Biopharma1 YP 2013 14 .pdf



Nom original: Biopharma1_YP_2013_14.pdfTitre: Galenique1_2012_13.pptxAuteur: Yann Pellequer

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VOIE  OCULAIRE  
Physiologie  

•   Structure  creuse  avec  cristallin,  tuniques  et  liquides  
•   Tunique  externe  
1-­‐  Scléro;que  :  par;e  postérieure  
-­‐  ;ssu  conjonc;f  dense  faiblement  vascularisé  
-­‐   entourée  conjonc;ve  (mb  transparente  et  fine)  
2-­‐  Cornée  
-­‐   par;e  antérieure  =>  transparente  
-­‐   induit  sécré;ons  lacrymales  et  clignements  œil  (protec;on)  

 
•  Tunique  vasculaire  
 1-­‐  Choroïde  
-­‐   mb  pigmentée  
-­‐   très  vascularisée  
 2-­‐  Corps  ciliaire  
-­‐   muscles  lisses  
-­‐   accomoda;on  
 3-­‐  Iris  
 

-­‐   muscles  lisses  
-­‐   contrôle  de  la  taille  pupille  

VOIE  OCULAIRE  
Physiologie  

•   Tunique  interne  =  Ré;ne  
-­‐   photorécepteurs  +  cellules  pigmentaires  
 
•  2  Chambres  
 -­‐  humeur  aqueuse  :  con;nuellement  renouvellée  
 -­‐  humeur  vitrée  :  substance  géla;neuse,  main;ent  pression  intra-­‐oculaire  

Biodisponibilité  

 
T"  du  segment  antérieur    
 =>  muqueuse  peu  favorable  à  la  pénétra;on  des  PA  
 
 
 •  structure  cornée  
 
 •  écoulement  et  sécré;on  larmes  +  humeur  aqueuse  
 
 =>  temps  de  contact  très  bref  
 =>  pénétra;on  cornéenne  >  pénétra;on  conjonc;ve  
 
T"  du  segment  postérieur  
 
passage  systémique  =>  œil  envisageable  mais  barrières  hémato-­‐aqueuse  /  hémato-­‐ré;nienne  
injec;on/implant  intraoculaire  (humeur  vitrée)  =>  Pb  fréquence  injec;ons  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   

VOIE  OCULAIRE  
Biodisponibilité  

 
=>  Biodisponibilité  <  5%  
 Cornée  :  5  couches    
 
 
 Epithélium  cornéen  (lipidique)  
 
 
 Mb  Bowman  
 
 
 Stroma  (hydrophile)  
 
 
 Mb  Descemet  
 
 
 Endothélium  (lipidique)  
 
=>  Epithélium  contrôle  le  passage  (Loi  de  Fick)  
 
•  Lésions,  irrita;ons  =>  Passage  augmenté  
 
•  Fixa;on  protéique  aux  protéines  des  larmes  ou  cornée  =>  Passage  diminué  =>  TA  
 
•  Larmoiement/clignement  paupières  =>  Passage  diminué  =>  augmenter  temps  de  contact  
 
•  Volume  de  liquide  ins;llé  :  50-­‐75  µL  pour  7-­‐10  µL  de  volume  lacrymal  (perte  PA)  
 
•  Solu;on  hypotonique  =>  Perméabilité  augmentée  ms  mal  toléré  
 
•  Concentra;on  PA  =>  Loi  de  Fick  
 

FORMES  GALENIQUES  
Prépara6ons  ophtalmiques  
 
•  Prépara;ons  liquides,  semi-­‐solides  ou  solides  
•  Stériles  et  des;nées  à  être  appliquées  sur  le  globe  oculaire  et/ou  les  conjonc6ves  ou  à  être  
introduites  dans  le  cul  de  sac  conjonc6val  
 
à Collyre  
à Solu;ons  pour  lavage  oculaire  
à Poudres  pour  collyres  et  solu;ons  pour  lavage  ophtalmique  
à Prépara;ons  ophtalmiques  semi-­‐solides  :  pommades  ophtalmiques  
à Prépara;ons  solides  :  les  inserts  ophtalmiques  
   
