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Nom original: T I H tunis 2013.pdf
Titre: Thrombopénies induites par lhéparine
Auteur: Mehdi Ben Saida

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HÉMOSTASE

Thrombopénies induites par l’héparine
Mehdi Ben Saida, Sami Guermazia,*

RÉSUMÉ

SUMMARY

Les thrombopénies induites par l’héparine de type II sont une complication
immuno-allergique redoutable des traitements par l’héparine, plus fréquente
avec les héparines non fractionnées que les héparines de bas poids moléculaires. Elles sont plus fréquentes en milieu chirurgical qu’en milieu médical.
Les manifestations cliniques sont dominées par les thromboses veineuses
et/ou artérielles, des manifestations cutanées, des gangrènes veineuses,
rarement une coagulation intra vasculaire disséminée. Le diagnostic repose
sur un faisceau d’arguments ; l’étude minutieuse de la cinétique plaquettaire, le calcul d’un score clinique de probabilité, les tests biologiques
fonctionnels, la recherche d’anticorps anti-PF4-héparine par des méthodes
immunologiques. Ces tests fonctionnels et immunologiques ne font pas
à eux seuls le diagnostic mais apportent des arguments à confronter aux
autres données clinico-biologiques. Le diagnostic de thrombopénie induite
par l’héparine impose un arrêt immédiat de l’héparine et le recours à des
traitements anticoagulants alternatifs dont l’action doit immédiatement
relayer celle de l’héparine, à dose efficace ; le danaparoïde, l’argatroban
sont les plus utilisés actuellement. Les nouveaux anticoagulants oraux
ne sont pas encore validés dans cette indication. La survenue de thrombopénie induite par l’héparine contre indique définitivement l’utilisation
de l’héparine chez le patient. La prévention de cette grave complication
repose sur le recours aux héparines de bas poids moléculaire plutôt que
les héparines non fractionnées, sur des périodes si possible courtes, une
surveillance du taux de plaquettes pendant le premier mois, surtout chez
les patients considérés à risque en milieu chirurgical.
Héparine – thrombose – thrombopénie – anti-PF4 héparine – anticoagulants.

1. Introduction
La thrombopénie induite par l’héparine est une complication immuno-allergique médicamenteuse qui représente
la cause la plus importante de thrombopénies chez les
patients hospitalisés. Elles se voient chez environ 1 à
5 % des patients sous héparine non fractionnée (HNF),
beaucoup plus rarement (0,1 à 0,5 %) avec les héparines
de bas poids moléculaire (HBPM) [1, 2]. En fait, il faut
distinguer les thrombopénies induites par l’héparine de
type I qui sont précoces (1 à 2 jours de traitement), modérées et passagères, et celles de type II qui apparaissent
a Laboratoire d’hématologie
Hôpital Charles-Nicolle de Tunis
Boulevard du 9 avril 1938
Tunis – Tunisie

* Correspondance
sami.guermazi@rns.tn
article reçu le 22 mars, accepté le 22 mai 2013.
© 2013 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.

Heparin-induced thrombocytopenia
Heparin-induced thrombocytopenia type II is a serious
immunoallergic complication of heparin treatment,
more frequently with unfractionated heparin than
low molecular weight heparins. They are reported
more often in surgical than medical context. The
clinical manifestations are dominated by venous
and/or arterial thrombosis, cutaneous manifestations, venous gangrene, and rarely disseminated
intravascular coagulation. The diagnosis is based
on a combination of arguments ; a careful study of
platelet kinetics, the calculation of a clinical score of
probability, functional bioassays, and the detection of
PF4-heparin antibodies by immunological methods.
These functional and immunological assays are not
diagnosis tests but provide arguments with other
clinical and biological data. The diagnosis of HIT
requires immediate discontinuation of heparin and
the use of alternative anticoagulants whose action
must immediately relay that of heparin ; danaparoid and argatroban are most commonly used for
this indication. New oral anticoagulants are not yet
validated in this indication. In patients who develop
heparin induced thrombocytopenia, heparin is definitely contraindicated. Prevention of heparin induced
thrombocytopenia type II requires the use of low
molecular weight heparin rather than unfractionated
heparin over periods shorter if possible, monitoring
of platelet count during the first month, especially in
patients considered at risk such as in surgical context.
Heparin – thrombosis – thrombocytopenia –
anti-PF4 heparin – anticoagulants.

