est  pourquoi  il  y  a  une  augmentation  de  la  chaleur  locale  
et  éventuellement  de  la  fièvre.    

 
Les  leucotriènes  agissent  plutôt  sur  le  chimiotactisme  :  elles  permettent  l’arrivée  
au  niveau    du  site  de  l’inflammation  d’un  certain  nombre  de  cellules  de  l’inflammation  
et   de   médiateurs   de   l’inflammation  ;   les   leucotriènes   ont   également   un   rôle   dans   la  
mucorégulation.  

 
C’est  en  luttant  contre  ces  deux  axes  qu’on  va  essayer  de  diminuer  l’inflammation  :  on  
va  essayer  de  diminuer  la  synthèse  de  prostaglandines  et  la  synthèse  des  leucotriènes.    
Il  existe  deux  types  de  médicaments  anti-­‐inflammatoires  sur  le  marché  :  
-­‐

les   corticoïdes   que   nous   allons   étudier   aujourd’hui.   Ils   agissent   directement  
en   amont   de   la   cascade   de   synthèse   de   l’acide   arachidonique   en   inhibant   la  
phospholipase   A2   d’où   une   moindre   synthèse   de   leucotriènes   et   de  
prostagladines  (prostacycline  et  thromboxane).  

-­‐

Les  anti-­‐inflammatoires  non  stéroïdiens  (AINS)  qui  n’agissent  que  sur  une  
des   deux   voies   de   l’inflammation  :   l’inhibition   de   la   cyclo-­‐oxygénase   ou  
simplement  une  diminution  de  la  synthèse  des  prostaglandines.  

 
Les  corticoïdes  
Les   corticoïdes   sont   ce   qu’on   appelle   les   anti-­‐inflammatoires   stéroïdiens   (AIS   par  
opposition  aux  AINS  =  anti-­‐inflammatoires  non  stéroïdiens).  
Il   existe   des   corticostéroïdes   naturels   synthétisés   par   les   glandes   surrénales  ;   ces  
corticoïdes  ont  une  activité  de  deux  types  différents  :    
 

soit  une  activité  surtout  glucocorticoïde  (cortisol  et  cortisone)    

 

soit  une  activité  surtout  minéralocorticoïde  (aldostérone).    

Aujourd’hui  on  étudiera  cortisol  et  cortisone.  
A   partir   du   cortisol,   il   y   a   certains   corticostéroïdes   qui   ont   été   synthétisés   pour   avoir  
une   durée   d’action   plus   longue,   une   activité   anti-­‐
inflammatoire   plus   importante   tout   en   diminuant   l’action  
minéralocorticoïde   qui   peut   être   à   l’origine   d’un   certain  
nombre   d’effets   indésirables   notamment   une   rétention  
hydrosodée   à   l’origine   d’œdèmes   et   d’hypertension  
artérielle.   Tous   les   corticoïdes   ont   une   structure   commune,  
 

2  

un  noyau  prégnane.    
Sur   cette   structure,   se   greffent   un   certain   nombre   de   fonctions   qui   induisent   une  
activité  plutôt  glucocorticoïde  ou  une  activité  plutôt  anti-­‐inflammatoire.  Ils  ont  tous  une  
structure   incluant   des   fonctions   cétone,   des   fonctions   hydroxy   et   des   doubles   liaisons  
qui   induisent   une   activité   glucocorticoïde,   mais   ce   qui   est   intéressant   dans   les  
corticoïdes  de  synthèse  ce  sont  toutes  les  fonctions  ajoutées  pour  augmenter  l’activité  
anti-­‐inflammatoire.  
Il  existe  7  corticoïdes  de  synthèse  qui  ont  été  synthétisés  à  partir  du  cortisol  :  
-­‐

la   prednisone   obtenue   en   ajoutant   une   fonction   cétone   en   remplacement  
d’une  fonction  hydroxy  ;  

-­‐

la  prednisolone  obtenue  en  ajoutant  une  double  liaison  ;  

-­‐

la   méthyl   prednisolone   obtenue   en   ajoutant   une   double   liaison   et   une  
fonction  CH3  ;  

-­‐

les   dexaméthasone,   triamcinolone,   bêtamétasone   obtenues   en   ajoutant   une  
double   liaison   mais   également   une   fonction   fluor   et   d’autres   fonctions,  
méthyl  et  hydroxy  ;  

-­‐

le   cortivazol   obtenu   en   ajoutant   tout   un   groupement   sur   le   site   A   du   noyau  
prégnane  ce  qui  augmente  énormément  la  fonction  anti-­‐inflammatoire.  

 
Relation  structure  activité  des  corticoïdes  de  synthèse  
(prédnisone  =  cortancyl®  ;  prédnisolone  =  solupred®;  méthyl  prédnisolone  =  médrol®  ;  
triamcinolone=  kénacort®;  bêtaméthasone  =  célestène®  ;  dexaméthasone  =  décadron®  ;  
cortivasol  =  altim®.  

 
Il   n’est   pas   nécessaire   d’apprendre   l’ensemble   des   différentes   structures   chimiques   des  
corticoïdes   de   synthèse  ;   il   faut   simplement   comprendre   qu’en   ajoutant   certaines  
fonctions  on  peut  modifier  l’activité  anti-­‐inflammatoire  :  si  on  se  base  sur  l’activité  anti-­‐
inflammatoire  de  l’hydrocortisone  fixée  à  1,  l’activité  anti-­‐inflammatoire  est  de  4  pour  
la  prednisone  et  la  prednisolone  ;  l’activité  anti-­‐inflammatoire  augmente  encore  pour  la  
méthylprednisolone   et   la   triamcinolone  (X5)   et   on   commence   vraiment   à   avoir   une  
grosse  activité  anti-­‐inflammatoire  pour  la  dexaméthasone  et  la  bêtaméthasone  (X25)  et  
pour  le  cortivasol  (X60).  
 

3  

è C’est   intéressant   de   savoir   quelles   sont   les   molécules   qui   sont   les   plus   anti-­‐
inflammatoires   mais   il   faut   connaître   également   les   demi-­‐vies   biologiques   de  
ces  molécules  .  En  effet,  c’est  bien  que  ces  molécules  aient  une  forte  activité  anti-­‐
inflammatoire  mais  il  faut  aussi  que  ces  molécules  soient  maniables  c’est-­‐à-­‐dire  
il  ne  faut  que  la  demi-­‐vie  soit  trop  longue  car  elles  sont  difficilement  maniables  si  
elles  ont  une  très  longue  demi-­‐vie.  Les  corticoïdes  naturels  ont  une  demi-­‐vie  de  
8   à   12   h  ;   il   est   intéressant   d’augmenter   les   demi-­‐vies   pour   n’avoir   à   prescrire  
qu’une   seule   prise   par   jour   et   c’est   le   cas   pour   les   prednisone,   prednisolone,  
méthylprednisolone  et  triamcinolone  qui  sont  faciles  à  utiliser     (  voir  tableau  ci-­‐
dessous)   ;   par   contre   cela   devient   un   peu   plus   difficile   quand   on   augmente   les  
demi-­‐vies  :  celles  de  la  dexaméthasone  et  de  la  bêtaméthasone  sont  de  36  à  54  h  
et   plus   de   60   h   pour   le   cortivazol  ;   ces   trois   dernières   molécules   sont   les   plus  
anti-­‐inflammatoires  mais  aussi  les  plus  difficilement  maniables.  Les  corticoïdes  
de  référence  qui  sont  utilisés  très  fréquemment  sont  la  prednisone  (Cortancyl®)  
et   la   prednisolone   (Solupred®)   parce   qu’ils   ont   une   demi-­‐vie   raisonnable   et   on  
peut  les  titrer  une  fois  par  jour.  
è On   doit   aussi   s’intéresser   à   la   rétention   hydrosodée   qui   correspond   à   l’activité  
minéralocorticoïde   de   ces   molécules   qui   ont   toutes   une   petite   activité   résiduelle  
de  ce  type.  C’est  cette  activité  minéralocorticoïde  qui  est  à  l’origine  d’un  certain  
nombre   d’effets   indésirables  ;   on   souhaite   avec   les   molécules   de   synthèse  
diminuer  l’activité  minéralocorticoïde  et  par  exemple  pour  le  cortivazol  on  voit  
que   cette   activité   n’est   que   plus   que   de   0,1   quand   elle   est   de   1   pour   les  
corticoïdes  naturels.  
è Enfin   il   faut   connaître   la   freination   de   l’axe   hypothalamo-­‐hypophyso-­‐
surrénalien  :   quand   on   a   une   situation   d’agression,   de   stress   ou  
d’hypoglycémie,   on   a   une   stimulation   de   l’hypothalamus   qui   produit   alors   du  
CRF  qui  stimule  l’antéhypophyse  qui  va  elle  même  stimuler  les  corticosurrénales  
en   produisant   de   l’ACTH   et   les   corticosurrénales   vont   alors   synthétiser   les  
glucocorticoïdes  naturels.  Cette  production  de  corticoïdes  naturels  va  entraîner  
un   rétrocontrôle   négatif   qui   limite   la   synthèse   de   corticoïdes   naturels.  

 
Le   problème   c’est   que   lorsqu’on   ajoute   de   corticoïdes   de   synthèse   ou  
éventuellement   des   corticoïdes   naturels   par   voie   orale   ou   par   voie  
intraveineuse,   on   augmente   ce   rétrocontrôle   ce   qui   fait   qu’on   va   avoir   une  
diminution   de   la   stimulation   de   l’hypothalamus,   une   diminution   de   la  
stimulation   de   l’antéhypophyse   et   donc   les   corticosurrénales   ne   vont   plus  
 

4  

produire   de   corticoïdes   naturels.   C’est   une   notion   à   bien   retenir   car   quand   on  
utilise   les   corticoïdes   pendant   longtemps,   il   faut   arrêter   progressivement   le  
traitement   pour   que   les   corticosurrénales   se   remettent   progressivement   en   route  
et   que   l’on   n’ait   pas   une   insuffisance   surrénalienne   aiguë   au   moment   de   l’arrêt.  
Certains  corticoïdes  de  synthèse  bloquent  peu  l’axe  hypothalamo-­‐hypophysaire  
et   au   moment   de   l’arrêt   du   traitement   qui   doit   toujours   être   progressif   la  
situation   ne   sera   pas   trop   compliquée  ;   par   contre   avec   les   corticoïdes   de  
synthèse  qui  bloquent  beaucoup  l’axe  hypothalamo-­‐hypophysaire,  il  faudra  être  
très   vigilant   au   moment   de   l’arrêt   du   traitement   pour   éviter   la   survenue   d’une  
insuffisance  surrénalienne  aiguë.  
 
Corticoïde
Hydrocortisone
Cortisone
Prednisone (Cortancyl®)
Prednisolone (Solupred®)
®

Méthylprednisolone (Médrol )
®

Triamcinolone (Kénacort )

Effet antiinflammatoire
1
0,8

1/2 vie
biologique
8 à 12 h
8 à 12 h

Rétention
hydrosodée
1
1

Freination
axe H.H.S.
1
1

4

12 à 36 h

0,8

4

4

12 à 36 h

0,8

4

5

12 à 36 h

0,5

5

5

12 à 36 h

0,1

5

®

25

36 à 54 h

0,1

50

®

25
60

36 à 54 h
>60 h

0,1
0,1

50
>50

Dexaméthasone (Décadron )
Bétaméthasone (Célestène )
Cortivazole (Altim®)

 
 
Classification  des  corticoïdes  
 
Les   glucocorticoïdes   naturels   (cortisone   et   cortisol   ou   hydrocortisone)   ne   sont  
pas  utilisés  pour  leurs  propriétés  anti-­‐inflammatoires  mais  pour  l’hormonothérapie  en  
cas   d’insuffisance   surrénalienne   (c’est   le   traitement   de   substitution   de   l’insuffisance  
surrénalienne)   ou   dans   le   cadre   de   l’urgence   sous   forme   d’hémisuccinate  
d’hydrocortisone  qui  a  un  effet  très  rapide.  
 
