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Nom original: Chimie théra n°1.pdfAuteur: Francois Haupais

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L2 Pharmacie – Chimie Thérapeutique
30/10/13 – Pr. Voisin-Chiret
Groupe 3 – Franci et Pierrot

N°1

PHARMACOCHIMIE DES STEROÏDES
I. Généralités
A. Classification
stéroïdiennes

chimique

et

nomenclature

des

hormones

1) Introduction
2) Isomérie en série stéroïdes

B. Obtention des stéroïdes

matières 1

naturelles

1) Dégradation de la ch. latérale des stéroïdes naturels
2) T n fo m on
Δ
l’ n o n n c ux
l’
pregnane
3) Fonctionnalisation des C11 et C9 (accès aux corticoïdes)

C.

n

o l

stéroïdes

1) Introduction
2) Réactions ’ nn l on
3)
cl
on
ol n
4)
c on
l l

II.
III.
IV.
V.
VI.
VII.
VIII.
IX.
X.

n ou u

o n on

Estrogènes
Inducteurs de l’ovulation
Anti-estrogènes
Inhibiteurs de l’Aromatase
Progestatifs
Anti-progestatifs
Andro nes et anabolisants
Anti-androgènes
Inhibiteurs de la 5α-réductase

1

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Groupe 3 – Franci et Pierrot

N°1

Ce 1er cours est essentiellement à comprendre et la synthèse sur Moo l
qui est à apprendre !

n l’

n el de ce

I. Généralités
A. Classification
stéroïdiennes

chimique

et

nomenclature

des

hormones

1) Introduction
Les structures de ces hormones peuvent être rapportées à 3 squelettes de base :
androstane, estrane et
pregnane qui sont des cyclanes dérivés du
cyclopentanoperhydrophénanthrène. L
n n
n n qu qu’ l
3 c cl
accolés. On dit que la structure du phénantrène est hydrogéné , l n’
lu ’ n u on .
(=> perhydro).

La numérotation particulière qui servira de base pour tous les stéroïdes :

Les 4 cycles sont désignés par les lettres A, B, C et D. Le carbone en haut du cycle A portera
le n°1 puis on tourne dans le sens direct pour les cycles A et B (1 à 10). On passe ensuite aux
atomes du cycle C (11 à 14) puis D (15 à 17).
Lo qu’ l
u
u n , on l num o
.
o Androstane
- Contient 19 carbones, dont 17 appartenant aux
cycles et 2 –CH3 numérotés 18 et 19.

2

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o Estrane
- Contient 18 C, dont 17 appartenant aux cycles et
1 –CH3 numéroté 18
- = 19-norandrostane (nor → préfixe privatif du
méthyl)

N°1

o Pregnane
- Contient 21 C, dont 17 appartenant aux cycles,
2 –CH3 (numérotés 18 et 19) et 1 –CH2CH3 en
position 17

o Les hormones naturelles appartiennent à 3 catégories :
- Les estrogènes : squelette de l’estrane
- Les androgènes : squelette de l’androstane (la différence entre l’estrane
et l’androstane est marquée par la présence d’un méthyl en plus ou non
en position 19).
- Les progestagènes, les minéralocorticoïdes et les glucocorticoïdes :
squelette du pregnane. (la différence entre minéralocorticoïdes et
glucocorticoïdes est marquée par la présence d’un substituant X qui est
l’hydrogène pour les minéralocorticoïdes).

2) Isomérie en série stéroïdes
Les cycles A, B et C du squelette fondamental des stéroïdes sont en conformation chaise.
Les cycles C et D, ainsi que B et C, des stéroïdes naturels sont fusionnés en trans : par
convention, le substituant en position 10 est orienté en bêta.
Lorsque les cycles A et B fusionnent en trans, la série est du type 5α (dite normale) :
lo qu’ l fu onn n n cis, la série est du type 5β (dite alla).

3

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N°1

Tous les C sp3 (tétraédrique) commun 2 cycles sont asymétriques (on va pouvoir avoir 2
énantiomères).
Les C ap
n n 1 cycle peuvent devenir sp3 en fonction de leur substitution.
L’o n on
c qu u
u n
définie par rapport au plan moyen de la molécule
stéroïde :
- alpha : en dessous du plan moyen
- bêta : au dessus du plan
- orientation inconnue

’un com o

La terminologie « épi » ser
désigner un isomère différen
(n u l)
l conf gu on ’un ul u
u n, x:

B. Obtention des stéroïdes

matières 1

f

nc

naturelles

Les hormones stéroïdes naturelles importantes au plan thérapeutique sont :


O

L’estradiol, la testostérone et la progestérone (hormones sexuelles).
La cortisone et l’
oco on qui sont principalement utilisées pour les propriétés
anti-inflammatoire. (Vu en L3)

n on





v

u

gn n

l’

n

v

l’ n o

n .