habituellement entre le 5e et le 21e jour de traitement et qui
peuvent se compliquer d’accidents thrombotiques artériels
et/ou veineux parfois très sévères voire mortels. Le diagnostic positif des thrombopénies induites par l’héparine
type II est porté sur un faisceau d’arguments, tenant compte
des données cliniques, de la cinétique des numérations
plaquettaires, et des tests biologiques fonctionnels et/ou
immunologiques.
Sur le plan thérapeutique, de nouvelles molécules anticoagulantes ont permis une meilleure prise en charge en
contribuant à réduire la morbidité et la mortalité de cette
pathologie.
Nous nous proposons d’étudier dans cet article l’état
actuel des connaissances sur l’épidémiologie, la physiopathologie, les caractéristiques cliniques, le diagnostic
et enfin une conduite à tenir thérapeutique pratique au
cours des thrombopénies induites par l’héparine de type II,
ou TIH. Les premières descriptions de thrombopénies
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induites par l’héparine datent de 1948. En effet, Fidlar et
Jacques furent les premiers à constater une baisse de la
numération plaquettaire sous héparine non fractionnée [3].
En 1957, Weissman et Tobin [4] ont décrit des cas d’embolies artérielles sous forme de « caillots blancs » au cours
du traitement par de l’héparine, et ce n’est qu’en 1992
que la physiopathologie des thrombopénies induites par
l’héparine type II est enfin élucidée par Amiral [5] qui a
mis en évidence la présence d’anticorps dirigés contre le
complexe facteur plaquettaire 4-héparine (PF4-H).

2. Définition et classification
Les thrombopénies induites par l’héparine type II correspondent à un désordre transitoire d’origine immune,
caractérisé par une diminution significative de la numération plaquettaire après administration de l’héparine et
pouvant s’accompagner de complications thrombotiques
artérielles et/ou veineuses sévères voire mortelles. Depuis
1980 [6], on distingue deux types de thrombopénies pouvant survenir sous traitement héparinique.
r La thrombopénie de type I survient dans 10 à 20 % des
cas, elle est précoce (les deux premiers jours suivant le
début de l’héparine), habituellement asymptomatique (sans
aucune complication thrombotique) et régresse malgré la
poursuite de traitement par l’héparine. La thrombopénie
est modérée, et passe souvent inaperçue (les plaquettes
diminuent rarement en deçà de 100 Giga/L). Elle est due à
une potentialisation de l’activation des récepteurs à l’ADP
en présence des longues chaînes polysaccharidiques et
une liaison accrue du fibrinogène à la surface plaquettaire.
r La thrombopénie de type II est plus rare, survient dans
1 à 5 % des cas avec les HNF et dans 0,1 à 0,2 % des
cas avec les HBPM, elle est retardée (entre le 5e et le
21e jour et exceptionnellement après la 3e semaine suivant
le début de l’héparine). Une chute plus précoce au 2e ou
3e jour du traitement est possible en cas d’administration
récente d’héparine datant de moins de 3 mois. La thrombopénie induite par l’héparine de type II peut être potentiellement grave (complications thrombotiques veineuses
et/ou artérielles) imposant l’arrêt immédiat de l’héparine.
La thrombopénie est plus marquée avec une réduction de
plus de 30 % à 50 % de la numération plaquettaire initiale,
et résulte d’un mécanisme immuno-allergique.
Le terme de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est
retenu pour qualifier la thrombopénie de type II qu’elle
survienne sous héparine non fractionnée ou héparine de
bas poids moléculaire.

3. Physiopathologie
Les TIH sont liées à des immunoglobulines héparine-dépendantes réagissant avec un antigène plaquettaire dont la
nature est longtemps restée méconnue. En 1994, il a été
établi que cet antigène plaquettaire est un complexe entre
le facteur plaquettaire 4 et l’héparine (PF4-H) [5, 7]. Le PF4
est une chemokine de nature protidique, normalement
présent dans les granules α plaquettaires et qui se lie à
l’héparane-sulfate à la surface de l’endothélium vasculaire.
Dans un premier temps, les phénomènes inflammatoires