Les   glucocorticoïdes   de   synthèse   ont   été   synthétisés   pour   qu’ils   aient   une  
meilleure   activité   anti-­‐inflammatoire   et   un   effet   minéralocorticoïde   réduit.   Ces  
glucocorticoïdes  de  synthèse  sont  séparés  en  plusieurs  catégories  :  
-­‐

les   corticoïdes   à   effet   court   qui   sont   les   plus   maniables   (prednisone,  
prednisolone   et   méthylprednisolone)   ont   une   demi-­‐vie   courte   mais   un   effet  
anti-­‐inflammatoire  intéressant  4  à  5  fois  supérieur  à  celui  du  cortisol.  

-­‐

les   corticoïdes   à   effet   intermédiaire   (triamcinolone)   dont   l’effet   anti-­‐
inflammatoire  est  5  à  10  fois  supérieur  à  celui  du  cortisol.  

-­‐

les  corticoïdes  à  effet  prolongé  (bétaméthasone,  dexaméthasone  et  cortivasol)  
plus  difficilement  maniables  en  terme  de  demi-­‐vie  ont  un  fort  pouvoir  anti-­‐
inflammatoire   25   à   30   supérieur   à   celui   du   cortisol   mais   une   demi-­‐vie  
prolongée.  

 

 
 

5  

 
 
Notion  de  bioéquivalence.  
Tous   les   corticoïdes   de   synthèse   n’ont   pas   la   même   activité   anti-­‐inflammatoire  :   nous  
avons   vu   que   le   Célestène®   a   une   activité   25   fois   supérieure   au   cortisol   alors   que   le  
Solupred®   a   une   activité   simplement   4   fois   supérieure   à   celle   du   cortisol.   Si   on   veut  
comparer  l’action  des  corticoïdes  de  synthèse  entre  eux,  il  est  nécessaire  d’adapter  les  
posologies   pour   avoir   un   effet   anti-­‐inflammatoire   équivalent.   Ainsi   un   comprimé   de  
Solupred®   contient   20   mg   de   prednisolone   et   a   le   même   effet   anti-­‐inflammatoire   qu’un  
comprimé   de   Cortancyl®   qui   contient   20   mg   de   prednisone   ou   qu’un   comprimé   de  
Médrol®   qui   contient   16   mg   de   méthylprednisolone   ou   qu’un   comprimé   et   demi   de  
Célestène®  qui  contiennent  3mg  de  bêtaméthasone  (1  comprimé  de  Célestène  =  2mg  de  
bêtaméthasone).  Cette  notion  de  bioéquivalence  est  importante  si  on  doit  substituer  un  
corticoïde   à   un   autre   car   un   corticoïde   de   synthèse   n’aura   pas   le   même   effet   anti-­‐
inflammatoire  qu’un  autre  corticoïde  de  synthèse.    
 
 

 
 
 
 
 
 

Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance
antiinflammatoire
Ex : Célestène® 25 fois l’action de la cortisone
Solupred® 4 fois l’action de la cortisone

Notion de Bioéquivalence : Posologie nécessaire pour
obtenir la même activité anti-inflammatoire
1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone)
=
1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone)
=
1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone)
=
1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)  

 
 
 
Mécanisme  d’action  des  corticoïdes  
Pour   agir,   les   corticoïdes   se  
lient   à   un   récepteur   qui   est  
un   récepteur   aux   stéroïdes  
qu’on   appelle   récepteur   aux  
glucocorticoïdes.   Une   fois  
administrées,   dès   qu’elles  
sont   dans   le   sang,   les  
molécules  
de  
glucocorticoïdes   qui   sont   très  
lipophiles   vont   passer   très  
facilement   à   travers   la  
membrane  
cytoplasmique  
 

6  

des  cellules  puis  dans  le  cytoplasme  le  récepteur  qui  à  l’état  basal  était  lié  à  une  HSP  90  
et   à   une   immunophiline  va   s’en   séparer  ;   après   dissociation   du   complexe   récepteur-­‐
HSP-­‐immunophiline,   le   complexe   glucocorticoïde-­‐récepteur   va   transloquer   dans   le  
noyau  où  il  va  agir  de  plusieurs  façons.    
 
Le  récepteur  est  un  récepteur  nucléaire  qui  agit  au  niveau  du  noyau  donc  au  niveau  de  
l’ADN  ;  son  action  au  niveau  de  la  transcription  s’exerce  :  
-­‐

soit  directement  :  

 

 
o en   l’activant  :   le   complexe   se   lie   à   un   site   spécifique   qui   est   le   GRE  
(glucocorticoid  responsive  element)  ce  qui  induit  la  transcription  d’un  
certain   nombre   de   gènes   et   la   production   de   protéines   anti-­‐
inflammatoires   notamment   la   lipocortine   1,   l’interleukine   10   et   la  
protéine  IkB.  
o ou   en   l’inhibant:   le   complexe   se   lie   à   un   site   négatif     appelé   nGRE   ce  
qui  inhibe  la  transcription  de  certains  gènes.  

-­‐

soit  de  manière  indirecte  :  dans  un  contexte  inflammatoire  on  a  NF  KB  et  AP-­‐1  
qui   vont   se   lier   à   l’ADN   pour   induire   la   transcription   de   molécules   pro-­‐
inflammatoires  ;  le  complexe  glucocorticoïde-­‐récepteur  inhibe  NF   KB  et  AP-­‐1  
ce  qui  inhibe  la  transcription  aboutissant  à  la  production  des  molécules  pro-­‐
inflammatoires.    

 
 

7  

 
Les   corticoïdes   peuvent   également   agir   non   pas   en   se   liant   à   l’ADN   mais   directement  
sur  la  structure  chromosomique  en  dé-­‐acétylant  les  histones  ce  qui  modifie  la  structure  
de   la   chromatine  ;   l’ADN   va   être   enroulé   de   façon   plus   serrée   et   donc   être   moins  
accessible  aux  facteurs  de  la  transcription  :  moins  de  transcription  de  gènes  donc  moins  
de  production  de  molécules  pro-­‐inflammatoires.  
Les  effets  non  génomiques  sont  moins  connus  ;  on  estime  qu’ils  sont  responsables  des  
effets   rapides   des   corticoïdes   par   des   actions   membranaires   et   par   des   actions   post-­‐
transcriptionnelles  en  agissant  directement  sur  les  ARN  messagers  (ARNm).  
 

Propriétés  des  corticoïdes  
Les  propriétés  des  corticoïdes  sont  multiples.    
Les   corticoïdes   naturels   comme   la   cortisone  :   la   cortisone   est   produite   par   les  
glandes   surrénales   et   agit   sur   les   métabolismes   glucidique,   lipidique   et   protidique  ;   elle  
a  également  un  petit  effet  anti-­‐inflammatoire,  qui  reste  peu  important  par  rapport  aux  
autres   molécules   de   synthèse   mais   qui   existe   néanmoins,   avec   également   un   effet  
antipyrétique  et  antalgique  ;  enfin  la  cortisone  a  également  un  effet  minéralocorticoïde  
en  jouant  sur  l’équilibre  hydrosodé.  
Les   corticoïdes   de   synthèse  :   ont   essentiellement   une   activité   anti-­‐
inflammatoire  (c’est   l’effet   qui   est   recherché),   un   effet   antipyrétique   et   un   effet  
antalgique  ;   ils   agissent   également   un   petit   peu   sur   les   métabolismes   glucidique,  
lipidique  et  protidique  ce  qui  est  à  l’origine  d’un  certain  nombre  d’effets  indésirables  de  
ces   corticoïdes   de   synthèse.   Ils   ont   une   petite   action   minéralo-­‐corticoïde   jouant   sur  
l’équilibre  hydrosodé  qui  peut  être  également  à  l’origine  de  certains  effets  indésirables.  
Comme   nous   l’avons   déjà   vu,   les   corticoïdes   de   synthèse   freinent   l’axe   hypothalamo-­‐
hypophyso-­‐surrénalien  et  vont  donc  entrainer  une  freination  de  la  sécrétion  naturelle  
de   cortisol   et   de   cortisone   et   si   le   traitement   est   arrêté   trop   rapidement,   on   risque  
d’avoir  une  insuffisance  surrénalienne  aiguë.  
L’inflammation  passe  essentiellement  par  les  prostaglandines  et  les  leucotriènes  et  les  
corticoïdes  agissent  en  produisant  des  molécules  qui  ont  des  propriétés  inhibitrices  de  
la  phospholipase  A2  et  on  aura  donc  une   inhibition  de  la  production  de  prostaglandines  
et   de   leucotriènes   d’où   une   diminution   de   l’inflammation.   Ce   n’est   pas   le   seul  
mécanisme   responsable   de   l’activité   anti-­‐inflammatoire  ;   plusieurs   actions   sur   les  
différents  acteurs  de  l’immunité  et  de  l’inflammation  rendent  compte  de    l’action  anti-­‐
inflammatoire  des  corticoïdes  :  

 

-­‐

les   corticoïdes   inhibent   la   transcription   d’un   certain   nombre   de   cytokines  
pro-­‐inflammatoires.  

-­‐

ils  agissent  sur  les  médiateurs  de  l’inflammation  en  diminuant  la  production  
d’acide   arachidonique   donc   de   prostaglandines   et   de   leuotriènes   par  
synthèse  de  lipocortine-­‐1  qui  possède  une  activité  anti-­‐phospholipase  A2.  

-­‐

ils  jouent  sur  les  molécules  d’adhésion  en  inhibant  leur  expression.  

8  

-­‐

ils   agissent   sur   les   cellules   endothéliales   en   diminuant   la   perméabilité  
vasculaire  et  l’activation  des  cellules  endothéliales  et  en  inhibant  l’afflux  des  
leucocytes  au  niveau  du  site  de  l’inflammation.  

-­‐

ils   agissent   sur   les   fibroblastes   en   diminuant   leur   prolifération   et   en  
diminuant  la  production  de  protéines  comme  le  collagène.  

 
Les   corticoïdes   ont   également   des   effets   métaboliques   glucidique,   lipidique   et  
protidique  :  
-­‐

au   niveau   des   glucides  :   on   a   un   effet   hyperglycémiant   par   diminution   de  
l’utilisation  du  glucose  et    augmentation  de  la  néoglucogenèse.  

-­‐

au   niveau   des   lipides  :   on   a   une   lipolyse   hormonale  ;   les   adipocytes   vont  
éliminer  les  graisses  et  ces  graisses  vont  être  redistribuées  dans  l’organisme  
et   plutôt   être   réparties   au   niveau   de   la   face,   du   tronc   et   du   cou,   ce   qui   fait  
qu’on   va   obtenir   une   déformation   corporelle   avec   apparition   d’une   «  bosse  

de   bison  »  
  et   d’un   «  faciès   lunaire  »  
caractéristiques  des  patients  traités  à  long  terme  par  les  corticoïdes.    
-­‐

très  

au  niveau  des  protides  :  on  a  un  effet  de  fonte  musculaire  par  augmentation  
du  catabolisme  et  inhibition  de  l’anabolisme  protidiques.  

 
Les   corticoïdes   de   synthèse   ont   un   effet   minéralocorticoïde   plus   ou   moins   important  
qui  induit  :  
-­‐

une  rétention  hydrosodée  (rétention  de  Na+  et  d’H2O).  

-­‐

une  hypokaliémie.  

-­‐

une  hypocalcémie  

-­‐

une  hypophosphorémie.  

 
Les  corticoïdes  ont  d’autres  effets  :  

 

-­‐

ils   exercent   un   bio   feed   back   négatif   sur   l’axe   hypothalamo-­‐anté-­‐
hypophysaire   ce   qui   a   un   effet   sur   la   production   de   prolactine   d’où   une  
diminution   de   la   lactation   et   sur   la   production   de   l’hormone   de   croissance  
d’où  un  retard  de  croissance  chez  les  enfants  ;  il  s’agit  d’un  effet  indésirable  
très  ennuyeux  chez  les  enfants  traités  au  long  terme  par  les  corticoïdes.  