Par perte du méthyle 19 f x n 10 →
v
l’
n
Par réduction en 17 et formation C=C en 4-5 → dérivés de la testostérone
Par
on ’un un
2 (20 et 21) → dérivés de la progestérone
Puis par oxydation en positions 11, 17 et 21 → Coticoïdes

4

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o

N°1

ios nth se des hormones st ro des (cf. CM de physiologie PACES et L2)

Sch ma à ne pas connaître par cœur !!!

Pregnénolone → l m n cl qu v
des dérivés du cortisol.

m

’o

n

v

l

og

on

u

Selon la nature, les stéroïdes sont élaborés dans différents tissus :
Les ovaires :
- Follicules de De G f c n
nc l m n l’
ol +
qu n
’ n o n on .
- Corps jaune >> progestérone, estradiol, androstènedione.
- Tissu interstitiel >> petites quantités de testostérone et androstènedione
Les testicules >> la testostérone
Les surrénales >> co
testostérone.

ol

l o

on

Ox

+

qu n

on n 17α

’ n o

n

on

Δ Androstane et Estrane

Stéroïdes central : pregnénolone
Oxydation en 3

Progestérone
Oxydation en 21 et 4

Cortisol
Oxydation en 18

Schéma à retenir ! Ne pas oublier que ces biosynthèses
ont pour point de départ le Cholestérol.

Aldostérone
5

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N°1

o Voies d’obtention des stéroïdes à partir de matières premières naturelles.
Il est important de pouvoir produire de manière synthétique ou hémi-synthétique l’ n m l
des stéroïdes et ceci afin de pouvoir :







T
l’ n m l
ou l
xu l
Traiter les stérilités ou les troubles de la fécondation – reproduction
Mettre en place la contraception (pré et post)
Interrompre la grossesse
Traiter certains troubles musculaires
Obtenir des anti-inflammatoires puissants (corticoïdes)

Attention : ne pas faire de mélange ! (ex : pour traiter les troubles sexuels ont utilises des stéroïdes,
mais pas les corticoïdes, on u l
’ u
oï .).

L m
groupes :


m

(=



’o g n

v g

l ou animale) sont divisées en 2

Les dérivés peu fonctionnalisés : les stérols
ol
ol, ’o g n n m l
o ol, gm
ol
go ol, ’o g n v g



l ou f m n

Les dérivés fonctionnalisés :
- Diosgénine
- Acides biliaires (cholique et désoxycholique)

Accès au pregnane et androstane :
Selon l’endroit de la coupure → liaisons 17(20) ou
20(22)
La coupure 20(22) est difficile avec les stérols
mais plus facile avec diosgénine ou acide cholique.
cc

l’

n

Aucun produit naturel ne possède une teneur suffisante en dérivés de
l’
n c qu x l qu l’u l
on
oc
industriels de
synthèse totale pour les estrogènes.
Démarche inhabituelle pour des structures aussi complexes.

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N°1

o Sont successivement envisagées :
1°) Dégradation de la chaine latérale des stéroïdes naturels
2°) Transformations des Δ

l’ n o

n

n c ux

l’

n ou u

gn n

3°) Fonctionnalisation des C11 et C9 (accès aux corticoïdes)

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N°1

1) Dégradation de la chaine latérale des stéroïdes naturels
o Cas des stérols
 Par voie enzymatique
- Connue depuis longtemps.
- Cascade de dégradation : aromatisation cycle A, ouverture cycle B, dégradation
chaîne latérale.
- Conduit à partir du Cholestérol à des produits ouverts (cycle B) sans intérêt et sans
valeur thérapeutique.
- En sélectionnant certaines enzymes  o uc on
m
ol
’n ê n
bloquant la cascade de dégradation.


Production de métabolites ’ n

ê n loqu n l c c

dégradation

Obtention des 20-c ox
gn n (
v 1 2) ou l’ n o tène-3,17-dione et son dérivé
déshydrogéné (dérivés 3). Les métabolites 3 conduisent directement aux dérivés de la
testostérone.
Enzymes provenant de mycobactéries et de Nocardia.

