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Modification de la libération

H 2O

gonflement

Diffusion PA

- Matrices plastiques inertes : éthylcellulose, polyacétate de vinyle,
Eudragit RL et RS

- Matrices hydrophiles : CMC, MC, HPMC, HPC, gomme, amidon
prégélatinisé réticulé, …

- Matrices lipidiques : palmitostéarate de glycérol, sucroester
glycérides (Gélucire), glycérides hémisynthétiques

• Systèmes matriciels

1- Rétention par barrière de diffusion

Mécanismes

Libération prolongée

4- Autres procédés

3- Libération répétée

2- Rétention par fixation

- Vernis retardant (diffusion)

• Systèmes enrobés

- Matrices plastiques inertes (diffusion)

- Matrices hydrophiles (diffusion, érosion)

- Matrices lipidiques (bioérosion)

• Systèmes matriciels

1- Rétention par barrière de diffusion

Mécanismes

Libération prolongée

Modification de la libération

=> volume mort (zone sans PA) augmente

=> volume matrice = constante

=> Libération selon la loi d'Higuchi

Matrice hydrophile :

Libération prolongée

Modification de la libération

=> Libération selon la loi d'Higuchi-Connors

Au cours du temps

Matrice hydrophile :

Libération prolongée

Modification de la libération

4- Autres procédés

3- Libération répétée

2- Rétention par fixation

- Vernis retardant (diffusion)

• Systèmes enrobés

• Systèmes matriciels

1- Rétention par barrière de diffusion

Mécanismes

Libération prolongée

Modification de la libération

=> Libération selon la loi d'Higuchi

Matrice hydrophile :

Libération prolongée

Modification de la libération

Concentration plasmatique

4- Autres procédés

• couche pour libération dose d'attaque
• autres pour libération prolongée (matrice)

• Multicouches

Temps

Absence d’effet

Effets secondaires

Forme conventionnelle
Forme à libération modifiée

• Manteau => Dose d'attaque (formulation cp non enrobé)
• Noyau => Dose d'entretien (libération prolongée => matriciel)

• Double noyau

3- Libération répétée

2- Rétention par fixation

1- Rétention par barrière de diffusion

Mécanismes

Libération prolongée

Modification de la libération

Libération selon loi de Fick
=> Diffusion à travers une membrane perméable
=> Etape limitante

Agents filmogènes : acétate cellulose, éthylcellulose, Eudragit RL, RS…
Plastifiants
Charges : Hydrophiles => PEG, Lactose
Lipophiles => Silice colloïdale, talc micronisé, silicones

- Vernis retardant (diffusion)

Systèmes enrobés

Libération prolongée

Modification de la libération

4- Autres procédés

3- Libération répétée

=> PA en solution + poudre de résine => cp

• Rétention par résine échangeuse d'ions (anionique ou cationique)
• PA chargée (charge nette, pKa)
• Libération par échange avec les ions du liquide gastrique

2- Rétention par fixation

1- Rétention par barrière de diffusion

Mécanismes

Libération prolongée

Modification de la libération

- vitesse de libération constante et indépendante des conditions
extérieures (pH, activité enzymatique, agitation)

- expulsion du principe actif à travers le trou à débit constant sous
l’effet de la pression osmotique (NaCl)

- enrobage avec une membrane semi-perméable percée d’un trou calibré
Diamètre calibré au laser (0,3 mm de diamètre) (acétate de cellulose)

système OROS® :

• Comprimés Osmotiques

Mécanismes
1- Rétention par barrière de diffusion
2- Rétention par fixation
3- Libération répétée
4- Autres procédés

Libération prolongée

Modification de la libération

=> Gonflement ou émission CO2 au sein matrice => densité <1
=> Libération prolongée (5 à 12h)

• Matrice polymérique hydrophile : CMC, Gomme, Alginate

• Systèmes matriciels flottants

=> Adhésion à la muqueuse gastrique par liaison H ou Van der Waals sur mucus
=> Libération prolongée

• Matrice polymérique hydrophile : CMC, Gomme, Alginate

• Systèmes matriciels bioadhésifs

Mécanismes
1- Rétention par barrière de diffusion
2- Rétention par fixation
3- Libération répétée
4- Autres procédés
• Combinaison matriciel + enrobée