-­‐

ils  agissent  sur  les  lignées  cellulaires  sanguines  en  augmentant  la  quantité  de  
globules   rouges,   de   plaquettes   et   de   polynucléaires   neutrophiles   (qui  
cependant   ne   se   lient   pas   bien   au   site   de   l’inflammation)   et   une  
immunosuppression   avec   une   diminution   de   la   synthèse   des   lymphocytes,  
des  polynucléaires  basophiles  et  éosinophiles.  Cette  immunosuppression  est  
9  

à   prendre   en   compte   chez   les   patients   qui   ont   des   infections  :   avant  
l’instauration  du  traitement  corticoïde  il  faudra  surveiller  et  éventuellement  
traiter  une  infection  car  elle  va  pouvoir  s’aggraver  sous  corticoïdes.  
-­‐

au   niveau   de   l’estomac,   les   corticoïdes   ont   tendance   à   induire   une  
hypersécrétion   acide   et   à   diminuer   la   production   de   mucus  ;   c’est   un   effet  
indésirable  car  il  y  a  un  risque  d’induire  la  survenue  d’un  ulcère  gastrique  et  
il  faut  associer  au    traitement  corticoïde  un  traitement  protecteur  gastrique  
et  anti  acide  pour  prévenir  ce  risque.    

-­‐

au  niveau  du  système  nerveux  central,  les  corticoïdes  ont  un  effet  orexigène  
(ils  augmentent  l’appétit),  antipyrétique  et  existant.  

 
 

Pharmacocinétique  des  corticoïdes  
Les  corticoïdes  ont  des  propriétés  pharmacocinétiques  intéressantes.  
On  peut  les  administrer  :  
-­‐

par   voie   orale   car   ils   ont   une   bonne   résorption   digestive  ;   cependant   selon  
les  molécules,  la  vitesse  de  résorption  est  très  variable.  

-­‐

par   voie   parentérale   sous   forme   d’esters   hydrosolubles  ;   ce   sont   des  
molécules   utilisées   en   cas   d’urgence   sous   forme   d’hémisuccinate  
d’hydrocortisone.  

-­‐

par   voie   locale,   au   niveau   cutané   par   exemple   sous   forme   de   pommade,   au  
niveau   articulaire   ou   des   muqueuses.     Il   faut   savoir   que   les   molécules   de  
corticoïdes  sont  très  lipophiles  et  vont  facilement  passer  dans  la  circulation  
sanguine  et  donc,  même  si  l’administration  se  fait  par  voie  locale,  on  pourra  
avoir  des  effets  secondaires  systémiques  si  on  les  administre  au  long  cours.  

En   terme   de   transport,   il   y   a   deux   types   de   protéines   de   liaison   de   ces   corticoïdes   au  
niveau  sanguin  :  


une   liaison   spécifique   à   la   transcortine  ;   c’est   très   spécifique   de   tous   les  
stéroïdes   et   il   peut   donc   y   avoir   une   compétition   avec   les   autres   stéroïdes   au  
niveau  de  cette  protéine  de  transport.  



Une  liaison  peu  spécifique  à  l’albumine.  

En  terme  de  biotransformation,  les  corticoïdes  ont  un  métabolisme  hépatique.  
L’élimination  se  fait  dans  les  urines  sous  forme  inactive.  

 
Indications  des  corticoïdes  
Elles   sont   très   nombreuses     et   on   ne   va   pas   toutes   les   citer   mais   seulement   quelques  
unes.  Les  corticoïdes  sont  vraiment  très  utilisés  en  thérapeutique.  On  peut  les  donner  :  

 

10  



Dans   l’insuffisance   surrénale  :   dans   ce   cas   on   donne   des   corticoïdes   naturels,  
cortisone  ou  cortisol  car  quand  on  a  une  insuffisance  surrénale,  on  peut  quand  
même   avoir   une   petite   activité   minéralocorticoïde   thérapeutique   que   les  
corticoïdes  de  synthèse  n’ont  pas.  



En   urgence,   les   corticoïdes   sont   très   intéressants   quand   on   a   notamment   un  
œdème  de  Quincke,  un  urticaire  géant,  un  choc  anaphylactique  où  on  les  donne  
en   relais   de   l’adrénaline,   un   état   de   mal   asthmatique   et   beaucoup   d’autres  
situations  d’urgence.  



En   cancérologie,   les   corticoïdes   sont   utilisés   comme   traitement   palliatif   des  
leucémies,  myélomes  et  lymphomes.  Dans  ces  cas,  ils  sont  utilisés  à  forte  dose.  



Dans  les  transplantations  d’organes,  les  corticoïdes  sont  utilisés  pour  éviter  les  
phénomènes   de   rejet   d’organe.   Ils   sont   également   très   utiles   lors   des   maladies  
auto-­‐immunes  qui  représentent  un  très  vaste  domaine.  



Dans  les  affections  rhumatismales,  les  corticoïdes  sont  largement  utilisés  dans  le  
traitement   des   polyarthrites   rhumatoïdes,   arthrites   non   infectieuses,  
rhumatisme  articulaire  aigu  et  beaucoup  d’autres  affections.  



Dans   les   affections   digestives   telles   que   la   rectocolite   hémorragique,   dans   des  
affections  rénales,  neurologiques  (sclérose  en  plaque  par  exemple).  

Les  indications  sont  donc  globalement  très  variées  et  il  faut  surtout  retenir  que  
dans   les   insuffisances   surrénales   on   utilise   surtout   les   corticoïdes   naturels   et  
dans  les  affections  inflammatoires  on  utilise  des  corticoïdes  de  synthèse.  
 

Effets  indésirables  des  corticoïdes  
Les  corticoïdes  sont  des  molécules  très  intéressantes  au  plan  thérapeutique  mais  elles  
ont   énormément   d’effets   indésirables  :   quand   on   instaure   un   traitement   corticoïde   au  
long  cours,  il  faut  donc  être  très  vigilant  et  faire  un  suivi  attentif  du  patient.  
Les  effets  indésirables  dépendent  :  

 



du   terrain,   surtout   de   l’âge  ;   par   exemple   chez   le   sujet   âgé   on   risque  
d’avoir  une  ostéoporose.  L’importance  des  antécédents  pathologiques  du  
patient  doit  être  prise  en  compte  ;  par  exemple  chez  les  malades  qui  ont  
des   antécédents   d’ulcère   d’estomac,   c’est   ennuyeux   de   donner   des  
corticoïdes  en  raison  du  risque  d’aggravation  de  la  maladie  ulcéreuse.  



de   la   posologie   quotidienne,   de   la   dose   totale   et   de   la   durée   du  
traitement  ;   les   traitements   au   long   cours   peuvent   donner   un   certain  
nombre  de  soucis  qu’il  faut  savoir  gérer.  



de  la  nature  du  corticoïde  ;  on  a  vu  que  pour  les  corticoïdes  de  synthèse  
les   demi-­‐vies   étaient   très   variables   et   cette   variabilité   est   à   prendre   en  
compte  dans  le  traitement.  



de   la   voie   et   du   mode   d’administration  :   une   voie   orale   et   une   voie  
cutanée  ne  donnent  pas  forcément  les  mêmes  effets  indésirables.  
11  

Nous   avons   étudié   plus   haut   les   propriétés   des   anti-­‐inflammatoires  ;   ce   sont   ces  
propriétés   pharmacologiques   qui   induisent   les   effets   indésirables   donc   tous   les   effets  
indésirables   sont   des   effets   prévisibles   et   il   faudra   en   tenir   compte   au   moment   de  
l’instauration  du  traitement.    
Les  effets  indésirables  sont  très  nombreux  :  

 



Les   corticoïdes   sont   hyperglycémiants   donc   il   faudra   en   tenir   compte  
chez  les  patients  qui  sont  diabétiques  ;  le  traitement  pose  le  problème  de    
l’induction  d’une  intolérance  au  glucose  ou  de  l’aggravation  d’un  diabète  
si  le  patient  est  déjà  diabétique.  



Les   corticoïdes   ont   un  effet  minéralocorticoïde  et  induisent  une  rétention  
hydrosodée   proportionnelle   à   la   dose   administrée  ;   il   existe   un   risque  
d’hypertension   artérielle   et   de   production   d’œdème.   Le   suivi   du   patient  
nécessite  de  le  peser  régulièrement  (s’il  prend  du  poids  c’est  peut-­‐être  en  
raison   du   développement   d’œdèmes),   de   lui   prendre   régulièrement   sa  
tension   artérielle   et   éventuellement,   en   fonction   des   molécules   utilisées  
diminuer  la  dose  de  sel  que  le  patient  va  ingérer  au  cours  de  ses  repas.  



Les  corticoïdes  sont  hypokaliémiants  et  en  cas  de  traitement  prolongé,  il  
faut   tenir   compte   de   cette   hypokaliémie   qui   peut   induire   une   asthénie  
mais  aussi  des  problèmes  de  rythme  cardiaque  visibles  sur  l’ECG.  Il  faut  
donc   surveiller   la   kaliémie   et   corriger   une   hypokaliémie   en   donnant   du  
potassium  aux  patients  traités  au  long  cours.  



Les  corticoïdes  peuvent  donner  des  effets  secondaires  digestifs  parce  que  
les   corticoïdes   inhibent   la   formation   de   prostaglandines   et   au   niveau   de  
l’estomac   il   y   a   une   synthèse   de   prostaglandine   E1   qui   permet   de  
diminuer  la  production  d’acide  au  niveau  de  l’estomac  et  de  produire  du  
mucus.  Quand  on  donne  des  corticoïdes,  on  a  l’effet  inverse  :  on  augmente  
la  production  d’acide  au  niveau  de  l’estomac  et  on  diminue  la  production  
de   mucus  ;   on   a   alors   un   risque   d’ulcère   qui   est   nettement   moins  
important   qu’avec   les   anti-­‐inflammatoires   non   stéroïdiens   (AINS)   mais  
c’est   un   effet   secondaire   dont   il   faut   quand   même   tenir   compte  
notamment   chez   les   patients   qui   ont   déjà   un   antécédent   d’ulcère  
gastroduodénal  ou  chez  certains  patients  âgés.  Il  existe  aussi  un  risque  de  
pancréatite  aiguë  ou  chronique,  mais  c’est  plus  rare,  le  risque  digestif  le  
plus  fréquent  étant  le  risque  d’ulcère.  

12  

 



L’obésité   facio-­‐tronculaire   est   un   autre   effet  
indésirable  du  au  fait  que  les  corticoïdes  ayant  un  
effet   orexigène   (c’est   à   dire   qu’ils   augmentent  
l’appétit)  les  patients  mangent  plus  et  prennent  du  
poids  ;  mais  également  les  corticoïdes  modifient  la  
répartition   des   graisses   dans   l’organisme  :   toutes  
les  graisses  vont  être  stockées  au  niveau  
du   tronc,   de   la   face   et   du   cou   et   on   va  
avoir  la  création  de  ce  qu’on  appelle  «    la  
bosse   de   bison  »   avec   en   haut   du   dos  
une  sorte  de  bosse  qui  apparaît  chez  les  
patients   traités   au   long   cours   (c’est   un  
signe   caractéristique   des   patients   traités   par   les   corticoïdes   au   long  
cours).   Le   stockage   de   la   graisse   au   niveau   du   cou   donne   un   faciès  
particulier   qu’on   appelle   «  faciès   lunaire  »   ou   «  cushingoïde  ».   Avant   le  
traitement   corticoïde   on   est   tout   mince   avec   un   beau   visage   et   après   on   a  
un  gros  ventre  et  un  cou  tout  bouffi.    



Les  corticoïdes  ont  également  un  certain  nombre  d’effets  secondaires  au  
niveau   cutané     chez   les   malades   traités   au   long   cours:   on   va   avoir  
l’apparition   d’un   hirsutisme   (ennuyeux   chez   les   femmes),   de   vergetures  
de   couleur   pourpre   sur   le   tronc,  
d’ecchymoses,   d’acnée  ;   on   aura  
également  un  retard  de  cicatrisation  qui  
peut  
poser  des  problèmes.    