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N°1
Les métabolites 1 et 2 comportent 22C :
Ils Peuvent conduire aux dérivés du pregnane, à con on ’ l m n l
surnuméraire
22 :
- Par décarboxylation oxydative (tétra-acétate de Pb) → perte de dioxyde de carbone +
élimination => supprime acide carboxylique c
on ’un n u on.
- Par réaction de Curtius (action du chlorure de thionyle azoture de Na puis hydrolyse)
→ ins ll on ’un g ou m n m no.

L

v n

u

2 con u

l’ n m n n

m

qu

ol

c m n n c on .

Equilibre énamine-imine → hydrolyse conduit à un acide

L’ ox
on u
v 2 n
nc
H2O2 et de tungstate ou de molybdate alcalin
conduit à 2 produits en fonction des conditions :
 En milieu alcalin : le dérivé 2 subit 2 oxydations successives pour conduire à un
dérivé 16(17)-20-oxo du pregnane (à ne pas savoir)
 Dans la pyridine : l’ ox
n ermédiaire est isolé ; par un arrangement de Curtius le
v 17α-OH-20-oxo du pregnane est obtenu.
Ces 2 produits présentent un intérêt pour la préparation des corticoïdes.

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 Par voie chimique = dégradation oxydative




g

g

on
l c n
o
n o on )

on

l c

n

u c ol

u

gm

ol ou u

ol n

og

o

N°1
ol

n

on ( H

ou

on (dégradation oxydative)

10

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o Cas de la Diosgénine (molécule plus fonctionnalisée que les stérols)


vo
n m qu :
l’ n o n
 Par voie chimique → con u
corticoïdes)

’n

ê

u qu l

c

con u

ux

gn n ( og

N°1
v
g n

Diosgénine = acétal spiranique
SUPPRESSION DU DOUBLE SYSTEME CYCLIQUE EN 17 (16) :

 Ouverture en milieu H+ → cétoalcool 4 en équilibre (dérivé instable)

l c m n
l
c on n u l n
l’ cide acétique (Ac2O) : acétylation de la
molécule 4 → conduit à 5 qui est stable
 Oxydation de 5 en 6 par acide chromique (CrO3)
 6 est un dérivé du pregnane fonctionnalisé en 16
 Fonctionnalisation en 16 → accès aux anti-inflammatoires dérivés de la cortisone.

11

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o Cas des Acides Biliaires

N°1



vo
n m qu :
l’ n o n
 Par voie chimique → con u
corticoïdes)
Ces dérivés u c ol n
principal constituant.

on

ol

ou fo m

’n

ê

c

u qu l
’un m l ng

con u

ux

gn n ( og
on l’ c

v

de

g n

c ol qu

l

SUPPRESSION DES 3 C EXCEDENTAIRES DE LA CHAINE FIXEE EN 17

→Nombreuses méthodes
 Exemple ( u c

l

’ê

m n

donc attention !!!) :

Fixation
du
bromure
de
n lm gn um u l’
m
l qu
’un c c ol qu 7 con u
un lcool
tertiaire 8.

8 se déshydrate en dérivé insaturé 9.

Une bromation en 22 par le Nomo ucc n m ,
uv
’un
hydrobromation (composés 10 et 11),
conduit à une double liaison 20(22)
(élimination).
Coupure de la liaison de la liaison 20(22) par ozonolyse.

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N°1

2) Modifications au niveau des cycles et interconversions
o Modifications des hydroxyles des acides biliaires

Estérification en 3 et en 7 qui permet de libérer la position 12.

Épim

n7

l’ c

c no

ox c ol qu .

13

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N°1

Oxydation en 7 uniquement car conditions particulières
Pour la 2e réaction :
Cette fois ci position 12 estérifiée → étonnant car normalement peu accessible mais elle
devient accessible. En fait il y a une transformation de la position 7, qui avait un groupement
hydroxyle en dessous du plan, en un carbonyle avec une double liaison dans le plan (carbone
sp3 transformé en sp2). Ceci libère la position 12.
Exemple qu on ou l’ x m n : mettre les 2 réactions vues précédemment et demander :
normalemen l o on 12 n’
rifiable car très encombrée, donc comment expliquer
qu’ ll
v n
rifiable ?
Donc faire gaffe à ces 2 réactions !!!
o Transformation du squelette Androstane en squelette Estrane

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 Exemple :

Déméthylation
- réalisé au rfx du THF
- n
nc
l’ n on
- réaction radicalaire ?