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et/ou les phénomènes d’activation plaquettaire relatifs aux
différents contextes médicaux ou chirurgicaux, accroissent
la libération de PF4 et favorisent la formation de complexes héparine/PF4. En effet, l’héparine s’enroule autour
du PF4 en réagissant avec les divers sites d’interaction.
Le PF4 subit alors une modification structurale qui transforme ou masque de nombreux motifs antigéniques et fait
apparaître des néo-antigènes. La structure antigénique de
ces complexes PF4-H requiert la présence de PF4 sous
forme tétramérique et un rapport bien déterminé entre les
concentrations de ces deux molécules.
Ce rapport varie selon l’héparine utilisée, son degré de
sulfatation et la longueur des chaînes oligosaccharidiques
expliquant ainsi l’immunogénicité plus faible et la moindre
fréquence des TIH avec les HBPM. Ces complexes macromoléculaires formés peuvent devenir immunogènes et induiraient dans 85 % des cas la formation d’autoanticorps antiPF4-H de classe IgG surtout, mais aussi IgM ou IgA [8, 9].
La liaison des immunoglobulines de nature IgG aux complexes PF4-H augmente l’affinité des fragments Fc des IgG
pour leurs récepteurs. En se fixant au récepteur RFcγII-A
ou CD32 de la membrane plaquettaire d’une part, et au
complexe PF4-H d’autre part, ces anticorps entraînent
alors une activation plaquettaire : agrégation et libération
d’une quantité importante de microparticules procoagulantes avec exposition des phospholipides anioniques
nécessaires pour la coagulation, ainsi que d’une plus
grande quantité de PF4, ce qui augmente la génération de
thrombine et donc la survenue de thromboses (figure 1).
La thrombopénie concomitante est donc le fait d’une
consommation plaquettaire.
Le PF4 libéré par les plaquettes activées se fixe tout naturellement sur les molécules d’héparane sulfate présentes
de manière constitutive à la surface des cellules de l’endothélium vasculaire. La fixation des anticorps anti-PF4 sur les
complexes PF4-héparane sulfate peut léser l’endothélium
vasculaire et active l’expression du facteur tissulaire ce qui
entraîne une activation de la coagulation [10]. Cette activation
peut aboutir dans les cas extrêmes, heureusement rares,
à une authentique coagulation intra vasculaire disséminée.
Ces IgG peuvent se fixer également à d’autres récepteurs
cellulaires de forte affinité situés sur la membrane cellulaire
des macrophages et des monocytes, et à des récepteurs
de plus faible affinité sur les neutrophiles, les éosinophiles,
des lymphocytes T, les monocytes, et certaines cellules NK
permettant l’activation de ces cellules et l’élimination des
plaquettes. La mise en évidence d’IgG anti-PF4-H chez 10
à 25 % des patients recevant de l’héparine sous circulation extra corporelle, sans TIH clinique, a toutefois posé la
question du potentiel pathogène de ces anticorps [11, 12].
En effet, environ 1/3 à 1/5 des patients ayant des anticorps
anti-PF4-H vont développer une thrombopénie et parmi
ceux-ci, 30 à 60 % font des complications thrombotiques
[13]. Dans diverses situations cliniques médicales (diabète,
grossesse, syndrome des antiphospholipides), les patients
ont des tests ELISA positifs, sans thrombopénie associée ni manifestations cliniques évoquant une TIH [14, 15].
La mutation G507A du gène du récepteur RFcγIIA est responsable d’une mutation Arg—>His en position 131 qui
favoriserait la liaison des IgG sur leur récepteur CD32. Les
sujets homozygotes ou hétérozygotes pour l’histidine 131

HÉMOSTASE

Figure 1 – Physiopathologie simplifiée des TIH.
Lumière vasculaire



Plaquette

Fibrinogène

Monocyte
Plaquette
activée

Fibrine

Endothélium vasculaire

feraient plus fréquemment des TIH que les sujets n’ayant pas
cette mutation [16, 17]. Toutefois des travaux plus récents
remettent en question le rôle de ce polymorphisme [18, 19].
D’autres polymorphismes génétiques ont été incriminés, en
particulier ceux portant sur le récepteur Fcγ-RIII ; le polymorphisme homozygote Fcγ-RIIIa/158V est plus fréquent chez
les patients avec TIH et serait donc un facteur favorisant
de survenue de cette complication sous héparine [18]. La
présence d’anticorps d’isotype IgA et/ou IgM chez quelques
patients avec TIH suggère l’existence d’un mécanisme
indépendant du RFcγII-A, mettant en jeu une activation soit
directe des plaquettes et des cellules endothéliales par la
thrombine, soit indirecte par l’intermédiaire des monocytes
et des polynucléaires neutrophiles. Par ailleurs, l’absence
d’anticorps anti-PF4-H chez 15 % des patients avec TIH est
en faveur de l’existence d’antigènes cibles autres que le PF4.
Comme l’héparine possède aussi une affinité, bien que faible
pour l’IL8 et le NAP2 (peptide d’activation des neutrophiles)
dont les gènes appartiennent à la superfamille du PF4 [20],
certaines études suggèrent l’existence d’anticorps dirigés
contre l’IL8 et le NAP2 agissant par un mécanisme indirect
et impliquant les polynucléaires neutrophiles [21, 22]. Les
anti-IL8 ne sont pas spécifiques des TIH et peuvent se voir
au cours de maladies auto-immunes ou de certains cancers
et ne sont pas détectés par les méthodes immunologiques
actuellement disponibles.