L’ostéoporose   est   un   effet   indésirable  
des  
corticoïdes   très   ennuyeux   surtout   chez  
les  
sujets   âgés,   les   femmes   ménopausées   ou   les   patients   alités   longtemps  
avec   des   risques   de   tassement   vertébral,   de   fractures   spontanées   au  
niveau   du   rachis   et   des   côtes   et   de   nécrose   aseptique.   L’ostéoporose   est  
due   au   fait   que   les   corticoïdes   diminuent   l’absorption   intestinale   du  
calcium,   augmentent   son   élimination   rénale   et   inhibent   le   métabolisme  
ostéoblastique.   Chez   les   sujets   âgés   traités   au   long   cours,   il   faut   adjoindre  
au  traitement  corticoïde,  du  calcium  et  de  la  vitamine  D.  



Chez   l’enfant   et   l’adolescent,   le   traitement   corticoïde   au   long   cours   en  
diminuant  la  production  d’hormone  de  croissance  pose  le  problème  d’un  
retard   de   croissance   et   il   faut   essayer   d’adapter   le   traitement   au   mieux  
pour  prévenir  ce  problème.  



Au   niveau   oculaire   on   peut   avoir   la   survenue   de   cataracte   postérieure,  
l’aggravation   d’un   glaucome   et   il   faut   donc   faire   un   contrôle  
ophtalmologique  avant  le  traitement  si  on  doit  instaurer  un  traitement  au  
long  cours  pour  s’assurer  qu’il  n’y  a  pas  un  glaucome  préexistant.  



Il   existe   également   des   effets   secondaires   psychiatriques   qui   sont  
fréquents   et   proportionnels   à   la   dose   administrée.   Comme   il   s’agit   de  
molécules   qui   sont   excitantes,   stimulantes   on   observera   des   insomnies,  
des   troubles   de   type   psychotique   et   de   l’euphorie.   Chez   les   malades  
souffrant   d’une   psychose   maniaco-­‐dépressive   préalable   le   traitement  
risque  d’induire  une  décompensation  grave  de  cette  psychose.  
13  



Le  traitement  corticoïde  induit  un  risque  infectieux.  Les  corticoïdes  sont  
immunosuppresseurs   en   diminuant   les   lymphocytes   et   les   polynucléaires  
éosinophiles   et   basophiles.   Si   le   malade   est   déjà   infecté   avant   le  
traitement,   il   faut   traiter   l’infection   et   il   faut   surveiller   tout   patient   au  
cours   du   traitement   corticoïde   pour   vérifier   qu’il   ne   développe   pas   une  
maladie   infectieuse   notamment   à   bactéries   de   type   pyogène   ou   à  
croissance   lente  ;   le   risque   est   de   voir   ressurgir   une   tuberculose   si   elle  
était   latente.   On   peut   aussi   voir   surgir   des   maladies   virales   de   type  
herpès,   varicelle   ou   zona,   maladie   de   Kaposi,   des   maladies   parasitaires  
(toxoplasmose,   gale).     La   survenue   de  
mycoses   est   aussi   fréquente  ;   chez   les  
enfants   chez   qui   on   fait   respirer   des  
corticoïdes   pour   traiter   un   asthme,   il  
faut  conseiller  de  bien  se  laver  la  bouche  
après   le   traitement   pour   éviter   de   voir  
se   développer   une   candidose   buccale.    
Bien   se   rappeler   qu’il   faut   être   très  
vigilant   au   risque   de   survenue   d’une  
infection  au  cours  du  traitement.  



Les  corticoïdes  inhibent  l’axe  hypothalamo-­‐hypophyso-­‐surrénalien    donc  
en  cas  d’arrêt  du  traitement,  il  ne  faut  pas  que  cet  arrêt  soit  brutal  car  le  
traitement   ayant   bloqué   la   surrénale,   elle   produit   beaucoup   moins   de  
cortisone  et  de  cortisol  naturel,  et  un  arrêt  brutal  du  traitement  fait  courir  
le   risque   d’une   insuffisance   surrénale   aiguë.   Si   le   traitement   est   arrêté  
brutalement,   on   a   également   un   risque   de   reprise   de   la   maladie   initiale   et  
chez   les   enfants   un   risque   de   poussée   d’hypertension   intracrânienne  
bénigne.   Donc   jamais   d’arrêt   brutal   d’un   traitement   corticoïde   sauf   s’il  
s’agit  d’un  traitement  de  quelques  jours,  mais  s’il  s’agit  d’un  traitement  à  
fortes   doses   et   d’une   durée   de   plus   de   quinze   jours,   il   faut   vraiment  
programmer  un  arrêt  progressif  pour  éviter  ces  accidents  de  sevrage.  

 

Contre-­‐indications  du  traitement  corticoïde  
Il   n’y   a   aucune   contre-­‐indication   absolue   si   on   prescrit   une   corticothérapie   brève  
notamment  si  l’indication  est  une  urgence  vitale.  
Par   contre   le   traitement   corticoïde   chronique   est   contre-­‐indiqué   si   on   a   un   état  
infectieux   qui   n’est   pas   contrôlé   car   le   traitement   corticoïde   ayant   un   effet   immuno-­‐
suppresseur  il  faut  d’abord  traiter  l’infection  pour  éviter  que  sous  corticoïdes  l’infection  
ne  devienne  totalement  incontrôlable.  
Il  existe  d’autres  contre-­‐indications  qui  ne  sont  pas  absolues  mais  plutôt  relatives  et  à  
prendre  en  compte  :  

 



En   cas   de   diabète,   nous   avons   vu   que   les   corticoïdes   étant  
hyperglycémiants,  il  faut  contrôler  attentivement  la  glycémie  en  cours  
de  traitement.  



Les   corticoïdes   peuvent   faire   apparaître   des   états   psychotiques   donc  
vigilance  accrue.  
14  



Il  faut  faire  attention  en  cas  d’antécédents  d’ulcères  gastroduodénaux  
en  raison  de  l’augmentation  de  la  production  acide  de  l’estomac  et  de  
la   diminution   de   production   de   mucus   d’où   un   risque   accru   de  
majorer  l’ulcère.  



L’ostéoporose   est   un   effet   indésirable   d’où   un   risque   important   chez  
les   patients   âgés   ou   alités   et   il   faut   bien   peser   chez   ces   patients   le  
bénéfice/risque  du  traitement  corticoïde.  



Pendant   la   grossesse   il   faut   poser   l’indication   en   tenant   compte   du  
bénéfice/risque  du  traitement  en  raison  du  problème  de  croissance  de  
l’enfant.  



Pour  la  même  raison  lors  de  l’allaitement  il  faut  rechercher  si  il  n’y  a  
pas   d’autres   solutions   thérapeutiques   moins   risquées   avant   de   mettre  
en  route  le  traitement.  

 

Interactions  médicamenteuses.  
Il  n’y  a  pas  vraiment  de  contre-­‐indication  à  des  associations  médicamenteuses  avec  les  
corticoïdes   si   ce   n’est   la   réalisation   de   vaccination   à   l’aide   de   virus   vivants   atténués  :  
BCG,  rubéole,  rougeole,…  en  raison  de  l’effet  immunosuppresseur  du  traitement.  
Il   existe   un   certain  
pharmacodynamiques  :  

nombre  

d’interactions  

médicamenteuses  

d’ordre  



Les   corticoïdes   ont   un   effet   hypokaliémiant   donc   il   faut   être   vigilant   si   on  
les   associe   à   d’autres   médicaments   hypokaliémiants   (amphotéricine   B,  
diurétiques,  laxatifs  stimulants…)  et  vérifier  régulièrement  la  kaliémie  et  
voir  si  il  n’y  a  pas  de  problèmes  cardiaques  qui  peuvent  survenir.  Il  faut  
être   vigilant   avec   les   associations   de   médicaments   pouvant   être  
responsables   de   torsades   de   pointe   (amiodarone)   car   l’hypokaliémie  
majore  ce  risque.  



Vigilance   également   avec   tous   les   médicaments   antidiabétiques   car   les  
corticoïdes   sont   hyperglycémiants   et   les   antidiabétiques   ont   un   effet  
opposé  si  bien  que  le  traitement  anti-­‐diabétique  sera  moins  efficace  et  il  
faudra   vérifier   régulièrement   la   glycémie   et   éventuellement   adapter   le  
traitement  antidiabétique.  

En  terme  d’interactions  médicamenteuses  pharmacocinétiques,  on  peut  observer  :  


Une  diminution  de  l’effet  des  corticoïdes  :  
o on   a   vu   que   les   corticoïdes   étaient   métabolisés   au   niveau   hépatique   et  
éliminés   totalement   sous   forme   inactive   par   les   urines   et   il   faudra   faire  
attention  quand  on  administre  en  parallèle  des  inducteurs  enzymatiques  
(rifampicine,  barbituriques,  phénytoïne…)  car  on  a  un  risque  de  diminuer  
l’effet  des  corticoïdes.  
o il   faut   également   faire   attention   lorsqu’on   donne   des   pansements  
digestifs   (molécules   qui   tapissent   la   paroi   digestive   ce   qui   fait   que   le  
corticoïde  ne  va  pas  pouvoir  être  en  contact  avec  la  muqueuse  donc  pas  

 

15  

pouvoir  être  résorbé  au  niveau  gastrointestinal)  car  on  a  une  diminution  
de  l’effet  des  corticoïdes  liée  à  la  diminution  de  la  résorption  et  il  faudra  
respecter   un   intervalle   de   2   heures   entre   les   prises   de   pansements  
digestifs  et  les  prises  de  corticoïdes.  


Une   augmentation   du   risque   d’effets   indésirables   des   corticoïdes   si   on   les  
associe  à  :  
o des   inhibiteurs   enzymatiques   car   dans   ce   cas   on   va   avoir   une  
augmentation  de  la  concentration  sanguine  des  corticoïdes.  
o des   AINS   qui   ont   comme   effet   indésirable   le   risque   de   provoquer   des  
ulcères  gastroduodénaux  et  potentialisent  ce  risque  existant  déjà  avec  le  
traitement  corticoïde  isolé.  
o à   des   anticoagulants  ;   dans   ce   cas   il   ne   s’agit   pas   à   proprement   parler  
d’une   interaction   médicamenteuse   mais,   puisque   les   corticoïdes  
fragilisent   la   paroi   gastrique   avec   un   risque   de   saignement   au   niveau  
gastro-­‐intestinal,  le  fait  de  donner  des  anticoagulants  peut  augmenter  ce  
saignement.  



D’autres  interactions  sont  possibles  :  
o avec  le  lithium  dont  l’élimination  rénale  est  augmentée  par  le  traitement  
corticoïde,  ce  qui  abaisse  la  lithiémie  et  il  faut  adapter  le  traitement  par  le  
lithium.  
o avec  l’aspirine,  il  y  a  également  une  modification  de  l’élimination  rénale  
et  il  faut  adapter  le  traitement.  
o avec   les   immunosuppresseurs   car   ils   sont   métabolisés   comme   les  
corticoïdes   au   niveau   hépatique   par   les   cytochromes   et   il   existe   une  
compétition  entre  eux  au  niveau  des  enzymes  de  métabolisation  et  donc  
un   risque   de   l’augmentation   de   concentration   de   l’une   ou   de   l’autre  
molécule.  

