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Efficacy of Cardioprotective
« Conditioning » Strategies
In Cardiac Surgery:
Fundamentals & Applications
Dr. Ali JENDOUBI
03 Décembre 2013
E-mail: Jendoubi_ali@yahoo.fr
CHU Pitié-Salpêtrière – Institut de Cardiologie
Anesthésie Réanimation en Chirurgie Cardiaque

PLAN
1
2
3
4
5
6

• Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury
• Types of Conditioning
• Signaling pathways of cardioprotective conditioning strategies
• Experimental cardioprotection
• From Bench to Bedside
• Applications and new perspectives

Introduction
la protection myocardique en chirurgie cardiaque a pour but de
protéger le myocarde face aux lésions biochimiques et fonctionnelles
d’I/R liées au clampage/déclampage aortique.
Les infarctus périopératoires sont par ailleurs grevés d'une lourde
mortalité, qui avoisine 40 %
Cette mortalité sur plusieurs années est proportionnelle à la taille
de l'infarctus. Dans le cadre de la chirurgie cardiaque, une élévation
post-opératoire de troponine I est un facteur pronostique indépendant
de mortalité jusqu'à 36 mois après l'acte opératoire

Poldermans D, et al. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1789-94.
Croal BL, Hillis GS, Gibson PH, et al. Relationship between postoperative cardiac troponin I levels and outcome of cardiac
surgery. Circulation 2006 ; 114 : 1468-75.

Introduction
ischémie myocardique périopératoire en chirurgie cardiaque
Etude prospective 2005-2006
survenue d’un événement cardiovasculaire
majeur /12 mois post-chirurgie
224 patients ( pontages coronariens,
chirurgie valvulaire et combinée)
Facteurs prédictifs d’événements CV
majeurs / 12 mois post-op
Fellahi et al. Anesthesiology 2009;111:250-7
Studies (randomized clinical trials or
registries) of patients undergoing CABG
surgery in which postprocedural biomarker
and mortality data were collected and
included: 18 908 patients (7 studies)
Elevation of CK-MB or Troponin levels
within the first 24 hours was independently
associated with increased intermediate- and
long-term risk of mortality.
Domanski et al. JAMA. 2011;305:585-591

1
Pathophysiology of
ischaemia-reperfusion injury

Les déterminants de l’ischémie myocardique en chirurgie cardiaque
Les déterminants de l’ischémie :
Durée de l’ischémie
Temps de clampage aortique
Taille de la zone à risque
La circulation collatérale
Hypertrophie VG (RA, HTA)
La température

Chirurgie

Patient
(SCA, HVG)

Gestion
postopératoire

Anesthésie

CEC

ZAR: 1. Pas d’infarctus --- 2. I s/s endocardique --- 3. Infarctus transmural

Ischaemia Reperfusion Injury
ISCHAEMIA

REPERFUSION

Lésions de reperfusion
Persistant Ischemia

Reperfusion Injury

Ischémie

Reperfusion

Garcia dorado et al. Cardiovasc Res 2006; 69:1-3

Necrosis
Arythmia
No reflow
Stunning

DM Yellon et al. N Engl J Med 2007; 357:1121-35

Heart Mitochondria: Gates Of Life and Death
RÔLE CENTRAL DANS LES LESIONS D’ISCHEMIE –REPERFUSION

CIBLE INCONTOURNABLE DE LA CARDIOPROTECTION DU
MYOCARDE ISCHEMIQUE

1. La phosphorylation oxydative
membrane
externe
espace intermembranaire

Mitochondrie
H+

réactions
d ’oxydoréduction:
transfert
d ’e-

I

H+
CoQH2

II

H+

matrice
H+

H+

III

CoQ

NaDH,H+

NaD+

FADH2

FAD

membrane
interne

ADP + Pi
1/2 O2
H2O

F1
ATP

2. Ischémie: Arrêt de la phosphorylation oxydative

glucose
glycolyse

- O2

pyruvate

ATP
NADH, H+

+O2
NADH, H+
acétyl CoA

lactate

Acidose

FADH2
cycle de
Krebs

3. BILAN ENERGETIQUE

Fonctions des mitochondries
En normoxie: 1 mole de Glucose
Métabolisme aérobie
38 moles
d’ATP
Pendant l’ischémie, seule la
glycolyse anaérobie fonctionne: 1 mole
de Glucose
Métabolisme aérobie
2 moles d’ATP et 2 moles d’acide
lactique

4. Dérégulation ionique

Na+
Na+

K
+
Niveau ATP
En ischémie :

lésions des membranes
02
ATP
de l’activité des pompes

K+

4.Surcharge Calcique

ISCHEMIE

REPERFUSION

5. Production de radicaux libres
O2 °- = anion superoxyde OH ° = radical hydroxyle
1O = oxygène singulet
H2O2 = peroxyde d ’hydrogène
2
O2 °-