ü  Le  but  de  l’administra;on  oculaire  est  une  ac;on  locale  
ü  Les   prépara;ons   ophtalmiques   doivent   être   stériles   et   doivent   impéra;vement   limiter   la  
contamina;on  microbienne  lors  de  l’u;lisa;on    

 

FORMES  GALENIQUES  
Objec;fs  de  ces  systèmes  :      
•  Augmenta;on   de   la   biodisponibilité,   par   un   temps   de   contact   plus   prolongé   du  
principe  ac;f  dans  l’œil  
 =>  Polymères  bioadhésifs  (CMC,  Carbopol®  =  Carbomère,  Alginate)  
 =>  Promoteurs  d’absorp;on  (TA,…)  
   
•  Améliora;on  de  la  tolérance  
 
Finalité  :  
•  Développement  de  formes  solides,  solubles  ou  insolubles  dans  le  film  lacrymal  et  
qui   puissent   demeurer   assez   longtemps   dans   le   cul-­‐de-­‐sac   conjonc;val   afin   de  
permejre  une  imprégna;on  suffisante  de  la  cornée  et  ainsi  favoriser  le  passage  
progressif  du  principe  ac;f.    
 

FORMES  GALENIQUES  
Collyres  

 
Ce  sont  des  solu;ons  ou  suspensions  stériles,  aqueuses  ou  huileuses,  contenant  une  ou  plusieurs  
substances  médicamenteuses  des;nées  à  l’ins;lla;on  oculaire.  
 
Prépara;ons  aqueuses  en  récipients  mul;doses  con;ennent  un  conservateur  an;microbien  adaptés  
(Essai  d’efficacité  de  la  conserva;on  an;microbienne)  sauf  collyres  lors  opéra;ons  chirurgicales.  
Si  pas  de  conservateur  =>  unidose  ou  mul;dose  avec  récipient  maintenant  la  stérilité  
 
Mul;doses  =  volume  max  10  mL  
 
Conserva;on  ≤  4  semaines  
 
Propriétés  
 
 •  Stériles  =  voir  prépara;ons  injectables  
 
 •  pH  neutre  (6,9-­‐7,5)  
Id  prépara;on  injectable  mais  pouvoir  tampon  larmes  est  très  faible  =>  compé;;on  
 
Si  pH  différent  =>  risque  de  douleur  à  l’ins;lla;on  =>  clignement  /  larmoiement  

FORMES  GALENIQUES  
Collyres  
 

•  Isoosmo;ques/isotoniques  aux  larmes  
 
Osmolarité  des  larmes  varie  dans  une  journée  
Tolère  sans  douleur  et  larmoiement  des  solu;ons  comprises  entre  7  et  14  ‰  NaCl  (217  -­‐  435  
mosmole/L)  
Si  osmolarité  ≠≠  larmes  =>  larmoiement  /  clignement  
 
•  Solu;ons  /  Suspensions  (voir  injectable)  
 
 Solu;on  =  limpidité  
 Suspension  =  taille  des  par;cules  (max  30-­‐50  µm)  et  <90  µm  
Ajen;on  à  la  forme  des  par;cules  =  pas  d’abrasion  cellules  épithéliales  
 

FORMES  GALENIQUES  
Collyres  
 

•  Formula;on    
 
 •  Solvants  
 
Eau  purifiée  ou  EPPI  +++  
Huiles  (peu  u;lisé  comme  solu;on  ou  phase  dispersante)  =>  trouble  de  la  vision  
 
 •  Tensioac;fs  
 
=>  solubilisa;on,  meilleur  étalement,  évite  fixa;on  protéique  trop  importante  
 
Non  ioniques  +++  =>  Tween®  20,  60,  80  ;  Tyloxapol  (Triton  A20)  ;  …  
 
 •  Tampons  (voir  injectable)  
 