 

 
 
Rythme  des  prises  
On   administre   le   traitement   le   matin   à   8   h   pour   essayer   de   respecter   le   rythme  
nycthéméral   de   production   du   cortisol   naturel   puisque   naturellement   on   a   un   pic   de  
production  le  matin  au  réveil.  
On  peut  éventuellement  donner  le  traitement  en  2  à  3  prises  quotidiennes.  
On   peut   également   donner   le   traitement   alterné   1   jour   sur   2,   en   augmentant   la  
posologie   mais   seulement   un   jour   sur   deux.   Ce   schéma   de   prise   est   intéressant   en  
prévention   de   certains   effets   indésirables   comme   le   freinage   de   l’axe   corticotrope  
(=hypothalamo-­‐hypophyso-­‐surrénalien),   le   problème   de   faciès   d’aspect   cushingoïde   ou  
la  bosse  de  bison  ;  il  est  très  utilisé  en  pédiatrie  pour  limiter  les  retards  de  croissance  et  
également   en   cas   d’infection   pour   diminuer   le   risque   infectieux.   Par   contre   ce  
 

16  

traitement   alterné   ne   modifie   pas   le   risque   d’ostéoporose,   le   risque   de   cataracte,   le  
risque  d’insuffisance  surrénale  aiguë  lors  du  sevrage  et  il  ne  permet  pas  de  contrôler  les  
maladies  inflammatoires  très  évolutives.  
 

Quand  prescrire  un  corticoïde  ?  
Les  corticoïdes  peuvent  être  utilisés  :  


En  urgence,  on  utilise  une  administration  des  corticoïdes  par  voie  parentérale.  
Il   s’agit   de   situations   variées  (par   exemple   un   œdème   de   Quincke)   mettant   en  
jeu   une   fonction   vitale,   de   vascularités   aiguës     ou   de   certaines   hypercalcémies  
(nous   avons   vu   que   les   corticoïdes   sont   hypocalcémiants   donc   ils   peuvent   être  
indiqués  dans  certaines  hypercalcémies).  
Dans  ces  situations  d’urgence,  la  dose  utilisée  est  de  1  à  2  mg/kg/j  d’équivalent  
prednisolone.   En   pratique,   on   utilise   la   méthylprednisolone   (Solumédrol®)  
perfusée   en   bolus   intraveineux   de   120   mg   à   1   g   en   fonction   du   contexte,  
traitement  unique  en  un  jour  ou  répété  pendant  3  jours  de  suite.  



En  traitement  de  courte  durée  



En   traitement   prolongé   et   dans   ce   cas   il   s’agit   du   traitement   symptomatique  
pour   limiter   l’inflammation   dans   des   affections   où   il   n’y   a   pas   de   traitement  
étiologique  spécifique  (telle  que  les  maladies  auto-­‐immunes)  ou  chez  lesquelles  
les   manifestations   inflammatoires   sont   menaçantes.   Avant   l’institution   du  
traitement   corticoïde   prolongé   un   rapport   bénéfice/risque   doit   avoir   été  
réalisé  :   en   raison   des   nombreux   effets   indésirables   du   traitement   corticoïde,  
avant  la  prescription  d’un  traitement  prolongé,  il  faut  toujours  avoir  recherché  
une  autre  solution  pouvant  permettre  d’obtenir  le  même  résultat  thérapeutique  
à  un  moindre  risque.  
Il   n’y   a   pas   de   dose   de   sécurité  :   il   s’agit   toujours   d’utilisation   de   protocoles  
particuliers  en  fonction  des  pathologies  à  traiter.  
Il   y   a   des   indications   incontestables   pour   lesquels   on   est   absolument   sûr   qu’il  
faut  utiliser  les  corticoïdes,  par  exemple  les  artérites  à  cellules  géantes  (maladie  
de  Horton),  les  colites  inflammatoires,  le  rhumatisme  articulaire  aigu.  
On   peut   également   le   prescrire   dans   le   cadre   des   cancers,   dans   certaines  
atteintes  auto-­‐immunes  et  très  couramment  en  rhumatologie.  
 

Comment  prescrire  un  corticoïde  ?  

 



Rechercher   et   traiter   les   infections  :   Le   traitement   corticoïde   a   des   effets  
indésirables   de   type   immunosuppression   donc   avant   de   l’instaurer   il   faut  
s’assurer   qu’il   n’existe   pas   d’infection     et   si   il   y   a   une   infection   il   va   falloir   la  
traiter.   Au   cours   du   traitement   il   faudra   surveiller   qu’il   n’y   a   pas   de   survenue  
d’infection.  



Contrôler   l’apport   sodé  :   Le   traitement   corticoïde   a   des   effets  
minéralocorticoïdes   et   peut   induire   une   rétention   hydrosodée   avec   apparition  
d’œdème,  d’hypertension  artérielle.  
17  

o Si   on   a   une   prise   de   poids   excessive,   des   œdèmes   ou   une   hypertension  
artérielle   en   association   avec   de   fortes   posologies   de   corticoïdes   (>   0,5  
mg/kg/j   de   prednisolone),   il   faut   totalement   supprimer   le   sodium   de  
l’alimentation.  
o Si  le  traitement  au  long  cours  ne  comporte  qu’une  posologie  faible  (<  10  
mg/j   de   prednisolone),   l’apport   sodé   reste   autorisé   mais   doit   être  
modéré.  


Contrôler   l’apport   potassique  :   Le   traitement   corticoïde   a   des   effets  
hypokaliémiants.  Il  faut  donc  assurer  un  apport  suffisant  de  potassium  qui  peut  
être  fourni  par  l’alimentation  ou  par  des  compléments  médicamenteux.  Bien  sûr,  
si   le   traitement   est   prolongé   et   si   en   plus   des   diurétiques   sont   associés   au  
traitement  corticoïde  il  faudra  surveiller  régulièrement  la  kaliémie.  



Apporter   du   calcium   et   de   la   vtamine   D  :   Le   traitement   corticoïde   induit   de  
l’ostéoporose  ;   en   cas   de   traitement   prolongé   et   surtout   en   hiver   (=   moins   de  
soleil  donc  moins  de  vitamine  D  produite)  on  vérifiera  les  apports  de  calcium  et  
de  vitamine  D.  Chez  les  patients  âgés  et  alités  il  faut  faire  une  ostéodensitométrie  
osseuse   avant   l’instauration   du   traitement   et   6   mois   après   et   si   besoin  
supplémenter  en  calcium  et  en  vitamine  D.  



Chez  l’enfant  :  il  y  a  un  risque  important  de  retard  de  croissance.  Il  faut  donc  :  
o  limiter  les  indications  d’un  traitement  corticoïde  au  strict  minimum    
o bien   évaluer   le   rapport   bénéfice/risque   avant   l’instauration   du  
traitement  
o utiliser  la  voie  locale  chaque  fois  que  cela  est  possible  pour  diminuer  un  
peu  les  effets  indésirables  systémiques  
o essayer  dès  que  possible  la  prise  alternée  1  jour  sur  2.  



Si  un  traitement  prolongé  est  nécessaire,  il  faut  préférer  utiliser  des  corticoïdes  
d’action   brève   (à   demi-­‐vie   courte)   tel   que   la   prednisone   (Cortancyl®)   ou   la  
prednisolone   (Solupred®)   dont   la   demi-­‐vie   est   de   12   à   36   h   et   qui   sont  
facilement  utilisables  en  une  prise  par  jour.  



Réduire   la   posologie   au   minimum   pour   avoir   le   moins   d’effet   indésirables  
possibles   en   donnant   une   seule   prise   le   matin   pour   respecter   le   rythme  
nycthéméral   biologique  ;   quelquefois   deux   prises   quotidiennes   sont  
nécessaires  :   il   faut   alors   donner   les   2/3   de   la   dose   quotidienne   le   matin   à   8  
heures  et  le  1/3  restant  à  16h.  



Une   carte   de   traitement   corticoïde   doit   être   remise   aux   malades   prenant   un  
traitement   au   long   cours  ;   elle   doit   comporter   les   modalités   du   traitement  
(molécule  utilisée  et  posologie)  et  le  motif  du  traitement.  Cette  carte  est  destinée  
à   avertir   en   cas   d’hospitalisation   inopinée   afin   que   le   traitement   ne   soit   pas  
arrêté   de   façon   intempestive   et   brutale   ce   qui   pourrait   provoquer   une  
insuffisance  surrénale  aiguë.  

 

Surveillance  d’une  corticothérapie  prolongée  
 

18  

Lorsqu’on  a  prescrit  une  corticothérapie  prolongée,  il  faut  surveiller  un  certain  nombre  
de  choses  :  


Par   l’interrogatoire  :   vérifier   et   dépister   une   augmentation   de   l’appétit,   vérifier  
l’observance   du   traitement   et   que   le   patient   respecte   bien   son   régime   en  
diminuant   l’apport   de   sel,   rechercher   des   troubles   du   sommeil,   des   problèmes  
psychiques,   des   troubles   digestifs   (nous   avons   vu   qu’il   y   avait   un   risque   d’ulcère  
gastro-­‐duodénal),  des  signes  musculaires  ou  ostéoarticulaires.  



Par   l’examen   clinique  :   il   faut   vérifier   la   tension   artérielle   (l’effet  
minéralocorticoïde   provoque   une   rétention   hydrosodée   avec   risque  
d’hypertension   artérielle),   vérifier   le   poids   pour   surveiller   qu’il   n’y   ait   pas  
d’œdème,   surveiller   la   température   (en   raison   du   risque   infectieux   lié   à  
l’immunosuppression),   surveiller   la   courbe   de   croissance   chez   les   enfants,  
instituer  un  suivi  ophtalmologique  avec  mesure  de  la  tension  oculaire  (en  raison  
du   risque   de   glaucome)   et   un   examen   cutané   pour   vérifier   qu’il   n’y   ait   pas   de  
problème  de  cicatrisation.  



Par   les   examens   complémentaires  :   ionogramme   sanguin,   glycémie   (les  
corticoïdes  
sont  
hyperglycémiants),  
protidémie,  
cholestérolémie,  
triglycéridémie,  numération  formule  sanguine  et  chez  les  patients  âgés  et  alités  
ostéodensitométrie  en  début  de  traitement  et  à  6  mois  pour  vérifier  qu’il  n’y  ait  
pas  de  risque  important  d’ostéoporose.  



Et   bien   sûr,   rechercher   des   signes   spécifiques   en   faveur   d’une   rechute   de   la  
maladie  traitée  par  les  corticoïdes.  

 

Comment  arrêter  un  traitement  corticoïde  ?  
Lorsqu’il   s’agit   d’un   traitement   de   courte   durée   de   moins   d’une   semaine   et   à   faible  
posologie,  il  n’y  a  pas  de  risque  à  un  arrêt  d’un  coup.    
A  partir  du  moment  où  on  a  un  traitement  de  plus  de  quinze  jours  et  à  forte  posologie  
on   a   un   risque   de   bloquer   les   surrénales  ;   pour   éviter   le   risque   d’insuffisance  
surrénalienne  aiguë,  il  faudra  diminuer  progressivement  le  traitement.  


Quand  ?   quand   c’est   possible,   c’est   à   dire   lorsque   la   maladie   existante   est  
contrôlée.  



Comment  ?    
o En  réduisant  la  posologie  progressivement  de  10%  toutes  les  semaines.  
o Lorsqu’on  arrive  à  20  mg/j  de  prednisolone  on  fait  un  palier  de  10  à  14  
jours.  On  fera  également  un  palier  identique  à  10  mg/j  de  prednisolone.  
o Lorsqu’on   arrive   à   7,5mg/j   de   prednisolone   on   vérifie   la   fonction  
surrénalienne  avant  l’arrêt  total.    Pour  cela  on  fait  un  test  au  synacthène  :  

 

§

On  mesure  la  cortisolémie  à  jeun  à  8  h  

§

Puis   on   injecte   0,25   mg   de   Synacthène®   en   intraveineux   ou   en  
intramusculaire.  
19  

§



On  mesure  à  nouveau  la  cortisolémie  1  heure  après  l’injection  de  
Synacthène®  ;   si   la   cortisolémie   est     supérieure   à   500   nmol/L,   la  
fonction   surrénalienne   est   normale   donc   on   peut   arrêter   le  
traitement.  

Le  but  d’un  arrêt  progressif  du  traitement  est  double  :  
o Eviter  la  survenue  d’une  insuffisance  surrénale  aiguë  
o Eviter  un  rebond  de  la  pathologie  traitée.  