N°1

c lL

o Transformation du squelette Androstane en squelette Pregnane

Ex : Utilisation de cyanhydrines (image ci-dessus à droite) :
L’ c
c n
qu ’
onn (
°Nu) u l c on l u
u
u
fo m
l O on u ux 2 c n
n
n qu l
n l’ c
c qu .
l
on l c v
l’ om
17β-CN permet de
l c l’ qu l
rendement de 95% en cet isomère qui pourra être transformé en pregnane.

u
’o

u l n
n

un

15

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N°1

Au début de la réaction → fo m on ’un
c f
c f qu
l
c on
c’
c
espèce réactive qui va introduire les carbones 20 et 21.
Cette espèce perd facilement un chlore et devient un nucléophile → forma on ’un
intermédiaire + départ de ZnCl puis élimination de H2O permettant de former la double
liaison.
nu
l
un u
u on nucl o l
l fo m on
l’
n présence de LiAlH4
(réducteur de la fonction ester).
Puis au niveau de la double liaison → c on
l’ c
m c lo o-perbenzoique (MCPBA)
→ fo m on ’époxyde en dessous du plan car au
u c’
o ncom
nf n
hydrolyse pour créer le motif hydroxyacétone.

Réaction de Wittig → on part u

v

’un c tone pour arriver à un éthylénique

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o Transformation du squelette Pregnane en squelette Androstane


l

o g nn →

gn

N°1

nolon

(cf. dégradation de la chaîne latérale : cas de la diosgénine)

3) Fonctionnalisation des positions 9 et 11
o In o uc on ’un OH n 11 ou ’un X n 9α >> double liaison en 9(11)

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o Accès aux corticoïdes anti-inflammatoires comportant un F en 9α
n 11β

N°1
un OH

Ptits conseils musique comme la dernière fois :
- Sleep Now in The Fire – Rage Against The Machine pour les foufous !!
- aNYway – Duck Sauce pour aiguayer tes journées et te niquer le bassin en te déhanchant !!
- Svefn-g-englar – Sigur Rós ou … o
nqu llou ’ n o m n v n u
cou …
Bon m n n n on v

ux c o

u

….

JEU CONCOURS !!!!

Et ouai !


m l , lf u
on
ux Q M suivant. Vos résultats seront à envoyer par messages
privé sur Facebook à Pierre Alleaume. Les 3 meilleurs scores se verront attribuer une
com n …


Question 1 :

n c

g



fmov qu ll

l

l qu

l

:

A : « Take this Motherfucker ! »
B : « Not today ! »
C : un
ç n
l
….
D : la réponse D
E : Obi-Wan Kenobi


Question 2 :

Qui est ce connard ? : (2 réponses bonnes)
A : un mec
B : un chien
C : un clochard déguisé en chien
D : Wilfred
E : Obi-Wan Kenobi !!!!!!!!
18

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Groupe 3 – Franci et Pierrot
 Question 3 :

N°1

Pourquoi Batman est-il tout barbouillé ?
A : il est en train de repeindre la Batcave
B : il a buté Alfred parce que son café était tiède
C: l
u un m c
c qu’ l v un lu
ll c
v
D : il a buté un mec qui était en train de cambrioler son appart
E : Obi-Wan Kenobi !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!


Question 4 :

Qu ll

on l

n

ol

l’ omm l

lu cl

qu lu

u mon

?:

A : « J’
çu un gou »
B : « Monde de merde »
C : « Regarde ! Sans les mains ! »
D : « J’ c u vo un G o m n ! »
E : « Obi-Wan Kenobiiiiiiiiiiiiii !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! »



Question 5 :



qu c gugu ? : (3 réponses bonnes)

A : Un « gros poisson »
B : Un mec qui se met des suppos à l’o um
C : Une icone gay du Massachussetts
D : Un des mecs qui fait ce ronéo
E : Obi-Wan Kenobi BORDEL DE MERDE !!!!!!

19

L2 Pharmacie – Chimie Thérapeutique
30/10/13 – Pr. Voisin-Chiret
Groupe 3 – Franci et Pierrot
Voilà c’ f n ! En espérant que vou v
- un pot de Nutella
- une photo dédicacée
- un nu
fol v c l m m
u g ou
ou
u
ou m l m n moc … un

vo
3

…l
vo

lo

ou l

c o x… ou
u
m c l u l’ ul ….

j u c’

N°1
:

x m cul n

Bonne chance !!!

Amicalement, le groupe 3
20


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