Libération prolongée

Modification de la libération

Geomatrix®

RingCap® :
Contrôle de l'érosion

Ringcap®

• Comprimés multicouches
Geomatrix® :
Ajustement de la vitesse de diffusion et du gonflement de la matrice en appliquant
un film imperméable sur une ou plusieurs des faces du cp

Diols + Diisocyanates

Polyaddition

Polycondensation

Polymérisation

- Quantité de principe actif (dose) par forme
- Absorption du principe actif tout le long du tractus gastro-intestinal
- Influence des variables physiologiques sur la libération du principe actif
- Durée d’action
- Libération facteur limitant

Limitation des formes LP

Modification de la libération

type

solv org

H 2O
A
Carboxymethylcellulose de
sodium (Na-CMC)

80 000
– 600
000

solv org

H 2O

N
Hydroxyethylcellulose (HEC)

solv org

H2O, Alk.,
Propylenglykol
60 000
– 1,2
Mio

N
Hydroxypropylcellulose (HPC)

solv org

H2O, etc.
10 000
– 150
000

N
Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC)

solv org.

H2O, Méthanol,
Acétone, H2O +
Ethanol -40 %

insoluble
dans
20 000
– 150
000

soluble dans

I
B
I
B
I
B

N

PM

I
B
I
B
I
B

Pellicules solubles dans l’eau
DS<0,3: insoluble dans l’eau
DS 0,45-1,5 : soluble dans l’eau

Pellicules solubles dans l’eau
DS 0,3-1: insoluble dans l’eau
DS > 3: soluble dans l’eau

Pellicules solubles dans l’eau et
solvants

Pellicules solubles dans l’eau et
solvants

Pellicules solubles dans l’eau

applications

-A-A-A-A-A-A-A-A-

Méthylcellulose
(MC)

Dérivés de cellulose

polymères

d) branché

A-A-B-B-B-A-A-A-B-B-B

-A-B-A-A-A-B-B-A-B-B-

b) statistique
c) polymère en bloc

-A-B-A-B-A-B-A-B-

a) alternant

–! Copolymères

–! Homopolymères - A - A - A - A - A - A - A - A -

A

phthalate de
hydroxypropylmethylcellulose
-

type
A

A

A
Q

Eudragit L

Eudragit L 30
D

Eudragit S
Eudragit RL et
RS

N

Eudragit E 30
D

polymères

K

Eudragit E

150 000

135 000

250 000

135 000

PM

800
000

150
000

Polyacrylate, Polymethacrylate

20 000

Acétone,
dichlorométhane

H2O Lsg pH >7

H2O pH>5,5

Benzène

H2O pH<7

H2O pH<5,5

Ester, Benzène,
Toluol, H2O pH<6

éthanol + H2O 6:4,
H2O pH>6

Pelliculage pour
diffusion

gastro-résistant

gastro-résistant

gastro-résistant

applications

dissolution dans l’estomac

H 2O

insoluble dans

dissolution dans l’estomac

gastro-résistant
HP-50 pH>5,0;
HP-55 pH>5,5

H20
pH >5,
Benzin

H 2O

gastro-résistant

Pelliculage pour diffusion

H 2O

H 2O

applications

insoluble
dans

soluble dans

Acétone,
Ethanol + H2O 6:4,
H2O pH 2-5

Acétone + Ethanol,
Methanol +
dichlorométhane

H2O pH > 5,9

A

acétatephthalate de
cellulose

40 000

Ester, Ket., Alk., hal.
KW, aromat. KW

N

soluble dans

éthylcellulose
(EC)

PM

type

polymères

CH2

CH2

CH2
COOH

R2

C

O
C
O

C

CH2

R1
C

CH3

O

n

poids moléculaire
mélange de monomères
CH2

CH2

CH2

O

C

C

CH3

O

_

+

CH3

R2

C

C

R1

O

n

R1 = H, CH3
R2 = CH3, C2H5

gastro-résistant

Pellicules solubles dans
l’eau et solvants organiques

applications

Cl CH3

N

CH2

H 2O

H2O, Alc.

Polyacrylates:

25 000 –
40 000

Ether,
KW

insoluble
dans

H2O, Alc.,
Glycérol,
dichlorométhane

soluble dans

poids moléculaire (MW)
dégrée de substitution (DS)

A

Polyvinylacetatophtha
late (PVAP)

10 000 –
350 000

PM

Celluloses:

N

type

Polyvinylpyrrolidone
(PVP)

polymères de vinyl

polymères