O2
e-


1O

H2O2
e-

OH°

Monoréduction physiologique 5%

e-

2

H2O

Tétraréduction 95%

IR
[Ischémie: altération de la chaîne respiratoire CR / activation de la xanthine oxydase);
Reperfusion = Réoxygénation = Apport massif d’oxygène qui capte les électrons de la CR]
Production RLO +++: O2° ; H2O2 ; OH°
Défenses anti-oxydantes dépassées Stress oxydatif
Altération cellulaire

6. Le pH Paradoxe
La reperfusion : accélère l’expulsion des ions H+ et normalise le
pH.
Cette normalisation du pH à la reperfusion a des effets délétères:
entrée de Na+ via l’échangeur Na+/H+
entrée d’eau : Formation d’œdème
Entrée de Ca++

Récapitulons…
ischémie

Privation d’O² et nutriments

Inhibition du métabolisme oxydatif

Accumulation de déchets
Déplétion
en ATP
hypoxanthine

Glycolyse
anaérobie

Inhibition
pompes Na/K

Pertes électrolytes

Acide
Lactique

Instabilité
lysosomale

Ph ↓

Libération
Enzymes lytiques

Œdème intraCel.
Activité protéases
et phospholipases
Ouv canaux Ca++
Ca++ cytosol

Production
radicaux
libres

Altération cytosquelette, protéines
Peroxydation lipides membranaires

Les différents niveaux d’altération myocardique lors de l’IR

Dysrégulation
métabolique

Déficit
Enegétique

Altération
mitochondriale

Dérégulation
Ionique

Production de
ROS

Mitochondrie: Organite de la Mort Cellulaire
• ISCHEMIE – REPERFUSION
Surcharge calcique, le stress oxydant, la déplétion en
nucléotides adényliques et la correction d’une acidose ( contemporains de la reperfusion )

• Perte de l’imperméabilité constitutionnelle de la membrane interne : Résultat de l’ouverture d’un
«mégacanal » non sélectif appelé PORE DE TRANSITION DE PERMEABILITE PTP

• Communication libre entre la matrice et le cytosol
SWELLING

Gonflement caractéristique de la matrice :

• Arrêt de la synthèse d’ATP voire HYDROLYSE DE L’ATP ( L’ATP synthase mitochondriale fonctionne
en sens inverse et dégrade l’ATP)

• RUPTURE DE LA MEMBRANE EXTERNE, plus fragile…

• Libération dans le cytosol de Ca2+ et de FACTEURS PRO-APOPTOTIQUES dont le
CYTOCHROME C

• Activation des CASPASES enzymes chargées d’exécuter la voie finale commune de l’APOPTOSE

Ouverture du Pore de Transition de Perméabilité Mitochondriale
m PTP

Transition de perméabilité mitochondriale
M. Cour, L. Argaud/Réanimation (2010) 19, 185—190

Modèle structural du mPTP
L. Argaud et al. / Réanimation 15 (2006) 109–116

Role of the Mitochondrial Permeability Transition in Myocardial
Disease
Weiss J et al. Circulation Research 2003;93:292-301

mPTP fermé

mPTP ouvert

Matrix
swelling

2
TYPES OF CONDITIONING
Ischaemic Preconditioning
Ischaemic Postconditioning
Remote Ischaemic preconditioning
Pharmacological recruitment
of cardioprotective signalling

Intérêts de la cardioprotection
Sauver les cardiomyocytes de la mort cellulaire (nécrose,
apoptose, autophagie…).

Préserver

le myocarde des lésions de reperfusion
(accélération de l’inflammation, surcharge calcique, production de
ROS… générateurs
de troubles du rythme, de dysfonctions
contractiles comme la sidération et l’accélération de la mort cellulaire
par apoptose)

Forms Of Cardioprotection
EXOGENOUS

ENDOGENOUS

HYPOTHERMIA
HIBERNATION
CARDIOPLEGIA

CONDITIONING
DRUGS

Conditionnement Myocardique

Préconditionnement

Postconditionnement

Ischémie

Reperfusion

Garcia dorado et al. Cardiovasc Res 2006; 69:1-3

POST

PRE

Conditionnement ischémique

POST

PRE

Conditionnement pharmacologique

Three Conditioning Strategies: Schematic Illustration Of A Typical Protocol
PRE C

POST C

REMOTE PREC

Anesth Analg 2013;117:891–901

Préconditionnement Ischémique
Définition
Courtes périodes d’ischémie augmentant la tolérance d’organes
soumis ultérieurement à une ischémie reperfusion prolongée
“Phenomenon by which a brief episod (s) of myocardial ischaemia increases the ability of te heart to tolerate a sbsequent
prolonged period of ischaemia” Murry et al. 1986

Réponse endogène adaptative du myocarde à un stimulus subléthal
2 fenêtres de précondionnement: Précoce: 1 à 2 heures &
Retardé: à partir de la 24ème heure, dure plusieurs jours

Postconditionnement Ischémique
Définition
Alors que le PREC I est induit par la réalisation d’épisodes brefs d’ischémie
reperfusion avant une ischémie prolongée infarctoïde, Zhao et al. en 2003, ont eu
l’idée de réaliser ces épisodes non pas avant l’ischémie prolongée, mais juste
après, au moment de la reperfusion du myocarde infarci.