à  base  aide  borique  =>  pouvoir  an;microbien  
 
 •  isotonisants  
 
NaCl  +++  
Sulfate  Na  
KCl  

FORMES  GALENIQUES  
Collyres  
 

•  Formula;on    
 
 •  An;oxydants  
 
Métabisulfite  ou  pyrosulfite  de  Na  +++  
Acide  ascorbique  
Cystéine  /acétylcystéine  
EDTA  
 
 
 •  Conservateurs  an;microbiens  
 
Benzalkonium  Cl  +++  
Parabens  
 
 •  Promoteurs  absorp;on  
Cyclodextrine  (Indocollyre)  /TA  
 
•  Condi;onnement  
 
Verre  type  I  ou  PE  basse  densité  et  silicones  

FORMES  GALENIQUES  
Collyres  
 

•  Contrôles    
 
 •  Stérilité  
 •  pH  
 •  Osmolarité  
 •  Limpidité  /  Taille  des  par;cules  
 
•  Exemple  
 
Tobrex®  0,3%  collyre  
 
Tobramycine  300  mg/100  mL  
ac  borique,  sodium  sulfate  anhydre,  sodium  chlorure,  tyloxapol,  eau  purifiée,  benzalkolium  chlorure.    
 

FORMES  GALENIQUES  
Prépara;ons  ophtalmiques  semi-­‐solides  =  pommades  ophtalmiques  

 
Ce  sont  des  prépara;ons  semi-­‐solides,  stériles,  des;nées  à  être  appliquées  sur  les  conjonc;ves  ou  
les   paupières.   Elles   con;ennent   un   ou   plusieurs   PA   dissouts   ou   dispersés   dans   un   excipient  
approprié.  Elles  présentent  un  aspect  homogène.  
 
Pommades,  crèmes  ou  gels  =>  prépara;ons  cutanées  
Formes  huileuses  =>  à  appliquer  au  coucher  
 
Masse  maximale  =  10  g  
 
Conserva;on  ≤  4  semaines  
 
Propriétés  complémentaires  
 
 •  Tolérance  oculaire  
 
 •  Caractère  rhéologique  

FORMES  GALENIQUES  
Pommades  ophtalmiques  
 

•  Formula;on    
 
 •  Excipients  lipophiles  
 
Vaseline,  Huile  vaseline,  Lanoline  
 
=>  trouble  de  la  vision  =  pour  la  nuit  
 
 •  Gélifiants  hydrophiles  =>  Gels  
 
CMC,  HPMC,  Carbopol®,  acide  hyaluronique,  poloxamères,  gomme  gellane  (Timoptol  LP  gélifica;on  
in  situ  par  les  ions)  
 
 •  Conservateurs  an;microbiens  
 
Parabens,  chlorobutanol  
 
 •  Fabrica;on  
 
Filtra;on  stérilisante  du  mélange  fondu  avec  conservateurs,  an;oxydants,…  
Ajout  PA  stérilisés  préalablement  

FORMES  GALENIQUES  
Inserts  ophtalmiques  

 
Ce   sont   des   prépara;ons   solides   ou   semi-­‐solides,   stériles,   des;nées   à   être   insérées   dans   le   sac  
conjonc;val.   Ils   sont   cons;tués   d’un   réservoir   de   PA   incorporé   dans   une   matrice   ou   entouré   de  
membranes  de  contrôle  du  débit.    
 
2  catégories  :  solubles  /insolubles  
Contrôles  supplémentaires  :  
 
Uniformité  des  prépara;ons  unidoses  /uniformité  teneur  
 

FORMES  GALENIQUES  
Solu;ons  pour  lavage  ophtalmiques  

 
Ce   sont   des   solu;ons   aqueuses   stériles,   des;nées   à   rincer   ou   à   laver   les   yeux   ou   à   imbiber   des  
compresses  oculaires.  
 