 
En  résumé  les  points  importants  du  traitement  corticoïde  


Faire   attention   avec   le   traitement   corticoïde   à   tout   ce   qui   est   risque  
infectieux.  On  a  vu  que  le  traitement  augmente  le  risque  infectieux  notamment  
si  il  y  a  une  infection  préexistante.  Il  faut  surveiller  régulièrement  le  patient  pour  
vérifier  qu’il  n’y  a  pas  apparition  d’une  infection  en  cours  de  traitement.  Si  une  
infection  apparaît,  il  faut  donner  des  antibiotiques.  



Il  faut  être  vigilant  chez  les  enfants  et  pendant  la  grossesse  pour  éviter  les  
problèmes  de  croissance.  



Il   faut   très   vigilant   vis-­‐à-­‐vis   de   la   rétention   hydrosodée   et   de  
l’hypokaliémie  en  administrant  un  régime  sans  sel  et  riche  en  potassium,  
en  surveillant  le  poids  et  la  tension  artérielle  



Il  faut  arrêter  progressivement  le  traitement.  



Faire   attention   aux   interactions   médicamenteuses   en   particulier   avec   les  
inducteurs   enzymatiques,   les   médicaments   hypokaliémiants   et   les   AINS  
(majoration  des  risque  digestifs+++).  

 
 

 
 
 

20  

 
2e  PARTIE  :  PHARMACOLOGIE  GH  ET  ANTAGONISTE  
ET  ANTI-­‐        PROLACTINE    (A.  COQUEREL)  
 
INTRODUCTION  
 
L’hormone  de  croissance    (GH)  est  un  facteur  de  grande  taille  191AA  qui  ne  peut  pas  
être  fait  par  synthèse  chimique,  car  les  chimistes  ne  savent  pas  aller  au-­‐delà  de  20-­‐
30AA.  En  effet,  la  chimie  ne  peut  pas  orienter  dans  l’espace  l’allongement  des  molécules  
(  le  plus  qu’ils  aient  fais  c’est  le  synacthène  24  AA  dérivé  de  l’ACTH  qui  fait  39  AA  mais  
les  24  premiers  suffissent  à  lui  donner  toute  son  action  biologique)  .  
Donc  solution    on  passe  par  la  biologie.  On  utilise  des  cellules  «  esclaves  »  (=hôtes)  et  on  
fait  de  la  biotechnologie  :  on  donne  un  code  génétique  codant  pour  les  AA  à  une  cellules  
qui  produira  la  protéine.  
Mais  le  problème  des  cellules  esclaves  c’est  que  ça  coutent  très  cher  !    
Car  on  ne  peut  pas  se  contenter  de  cellules  simples  (ex  :  coli  bacille  dans  boite  de  pétri),  
il  faut  des  cellules  eucaryotes  avec  un  réticulum  endoplasmique  qui  absorbe  les  
protéines  qui  sont  elles  même  protégées  par  des  sucres    (les  sucres  retardent  la  capture  
de  la  protéines  par  le  RE  ce  qui  permet  de  faire  durer  beaucoup  plus  l’hormone)  et  il  
faut  en  plus  que  ces  cellules  et  les  mêmes  sucres  que  nos  cellules.  Mais  ça  coute  très  
cher  !    (donc  prix  moyen    d’une  ampoule  d’hormone  issue  de  biotechnologie  =200-­‐
2000€)  
 
Rmq  :  au  delà  de  100  AA  c’est  des  protéines  et  non  plus  des  peptides.  
 

 I)    GENERALITES  SUR  LES  FACTEURS  DE  CROISSANCE  
 
Sous  le  terme  très  général  de  facteurs  de  croissance  se  trouvent  regroupés  des  
polypeptides  de  grande  taille  (>  150  acides  aminés)  donc  ce  sont  des  hormones  qui  
consomment  beaucoup  d’énergie  pour  leur  fabrication.    
 
Les  facteurs  de  croissance  ont  pour  point  commun  d’utiliser  des  récepteurs  
complexes  (faits  de  plusieurs  sous-­‐unités)  appartenant  à  la  super-­‐famille  des  
récepteurs  des  cytokines.  Ce  sont  des  récepteurs  enzymes  car  ils  ont  besoin  de  s’auto  
phosphoryler,  mais  avant  de  s’activer  par  auto  phosphorylation  ils  ont  besoin  de  se  
reconnaître  en  plusieurs  sous  unités  (en  général  3).  
Ces  récepteurs  une  fois  assemblés  en  di-­‐  ou  trimères,  homologues  ou  hétérologues,  au  
contact  de  leur  ligand  activent  des  protéines  kinases  particulières  qui  appartiennent  à  2  
 

21  

groupes  :  les  «  Jak  »  (pour  Janus  kinases)  et  les  protéines  «  STAT  »  (Signal  transducers  
and  activators  of  transcription)  qui  sont  des  protéines  de  régulation  de  des  récepteurs.  
Donc  la  transcription  de  ces  récepteurs  est  très  très  régulée.  
 
Ces  facteurs  de  croissance  peuvent  avoir  des  tissus  cibles  différents,  tantôt  diffus  
(moelle  osseuse)  tantôt  limités  (thymus,  système  nerveux  central).  
Les  grosses  hormones  ça  marchent  à  10^-­‐11  mol.L  

 

Donc  ces  Hormones  sont  chères  car  elles  sont  longues  a  fabriquées  et  parce  qu’elles  
passent  par  des  régulations  de  récepteurs  de  facteurs  de  croissance  très  compliquées,  
mais  qui  dit  compliquées  dit  ajustables…  
 
Ces  hormones  servent  pas  réellement  d’hormones  elles  servent    de  facteurs  de  
croissance  au  sens  différenciation  tissulaire  c’est  a  dire  qu’elles  régulent  les  tissus  
qui  répondent  aux  facteurs  de  croissance  (pareil  pour  la  prolactine  qui  est  un  cousin  
de  la  GH,  pour  les  hommes  la  galactorhée  est    soit  due  à  une  tumeur  a  prolactine  soit  a  
la  prise  de  neuroleptique  genre  «  primpéran  »).  
 
=>  On  peut  schématiquement  répartir  les  facteurs  de  croissance  de  la  super-­‐famille  
des  cytokines  en  deux  groupes  :  
 
-­‐  un  groupe  «  hormones  »,  dont  ils  partagent  le  mode  de  sécrétion  par  un  tissu  bien          
défini.    
Par  exemple,  l’hormone  de  croissance  (GH)  et  la  prolactine  (PRL)  sont  synthétisées  et  
libérées  par  l’antéhypophyse  ;  quant  à  l’érythropoïétine  (EPO)  elle  est  essentiellement  
synthétisée  par  le  rein  (plus  de  90  %)  après  l’âge  d’un  an,  alors  que  le  foie  est  l’organe  
essentiel  de  sa  synthèse  durant  la  vie  prénatale.  
 
-­‐un  groupe  «  cytokines  classiques  »  qui  partage  deux  propriétés  fondamentales  de  
cette  famille  de  messagers  cellulaires  :    




 

des  actions  à  la  fois  pléiotropes  (multiplicité  des  effets  :  effets  différents  sur  des  
tissus  différents)  et  redondantes  (plusieurs  cytokines  peuvent  donner  un  même  
effet,  tel  un  signal  de  croissance).    
 
 Un  mode  de  sécrétion  assez  diffus  ou  changeant  (afflux  de  cellules  compétentes  
par  chimiotactisme)  qui  va  entraîner  des  effets  importants  au  voisinage  
immédiat  de  la  zone  de  sécrétion  :  ce  sont  des  facteurs  essentiellement  
paracrines  (ex.  TNF-­‐a  et  lL1  au  sein  d’une  articulation  :  inflammation  loco-­‐
régionale)  et  parfois  même  autocrine  (ex.  IL2  et  croissance  des  lymphocytes  T).  

Au  plan  pharmacologique  on  s’intéresse  à  ces  facteurs  de  croissance  parce  qu’il  y  a  des  
gens  malades,  des  gens  qui  n’en  ont  pas  de  ces  facteurs.    
 

22  

Ex  :  nanisme  harmonieux,  maladie  qu’on  ne  peut  pas  guérir  car  même  si  pas  de  
croissance,  les  cartilages  de  conjugaison  se  sont  soudés  :  épiphyse  fusionne  avec  la  
diaphyse.  Si  on  a  un  nanisme  qu’on  peut  rattacher  à  une  cause  :  on  a  un  déficit  de  
facteur  de  croissance  il  faut  le  traiter  a  temps.  
 
CULTURE  CELLULAIRE  
 
On  a  une  hormone  qui  nous  intéresse  on  fait  le  séquençage  de  l’ARN  messager  après  on  
fait  un  ADNc  puis  un  double  brin  et  on  implante  ce  double  brin  dans  le  matériel  
génétique  de  la  cellule  CHO  (=de  mammifère)  hôte  en  y  mettant  un  facteur  de  
transcription  en  amont  pour  que  la  protéine  soit  produite  en  grande  quantité.  Donc  la  
cellule  esclave  produit  la  protéine  ,  on  l’a  recueille,  la  purifie  et  la  conditionne.  
 
 

 
 
Mais  dans  la  réalité  c’est  plus  compliquée  car  la  cellule  CHO  est  cancéreuse  donc  elle  a  
tendance  à  faire  des  mitoses  et  elle  a  un  génome  instable  !  Donc  au  bout  d’un  moment  
on  ne  fait  plus  la  bonne  hormone,  donc  il  faut  tout  changer  tous  les  3  mois  et  ça  coute  
très  cher  et  c’est  très  dangereux  !  
 

II)    L’HORMONE  DE  CROISSANCE  
 
 

23  

Voilà  apparemment  la  seule  chose  à  retenir  :  
Structure  et  gène  de  la  molécule  de  l'hormone  humaine  de  croissance  
=>La  forme  majoritaire  (75-­‐85%)  de  la  GH  humaine  est  un  polypeptide  de  191  
acides  aminés  
(22kDa  de  masse  molaire)  comprenant  deux  ponts  disulfures  (impose  
conformation)  
Quand  la  GH  est  sous  de  monomère  elle  est  plus  efficace  que  sous  la  forme  
d'oligomère  (mais  les  deux  types  sont  présents  dans  la  circulation).    
La  hGH  a  une  demi-­‐vie  de  20  à  30  minutes.  
 
Comment  on  la  mesure  ?  
 
On  a  tous  un  taux  de  sécrétion  de  GH  normal  et  c’est  la  dessus  qu’on  fait  le  diagnostique  
sur  les  TAUX  SANGUINS  soit  :  
-­‐acromégalie  ou  de  gigantisme  (beaucoup  trop  de  GH  et  ça  c’est  une  tumeur)  
-­‐insuffisance  antéhypophysaire  soit  globale  (toutes  les  hormones  sont  touchées  soit  
sélective  de  la  lignée  de  GH)  
 
Valeurs  normales  :  La  concentration  plasmatique  basale  est  faible  chez  l'adulte  (1  à  4  
ng/ml),  plus  élevée  chez  l'enfant  (environ  10  ng/ml)  et  le  nouveau-­‐né  (de  30  à  70  
ng/ml).  
 
Mais  on  ne  peut  pas  faire  le  diagnostique  d’un  excès  de  GH  sur  une  seule  prise  de  sang  
car  la  GH  suit  un  rythme  presque  nychtéméral  qui  dépend  de  nombreuses  conditions  
(stress,  sommeil…)  
 
Donc  on  fait  des  tests  dynamiques  !!  
Soit  méthode  dangereuse  avec  insuline  qui  nous  met  en  grande  hypoglycémie.  
Soit  par  perfusion  de  dopa,  ou  d’arginine  font  sécréter  de  la  GH.  
 
Mais  attention  ce  n’est  pas  l’hormone  la  GH  qui  fait  grandir    c’est  lIGF1  
(=somatomédine  C).OR  l’IGF1  a  une  structure  quasiment  identique  a  INSULINE  !  
 