Zhao et al. 2003
Le postconditionnement ischémique (mécanique), qui consiste à appliquer des
périodes brèves d'ischémie-reperfusion après une occlusion coronaire prolongée,
est un puissant mécanisme cardioprotecteur, y compris chez l'homme via
l'inhibition du PTP mitochondrial.
Il est important de noter que le POSTC I doit être réalisé immédiatement à la
reperfusion, au delà l’effet protecteur disparait

Tsang et al. 2005
Le postconditionnement pharmacologique est une intervention thérapeutique
médicamenteuse cytoprotectrice, mimant le mécanisme d'action du
postconditionnement ischémique

Préconditionnement Ischémique à distance
Remote Ischemic Preconditioning, RIPC

Une ischémie itérative à des sites distants du
myocarde peut également conduire à un effet de
préconditionnement par le biais de médiateurs
neuronaux ou circulants.

What is Pre- and Post- conditioning?
Remote Ischaemic
Preconditioning

Remote Ischaemic
Perconditioning

Ischaemic
Preconditioning
1986, 1993

12-24 hrs

Ischaemic
Postconditioning
2003

0 to 3 hrs

No ‘Conditioning’

< 1min
Heart Ischaemia

CABG surgery
Cardiac Tx
NSTEMI undergoing PCI
Elective PCI

Remote Ischaemic
Postconditioning

CABG surgery
STEMI
Cardiac Tx
Cardiac arrest

Reperfusion
CABG surgery
Cardiac Tx
Cardiac arrest
STEMI

‘Conditioned’

3
Signaling Pathways Of
Cardioprotective Ischemic Conditioning

SIGNAL TRANSDUCTION IN CARDIOPOTECTION

Heusch et al. Circulation 2008;118:1915-19

Mechanisms of Myocardial Conditioning

Reduction of Myocardial Infarct Size with Ischemic “Conditioning”:
Physiologic and Technical Considerations; Anesth Analg 2013;117:891–901

Signal transduction in cardioprotection
Les Mécanismes d’Action moléculaires et cellulaires
du préconditionnement

Préconditionnement ischémique
Mécanismes moléculaires

Φ tardive

Φ précoce

Voies du signalement du PréC Précoce/tardif

Chassot © 2013 PAC 4.1

Chiari P. et al. AFAR 2005:24;383–96

Role of Heat Shock Protein 90 and Endothelial Nitric Oxide Synthase during
Early Anesthetic and Ischemic Preconditioning
IPC / APC (Isoflurane)
significantly increased
Hsp90 /eNOS association in human coronary artery
endothelial cells and that enhanced protein-protein
interactions
eNOS activation
increased nitric
oxide production
Amour J. et al. Anesthesiology 2009; 110:317–25

Source: INSERM U1148

Signal transduction in cardioprotection

Les Mécanismes d’Action moléculaires et cellulaires
du postconditionnement

.

Mécanismes d’action théorique du postconditionnement ischémique

Préconditionnement

Postconditionnement

Récapitulons: Les principales composantes de la voie RISK et la voie SAFE

Lecour. 2009

Signal transduction in cardioprotection

Les Mécanismes d’Action du conditionnement à
distance

Types de conditionnement à distance
La classification est faite en fonction du temps d’initiation
des séquences d’ischémie/reperfusion au niveau d’un organe à
distance du cœur :
avant l’induction de l’ischémie myocardique : le
préconditionnement à distance;
durant l’ischémie myocardique : le perconditionnement à
distance;
à
la
fin
de
l’ischémie
myocardique
:
le
postconditionnement à distance.

The timing and the potential mechanisms underlying
Remote Ischemic Conditioning (RIC).

Hausenloy et Yellon. Cardiovascular Research 2008:79;377-86

Major experimental studies investigating RIPC of the heart

1. Neuronal pathway

Hausenloy et Yellon. Cardiovascular Research 2008:79;377-86

2. Systemic response

3. Hormonal Pathway

Hausenloy et Yellon. Cardiovascular Research 2008:79;377-86

3. Hormonal Pathway (Suite)

Hausenloy et Yellon. Cardiovascular Research 2008:79;377-86




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