Volume  max  =  200  mL  
 
Conserva;on  ≤  4  semaines  
 
 
 
 

Poudres  pour  collyres  et  pour  solu;ons  pour  lavage  ophtalmiques  
 
Contrôles  supplémentaires  :  
 
Uniformité  des  prépara;ons  unidoses  /uniformité  masse_teneur  

VOIE  AURICULAIRE  
Biodisponibilité  
 

•   structure  très  peu  vascularisé  
•   voie  locale  
•   pas  de  contact  avec  des  liquides  biologiques  
 =>  tympan  (intégrité)  
 =>  si  lésion  =>  stérile  
An;bio;ques,  an;sep;ques  ±  cor;coïdes,  
anesthésiques  locaux  

Prépara;ons  auriculaires  
 

Ce   sont   des   prépara;ons   liquides,   semi-­‐solides   ou   solides   des;nées   à   l’ins;lla;on,   la   pulvérisa;on,  
l’insuffla;on  ou  applica;on  dans  le  conduit  audi;f  ou  au  lavage  auriculaire.  

 

Formes  mul;doses  =>  conservateur  an;microbien  
Conserva;on  mul;doses  ≤  4  semaines  
 
-­‐   Liquides  pour  ins;lla;on  ou  pulvérisa;on  
(solu;ons,  émulsions,  suspensions  ;  pas  de  pression  nuisible  pour  tympan)  
-­‐   Prépara;ons  auriculaires  semi-­‐solides/  Poudres  auriculaires  =>  voir  applica;on  cutanée  
-­‐   Liquides  pour  lavage  auriculaire  
-­‐   Tampons  auriculaires  

VOIE  AURICULAIRE  
Formula;on  
 

•  Solvants  
 -­‐  Eau  purifiée  sauf  cas  par;culier  EPPI  
 -­‐  Glycérine  
 -­‐  Propylène  glycol  
 -­‐  Huiles  
 
•  Tampons  
 
•  Epaississants  (Méthylcellulose)  
 
•  Mouillant  (TA)  
 
•  Conservateur  an;microbien  (chlorobutanol)  
 
•  An;oxydant  (bisulfite  de  Na)  

VOIE  AURICULAIRE  
Contrôles  
 

•  Uniformité  des  prépara;ons  unidoses/  Uniformité  de  teneur_masse  
•  Stérilité  si  indiqué  
 
 
-­‐   Si  tympan  altéré  (perfora;on,  lésion,  opéra;on  chirurgicale)  
 
 
 =>  solu;ons  aqueuses  isotoniques,  stériles,  sans  conservateur  et  unidoses  

VOIE  BUCCALE  
Biodisponibilité  
 

•  Perméabilité  
 
Gencive  =  279,4  cm/s  
Muqueuse  buccale  =  450,8  cm/s  
Plancher  bouche  =  753,2  cm/s  
Peau  =  131,8  x10-­‐7  cm/s  
 
=>  espace  cellulaire  moins  compact  et  moins  structuré  que  peau  
 
•  Résorp;on  
 
Riches  en  vaisseaux  lympha;ques  et  sanguins      
 
 
 =>  évite  premier  passage  hépa;que  
 
 
 =>  évite  vidange  gastrique,  présence  aliments  
 
 
Dos  de  la  langue  =  100,6  mL/min  
Surface  ventrale  de  la  langue  =  13,9  mL/min  
Muqueuse  labiale  =  28,3  mL/min  
Muqueuse  buccale  =  20,3  mL/min  
Peau  =  9,4  mL/min  
   

VOIE  BUCCALE  
Biodisponibilité  
 

•  PA  
 
 -­‐  faible  poids  moléculaire  
 -­‐  liposoluble  ou  non  ionisée  
-­‐  Diffusion  ±  sélec;ve  (transport  spécifique)    

VOIE  BUCCALE  
Biodisponibilité  
 

Avantages  
 
 Accès  facile  
 Pa;ent  comateux
 =>  sillon  labio-­‐gingival  
 Pas  de  premier  passage  hépa;que  
 Muqueuse  plus  résistante  aux  dommages  que  muqueuse  nasale  
   