Différence  entre  les  2  (insuline-­‐IGF1):    

 

24  

sous  IGF1  on  fait  plus  rentrer  d’AA  dans  le  muscle  que  de  glucose  alors  que  si  on  est  
sous  insuline  on  fait  rentrer  plus  de  glucose.  
 
Néanmoins,  un  diabétique  prendra  toujours    du  poids  car  sous  insuline  on  ne  régule  pas  
aussi  bien  qu’avec  le  pancréas  et  on  l’oblige  a  faire  rentrer  trop  de  glucose  et  trop  AA  
dans  les  cellules  (effet  anabolisant  de  l’insuline).  
Mais  un  diabétique  qui  fait  du  sport  est  stressé  donc  il  sécrète  de  la  GH  et  de  l’IGF1  qui  
remplace  presque  son  insuline  défaillante.  
 
REGULATION  :  
 
La  sécrétion  de  GH  est  régulée  par  la  GHRH  (facteur  hypothalamique)  ou  GRF  c’est  
pareil.  
C’est  un  petit  peptide  utile  pour  les  tests  dynamiques  mais  aucun  intérêt  thérapeutique.  
Mais  quelques  fois  la  pathologie  vient  du  récepteur  a  la  GHRH  ou  a  la  GH  (nanisme  avec  
sécrétion  de  GH)  donc  ceux  la  il  faut  les  traiter  a  l’IGF1  mais  ca  coute  très  cher  parce  
qu’on  en  fabrique  pour  une  dizaine  de  personne  dans  le  monde  (médicament  orphelin).  
 
Pharmacologiquement,  il  existe  un  analogue  peptidique  de  GRF  obtenu  par  synthèse  
chimique  classique  :  il  s’agit  de  la  sermoréline,  qui  comporte  la  séquence  de  base  de  29  
acides  aminés,  indispensable  à  l’activité  GRF.    
La  sermoréline  est  utilisée  comme  test  diagnostic  dans  le  bilan  d’un  retard  de  
croissance  :  on  effectue  une  mesure  de  la  concentration  plasmatique  en  GH  (par  
méthode  radio-­‐immunologique)  avant  et  après  administration  de  sermoréline,  pour  
déterminer  l’origine  hypothalamique  (si  réponse  positive)  ou  hypophysaire  (si  réponse  
négative)  du  retard  de  croissance.  (il  faut  doubler  le  taux)  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

25  

ACTION  PHYSIOLOGIQUE  de  la  GH.  
 
Les  actions  physiologiques  de  la  GH  sont  les  suivantes  :    







elle  stimule  l’anabolisme  protéique  (balance  azotée  positive)  pendant  toute  la  
vie  (in  utero  jusqu'à  la  mort  car  pic  de  croissance+++  pour  le  fœtus  pendant  le  
dernier  semestre  de  la  grossesse  ou  l’enfant  prend  30g  par  jour)    
 
 elle  favorise  la  croissance  osseuse  et  celle  de  tous  les  organes  car  une  des  
fonctions  des  protéines  c’est  l’accrétion  osseuse  (dépôt  de  calcium)  
 
 elle  stimule  la  lipolyse  avec  augmentation  du  taux  des  FFA  (acides  gras  libres)  
et  de  la  néoglycogenèse  à  partir  des  graisses  car  la  GH  participe  au  stress  et  
comme  les  réserves  en  glycogène  sont  très  faibles  on  fait  de  la  
néoglugogénése  a  partir  des  lipides.  (hormone  du  stress  :  GH,  adrénaline,  
cortisol)  
MAIS  si  on  mobilise  les  graisses  et  qu’on  ne  les  utilise  pas  ça  fait  de  
l’athérosclérose.  
 
 elle  possède  une  action  complexe  sur  le  métabolisme  des  glucides  :  d’abord  
insulino-­‐  mimétique,  puis  hyperglycémiante.  Le  taux  sanguin  est  de  l’ordre  de  
2  ng/mL  mais  varie  considérablement.  
Car  vrai  rôle  de  la  GH  c’est  de  synthétiser  de  l’IGF1  (  insulino  mimétique).  
 
Les  acromégales  ont  un  tendance  au  diabète  et  a  l’athérosclérose.  
 

FACTEURS  DE  SECRETION  :  
 
La  sécrétion  de  GH  est  contrôlée  par  l’hypothalamus,  le  facteur  stimulant  étant  GH-­‐RH  ;    
 
Cette  sécrétion  est  augmentée  par  :    
 −        le  sommeil  profond  ;    
–  le  jeûne  et  l’hypoglycémie    (stress)  
–  l’effort  physique,  l’émotion,  la  douleur,  la  fièvre  (stress)  
               toutes  les  formes  de  stress  augmentent  la  sécrétion  de  GH  


 des  agents  pharmacodynamiques  :  la  lévodopa  per  os  et  l’administration          
d’arginine  IV  (à  la  dose  de  0,5  mg/kg  chez  l’enfant).  

 
FACTEURS  INHIBITEURS  
 
 Il  existe  peu  de  substances  connues  capables  d’inhiber  efficacement  la  sécrétion  de  GH,  
notamment  pour  le  traitement  de  l’acromégalie  :    
 

26  

–  la  somatostatine  bloque  non  pas  la  sécrétion  de  GH  elle-­‐même,  mais  les  effets  
stimulants  sur  la  sécrétion  de  GH  des  facteurs  précédents    (ttt  acromégalie  car  
excès  de  GH  on  a  des  risque  de  cancer  hépatique  +++)  
 
–  la  2-­‐bromo-­‐ergokryptine  ou  bromocriptine  =  PARLODEL  aurait  une  faible  action  
inhibitrice  sur  la  sécrétion  exagérée  de  GH  observée  dans  l’acromégalie,  mais  cette  
indication  n’est  pas  actuellement  reconnue.  
 
 
BLABLA  sur  la  GH  version  française  :  
 En  bref  :  on  a  pris  des  hypophyses  de  macabé  qui  ont  de  la  GH  qui  sert  a  rien  mais  on  
ne  l’a  pas  bien  purifier  et  la  GH  était  contaminée  par  un  agent  infectieux  non  
conventionnel  (ni  bactérie  ni  virus  mais  une  simple  protéine  mal  repliée  )  le  PRION  qui  
donne  la  maladie  de  Creutzfeld  Jacob  =>  MORT  !  environ  50  mort.  
 
C’est  donc  la  GH  humaine  produite  par  génie  génétique  (séquence  de  191  acides  
aminés)  qui  est  désormais  seule  utilisée  pour  le  traitement  des  enfants  
présentant  un  retard  de  croissance  par  déficit  de  GH.  A  partir  de  1988  production  
de  GH  par  biotechnologie.  
 
 Indications  

La  seule  indication  formelle  est  le  retard  de  croissance  chez  l’enfant,  dûment  établi  
(taille  inférieure  à  deux  déviations  standard  de  la  moyenne  de  son  âge)  par  
déficit  en  GH  ;  on  l’utilise  aussi  pour  le  retard  de  croissance  du  syndrome  de  Turner  
 
 Effets  indésirables  
 
Dans  environ  le  tiers  des  cas  de  traitement,  on  observe  l’apparition  d’anticorps  avec  
possibilité  de  manifestations  allergiques  ;  on  a  également  signalé  des  accès  de  
rétention  hydrique,  avec  risque  d’œdème  aigu  pulmonaire  ;  une  hypothyroïdie,  des  
troubles  de  la  glycémie  sont  possibles.  
 
 
 
=>  L’hormone  de  croissance  chez  l’enfant  non  déficitaire,  évaluation  du  service  
rendu  à  la  collectivité  :  on  est  dans  les  traitement  de  confort  donc  c’est  
discutable  !    
 

27  

Faire  lire  a  la  famille  les  avantages  et  surtout  les  inconvénients  !  
L’évaluation  avait  pour  objectif  de  :  
-­‐

répondre  aux  interrogations  de  la  Commission  de  la  transparence  portant  sur  
l’amélioration  de  la  taille  adulte,  la  tolérance  à  long  terme  et  sur  le  caractère  
pathologique  de  la  petite  taille  ;  

 
Ces  traitements  avaient  pour  objectifs  de  retarder  une  puberté  un  peu  précoce  
soit  pour  améliorer  la  taille  finale.  
 

 
 
III)  LES  ANTAGONISTES  A  LA  GH  
 
Dans  le  cas  d’une  hypersécrétion  d’hormone  si  c’est  avant  la  puberté  il  va  commencer  
par  un  gigantisme  si  c’est  après  la  puberté  il  commence  direct  par  une  acromégalie    
tout  devient  épais)  donc  inesthétique  mais  il  y  aussi  des  pathologies  derrière,    surtout  
une  tumeur  de  l’hypophyse  qu’on  ne  peut  pas  laisser  grossir  donc  il  faut  la  détruire  (il  
ne  faut  pas  attendre  pour  la  détruire  chirurgicalement).  Donc  même  si  on  doit  opérer  il  
faut  freiner  le  développement  de  la  tumeur.  
 
 
Il  y  des  tumeurs  qui  ne  répondent  qu’aux  médicaments  (pas  besoin  de  chirurgie  )  
ex  :  tumeur  a  prolactine  on  utilise  les  agoniste  dopaminergiques  qui  active  le  PIF  qui  
lui  même  freine  la  sécrétion  de  PL).  
 
Inhibiteurs  de  la  GH  :  
 
=>  somatostatine    
 
Le  facteur  inhibiteur  de  la  sécrétion  de  GH  est  un  neuropeptide  hypothalamique,  la  
somatostatine  (ou  «  Growth  Hormone  Release  Inhibiting  Hormone  »  =  GH-­‐RIH),  isolée  
et  identifiée  par  Guillemin  en  1973  ;  la  somatostatine  est  composée  de  14  acides  aminés  
(dont  un  groupe  de  8  est  nécessaire  à  l’activité),  et  peut  être  obtenue  par  synthèse  
classique.  
Mais  ce  peptide  est  également  sécrété  par  des  populations  de  cellules  endocrines  (qui,  
toutes,  dérivent  embryologiquement  de  la  crête  neurale)  localisées  dans  le  pancréas  
(cellules  «  D  »  du  pancréas)  et  le  tractus  gastro-­‐intestinal  :  fundus,  antre  pylorique,  
 

28  

duodénum,  jéjunum,  iléon.  
 
     
 Actions  pharmacologiques  des  antagonistes  à  la  GH  
 
Il  faut  donc  distinguer  deux  types  d’actions  pharmacologiques  :    
 


celles  qui  correspondent  à  l’inhibition  de  la  sécrétion  de  la  GH  (et  aussi,  pour  une  
plus  faible  part,  de  la  TSH)    pricipale  +++  

 


   celles  qui  correspondent  aux  effets  inhibiteurs  sur  les  sécrétions  endocrines  
digestives,  et  par  voie  de  conséquence,  sur  leurs  effecteurs,  c’est-­‐à-­‐dire  les  
sécrétions  exocrines,  la  motricité  des  voies  digestives,  et  la  circulation  sanguine  
dans  le  territoire  splanchnique    (pour  tumeur  digestive  sécrétante  car  aucune  
chimiothérapie  et  chirurgie  +++)  
 
 

 
 

 
   
 
 
 
 
Présentation  (juste  celui  la  à  savoir  )  
 
Des  formes  de  longue  durée  d’action  (octréotide,  SANDOSTATINE  [50,  100  et  500  
μg/mL  et  formes  LP  de  10,  20  et  30  mg],  lanréotide  SOMATULINE  LP  30  mg)  sont  
employées  dans  l’acromégalie  et  comme  traitement  adjuvant  de  certains  cancers.  
 
 

29  

 Indications  thérapeutiques  
 
La  somatostatine  standard  est  employée  en  soins  intensifs  de  gastro-­‐entérologie  lors  
des  hémorragies  digestives  liées  à  des  varices  œsophagiennes  ou  pour  des  fistules  
postopératoires.    
Ce  traitement  symptomatique  est  employé  en  attendant  un  traitement  spécifique.  
 
Les  dérivés  de  la  somatostatine  qui  ont  une  longue  durée  d’action  (octréotide,  
lanréotide)  sont  utilisés  :  




comme  traitement  freinateur  dans  l’acromégalie  (tumeur  hypophysaire  bénigne  
sécrétant  la  GH)  lorsque  l’intervention  chirurgicale  est  impossible,  différée  ou  
insuffisante  ;  traitement  des  adénomes  thyroïdiens,  adénomes  corticotropes  ou  
gonadotropes  ;  
   
comme  traitement  symptomatique  dans  certaines  formes  de  tumeurs  
digestives  sécrétantes,  telles  les  tumeurs  carcinoïdes,  les  vipomes,  glucagonomes.  
Après  dose  test,  visant  à  vérifier  l’efficacité  et  la  tolérance,  la  posologie  habituelle  de  
ces  dérivés  retard  est  en  général  d’une  injection  IM  tous  les  14  jours.  

 
 
 Précautions  d’emploi  et  effets  indésirables  
 
Il  est  nécessaire  de  contrôler  la  glycémie  de  façon  très  attentive  en  cours  de  
traitement  (inhibition  des  sécrétions  aussi  bien  d’insuline  que  de  glucagon),  et  de  
surveiller  un  éventuel  «  rebond  »  de  sécrétions  digestives  en  cas  d’arrêt  brusque.  
 
Pour  la  somatostatine,  les  effets  secondaires  sont  souvent  en  rapport  avec  une  
perfusion  trop  rapide.  Ils  sont  à  type  de  nausées,  d’inconfort  digestif  ou  de  troubles  
tensionnels  avec  hypotension  orthostatique,  bradycardie  ou  «  flush  »  vasomoteur  
(grande  rougeur).  
 
Pour  les  formes  de  longue  durée  d’action  on  surveillera  la  tolérance  glycémique  et  
d’éventuels  troubles  digestifs.  
 
 
IV)    INHIBITEUR  DE  LA  PROLACTINE  (  ET  DE  LA  LACTATION)  ET  APPARENTES  
 
Ils  ont  en  commun  d’être  des  'PIF'  (porlactin-­‐inhibiting  factor')  lequel  s'est  avéré  être  
physiologiquement  la  Dopamine.    
 
30  

 
Celle-­‐ci  (Dopa)  est  un  dérivé  d'acide  aminé  (tyrosine,  décorboxylée  ;    voie  de  synthèse  
des  catécholamines).  Elle  n'est  pas  active  per  os  car  ne  passe  pas  les  'barrières'  
digestive  et  hémato-­‐  encéphaliques  [BHE].  
 
Grâce  au  développement  des  traitements  médicamenteux  de  la  maladie  de  Parkinson  
on  a  mis  au  point  des  médicaments  qui  miment  l'action  centrale  de  la  Dopamine  mais  
ont  un  effet  plus  puissant  et  plus  prolongé.  L'ensemble  des  médicaments  de  cette  classe  
a  des  propriétés  de  type  ‘PIF’.  
 
La  prolactine  est  une  hormone  anabolisante,  qui  sert  a  la  lactation.  
C’est  aussi  une  hormone  de  stress  (donc  lors  d’un  marathon  on  augmente  la  PL).  
 
Pour  les  hyperprolactinémies  il  y  a  2  cas  intéréssants  :  
 
Les  hyperprolactinémies  physiologiques  (quand  on  accouche  et  qu’on  ne  veut  pas  
allaiter)  et  les  hyperprolactinémies  pathologiques.  
 
Avant  pour  les  hyperprolactinémies  physiologiques  on  prenait  du  «  parnodel  »  qui  est  
un  inhibiteur  de  la  PL  mais  de  nombreux  cas  d’accidents  vasculaires  ont  été  déclarés  à  
cause  de  ce  médicament  donc  maintenant  il  faut  ne  pas  boire  trop  d’eau  et  ne  pas  
mettre  l’enfant  sur  le  sein  à  téter  et  ça  régresse  physiologiquement.  
 
=>Ci  dessous  un  arbre  de  décision  qui  indique  que    le  raisonnement  si  on  est  devant  
une  hyperprolactinémie  (HPL).  Lors  d’une  galactorhée  chez  l’homme  on  sait  direct  que  
soit  il  a  une  tumeur  soit  il  a  pris  des  neuroleptiques.  
 
 

 

31  

 
 
 
 
Tous  les  neuroleptiques  (antagoniste  dopaminergique)  sont  des  médicaments  
hyperprolactinémiants.  2  médicaments  sont  reconnus  pour  ça  :  le  «  primpéran  »  et  le  
«  dogmatil  ».  Ce  sont  les  premières  causes  hyperprolactinémies.  
 
Les  autres  causes  ce  sont  des  déréglements  hormonaux  souvent  des  tumeurs  
hypophysaires.  
 

32  

 
L’examen  de  première  intention  devant  une  HPL  sans  cause  iatrogène  :  IRM  sur  le  
schéma  mais  le  prof  a  dis  scanner…  
 
Et  la  on  trouve  :  
-­‐
-­‐

 

-­‐

le  microadénome  :  on  a  du  mal  a  le  voir  au  scanner  de  1-­‐3mm  de  diamètre  mieux  
visible  en  IRM.  Ce  qui  donne  des  microadenome  c’est  la  PILLULE  !  
 
le  macroadénome  :  quand  ca  se  développe  ça  dérégle  les  autres  organes  au  
voisinage  et  surtout  ça  appuie  sur  le  chiasma  optique  =>  hémianopsie  bi-­‐
temporale.  C’est  réversible  mais  il  faut  agir  vite  !!  
 
on  laisse  tomber  la  troisième  catégorie  
 
Mais  dans  les  2  cas  d’adénome  il  faut  un  agoniste  dopaminergique,  mais  pour  la  
macroa-­‐dénome  soit  il  régresse  totalement  soit  il  faut  une  intervention  chirurgicale  
pour  l’enlever  définitivement,  pour  le  microadénome  ça  suffit  a  le  contrôler  J  
 

Médicaments  de  référence  :  
 
-­‐Bromocriptine  
-­‐Parlodel  
 
Les  agonistes  dopaminergiques  :  sont  'antilactation'  par  effet  pharmacologique  
obligatoire  Cet  effet  'agoniste  D2'  est  puissant  et  d'action  rapide.  Néanmoins  la  
tolérance  peut  être  médiocre  (nausées,  vomissements,  hypotension,...)  ce  qui  nécessite  
progressivité  et  prudence  dans  l'indication  et  l'administration.

=>  Bromocriptine  (  le  +  vendu  )=  PARLODEL,  BROMO-­‐KIN  
La  bromocriptine  est  un  dérivé  semi-­‐synthétique  de  l’ergot  de  seigle  (proche  du  
LSD  :effet  de  délire  )  
 c’est  un  «agoniste  dopaminergique  »  plus  précisément  un  fort  agoniste  D2,  mais  aussi  
un  antagoniste  partiel  D1.  À  ces  propriétés  pharmacologiques  élémentaires,  elle  doit  
ses  indications  thérapeutiques  apparemment  diverses,  mais  logiques  :  
 


 

elle  inhibe  la  sécrétion  de  prolactine,  aussi  bien  dans  les  situations  
physiologiques  de  la  lactation,  que  dans  celles  pathologiques  de  
l’hyperprolactinémie  :  en  effet,  le  facteur  inhibiteur  hypothalamique  de  la  libération  
de  prolactine  par  l’hypophyse  antérieure  (le  «  PIF  »)  est  la  dopamine  ;  
33  



 –elle  renforce  ou  supplée  la  voie  dopaminergique  défaillante  dans  la  maladie  de  
Parkinson.  

 
   
 
 
 
 
 
Présentation  
 




 

PARLODEL  :    
•endocrinologie  comp.  à  2,5  mg  ;    
•  inhibition  de  la  lactation  à  2,5  mg  ;  
 •  neurologie,  comp.  à  2,5  mg  ;  gél.  à  5  et  10  mg  ;  

– BROMO-­‐KIN  Gé  inhibition  de  la  lactation  :    
                   •  endocrinologie  comp.  à  2,5  mg  ;  
                   •  neurologie,  comp.  à  2,5  mg  ;  gél.  à  5  et  10  mg.  
                   •  inhibition  de  la  lactation,  comp.  séc.  à  2,5  mg.  
 

 
Autres  dérivés  de  l’ergot  de  seigle  (ergolides)  
Cabergoline  =  DOSTINEX  :  comp.  0,5  mg  
 Lisuride  =  AROLAC,  DOPERGINE  :  comp.  séc.  0,2  mg    
Quinagolide  =  NORPROLAC  :  comp.  à  25,70  et  75  μg  
 
Effets  indésirables  :  ceux  d'une  stimulation  des  récepteurs  D2  
 
Ils  ne  sont  pas  l’exception,  mais  la  règle,  à  tous  les  stades  du  traitement.  Les  troubles  les  
plus  fréquents  sont  digestifs  :    
– anorexie,  nausées,  vomissements  ;    
– goût  amer  dans  la  bouche,  sensation  de  brûlure  de  la  langue.  
Pour  en  réduire  la  gravité,  on  peut  :    
 

34  





instituer  un  traitement  progressif  par  paliers  ;  
choisir  une  association  L-­‐dopa  +  inhibiteur  de  la  décarboxylase  ;    
conseiller  la  prise  du  médicament  au  cours  du  repas  ;    
–  associer  de  la  dompéridone.  (neuroleptique  ‘like’  ne  passe  pas  la  BHE  +++)  

 
Troubles  et  accidents  cardio-­‐vasculaires  
– hypotension  artérielle  orthostatique  (mais  avec  tolérance  progressive)  ;    
–  troubles  du  rythme  cardiaque  :  sont  particulièrement  exposés  les  insuffisants  
coronaires  (un  ECG  est  très  utile  en  début  de  traitement  chez  tous  les  malades)  ;    
–  accidents  hypertensifs  possibles  (sujets  génétiquement  prédisposés).  
 
Troubles  psychiques  divers  (sujets  âgés,  antécédents  psychiatriques)  :    



accès  dépressifs  ;  
syndrome  confusionnel,  hallucinations  ;  
–  états  paranoïdes  ;  

             –  états  maniaques,  stimulation  sexuelle,  tendance  addictives  (peu  fréquent  si  
prescription  courte).  
 
Troubles  neurologiques    


dyskinésie  ou  une  agitation  psychomotrice  :  passage  brusque  de  l’état  normal  à  un  
état  d'excitation  sévère  —  en  fonction  des  variations  de  concentration  sanguine  ;  
 –        accès  de  mouvements  involontaires  anormaux  :  grimaces  et  contorsions  grotesques,      
opisthotonos,  contractions  cloniques.  
 
 
les  Indications  thérapeutiques  
 
-­‐ maladie  de  Parkinson  (en  1è  intention  ou  en  complément  de  la  DOPAthérapie)  
-­‐ Hyperprolactinémie  
– syndrome  aménorrhée-­‐galactorrhée  avec  stérilité.  –  gynécomastie  (avec  ou  sans  
galactorrhée)  idiopathique  ou  iatrogène.    
– En  post-­‐partuum  :  Suppression  de  la  montée  de  lait  ou  interruption  de  la  
lactation  
–  traitement  médical  des  prolactinomes  ;  
– prévention  ou  inhibition  de  la  lactation  ;  
 
 
 
 
 

35  

 

 

 

 

FIN  

Et  pour  finir  un  petit  souvenir  du  ski…    =)  

 Mais  a  qui  sont  ces  jolies  paires  de  
fesses…  ?  Voici  les  visages  de  gauche  à  droite  :  

     

     

****  Page  Incruste  ****  
Sans  oublier  notre  chère  Mascotte  :  ON  T’AIME  !  (sauce  !)  

C
E
N
S
O
R
E
D  

 

                 

 

 
 

36  

 


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