 
Inconvénients  
   
 Ac;on  locale  =>  effets  systémiques  secondaires  
 Surface  d’absorp;on  limitée  (<<  peau)  
 Problème  du  goût  =>  compliance  
 Dégrada;on  salivaire  
 
 
Voie  Perlinguale  
 
Sous  la  langue  =  structure  mucosale  proche  de  celle  tube  diges;f  
 
 =>  meilleure  perméabilité  

FORMES  GALENIQUES  
Prépara;ons  buccales  
 
Ces   sont   des   prépara;ons   liquides,   semi-­‐solides   ou   solides   des;nées   à   être   administrées  
dans  la  cavité  buccale  et/ou  la  gorge  en  vue  d’une  ac;on  locale  ou  systémique.  
 Prépara;ons  à  ac;on  locale  peuvent  appliquées  sur  site  spécifique    
 =>  gencive  :  prépara;ons  gingivales  
 =>  gorge  :  prépara;ons  oropharyngées  
 
 -­‐  solu;ons  pour  gargarisme  /  pour  bains  de  bouche  
 -­‐  solu;ons  gingivales  
 -­‐  solu;ons  buccales  et  suspensions  buccales  
 -­‐  prépara;ons  buccales  semi-­‐solides  
 -­‐  prépara;ons  liquides  pour  ins;lla;on,  pulvérisa;on  buccale  ou    pulvérisa;on  
sublinguale  
 -­‐  pas;lles  et  pâtes  à  sucer  
 -­‐  comprimés  à  sucer  
 -­‐  comprimés  sublinguaux  et  gingivaux  
 -­‐  capsules  buccales  
 -­‐  prépara;ons  muco-­‐adhésives  

FORMES  GALENIQUES  
Solu;ons  pour  gargarisme  
Solu;ons  pour  bains  de  bouche  
 
•  Solu;ons  aqueuses  ne  devant  pas  être  avalées  
•  Solu;ons  des;nées  à  une  ac;on  locale  
•  pH  =>  neutre  si  possible  
 
•  Obtenues  à  par;r  
 
 •  solu;ons  à  diluer  
 
 •  poudre  ou  comprimés  à  dissoudre  
 
Solu;ons  gingivales  
 
•  pour  la  gencive  
•  applicateur  pour  administra;on  
 
Solu;ons  et  suspensions  buccales  
 
•  voir  voie  orale  
•  applicateur  pour  administra;on  

FORMES  GALENIQUES  
Prépara;ons  buccales  semi-­‐solides  
 
•  gels  ou  pâtes  hydrophiles  (voir  voie  cutanée)  
comprimés  à  dissoudre  
 
Prépara;ons  liquides  pour  
 
 
 ins;lla;on  buccale  
 
 
 pulvérisa;on  buccale  
 
 
 pulvérisa;on  sublinguale    
 
•  solu;ons,  suspensions,  émulsions  
 
Pas;lles  et  pâtes  à  sucer  
 
•  formes  solides  obtenues  par  moulage    
 
 
 dures  =>  pas;lles  
 
 
 molles  =>  molles  et  malléables  (gommes,  polymères  …)  
 
   
•  ac;on  locale  

FORMES  GALENIQUES  
Comprimés  à  sucer  
 
•  voir  comprimés  
comprimés  à  ac;on  systémique  =>  essai  de  dissolu;on  
 
Comprimés  sublinguaux  et  gingivaux  
 
 
   
•  systémique  =  sublingual  ou  espace  gingivo-­‐jugal  
 
Capsules  buccales  
 
•  capsules  molles  =>  mâchées  ou  sucées  
 
 
   

FORMES  GALENIQUES  
Prépara;ons  muco-­‐adhésives  
 
•  ac;on  systémique  =>  ac;on  prolongée  
•  comprimés,  solides  ou  semi-­‐solides  
 

Comprimé

Adhésion
Muqueuse


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