4. Fréquence et manifestations
cliniques

Le tableau I fait la synthèse de l’incidence des TIH en
fonction du contexte clinique et du type d’héparine utilisée.
Il faut distinguer également la présence isolée d’anticorps
anti-PF4-H et la TIH clinique, en effet, 10 à 25 % des patients
ayant subi une chirurgie cardiaque sous HNF développent
des anticorps mais seulement 1 % présentent un tableau
clinique de TIH [24]. Les TIH se compliquent de thromboses
dans environ 30 à 70 % des cas, avec une mortalité de
20 %. Il peut s’agir d’une extension de la thrombose initiale
ou d’une thrombose sur un nouveau site artériel ou veineux.
r Les thromboses veineuses profondes se voient chez
près de 50 % des patients avec TIH, elles peuvent se
compliquer d’embolies pulmonaires parfois mortelles,
ce qui justifie leur recherche systématique. Ces thromboses paradoxales sous héparinothérapie bien conduite
doivent évoquer d’emblée une TIH, d’autant qu’il y a souvent une baisse concomitante du taux de plaquettes.
Tableau I – Incidence des TIH en fonction
du contexte et de du type d’héparine utilisée.
Patients sous héparine > 4 jours

Incidence
de la TIH

Contexte post opératoire
Héparine non fractionnée à dose
prophylactique ou curative

1-5 %

Rinçages ponctuels avec de l’héparine (« flush »)

0,1-1 %

Héparine de bas pois moléculaire à dose
prophylactique ou curative

0,1-1 %

Chirurgie cardiaque ou orthopédique

1-3 %

Contexte médical

La TIH survient dans 1 à 5 % des traitements par héparine
non fractionnée (HNF) et dans 0,1 à 0,5 % en cas d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) [1]. La fréquence
des TIH chez les patients traités par HNF est plus élevée
en milieu chirurgical notamment en chirurgie cardiaque et
orthopédique (environ 3 %) qu’en milieu médical (0,25 à 1 %
selon les séries) où la survenue des TIH peut être favorisée
par la pathologie sous jacente : diabète, lupus ou syndrome primitif des anti-phospholipides, cancer, sepsis [23].

Cancer
Héparine non fractionnée à dose
préventive ou curative
Héparine de bas pois moléculaire à dose
curative ou prophylactique
Patients en unité de soins intensifs

1%
0,1-1 %
0,6 %
0,4 %

Rinçages ponctuels avec de l’héparine

< 0,1 %

Patientes en obstétriques

< 0,1 %

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Les thromboses veineuses peuvent concerner tous les
territoires, parfois des localisations insolites (veines abdominales, cérébrales). Elles peuvent aussi être multifocales.
Il peut aussi survenir un infarctus veineux surrénalien ou
une gangrène des membres inférieurs d’origine veineuse
précipitée par un relais anticoagulant oral précoce ou intense
[25]. Ceci s’explique par le fait que les AVK provoquent une
chute des inhibiteurs de la coagulation vitamine-K dépendants (protéines C et S) aggravant ainsi les phénomènes
thrombotiques dans un contexte de coagulation intense.
r Les thromboses artérielles sont moins fréquentes (15 à
30 %) mais peuvent être particulièrement graves, touchant
les gros troncs vasculaires avec prédilection pour l’aorte
abdominale et ses branches. La survenue d’accidents
vasculaires cérébraux ischémiques ou d’infarctus du myocarde peut mettre en jeu le pronostic vital [13].
r Les manifestations hémorragiques sont rares (10 % des cas)
car la thrombopénie est rarement profonde. Les TIH peuvent
se compliquer, rarement, de coagulation intra vasculaire.
r L’atteinte cutanée : il peut s’agir de plaques érythémateuses
ou prurigineuses, d’urticaire localisé ou diffus, de livedo reticularis, voire de véritables nécroses cutanées au point d’injection de l’héparine qui peuvent être inaugurales précédant la
thrombopénie. Elles peuvent avoir une distribution centrale
(thorax, sein, abdomen) et nécessiter une greffe cutanée.
r Les réactions systémiques (fièvre, douleurs abdominales,
détresse respiratoire, flush, amnésie aiguë,…) sont rares
mais graves. Elles surviennent dans les minutes qui suivent
l’injection d’héparine et sont souvent concomitantes d’une
chute brutale du taux de plaquettes par formation de
thrombis plaquettaires dans la microcirculation.

5. Diagnostic positif
Le diagnostic de TIH repose sur une évaluation clinique et
biologique et doit être suspecté avant même la survenue
des complications thrombotiques.
L’apparition d’une thrombopénie absolue inférieure à
100 Giga/L ou relative avec chute des plaquettes supérieure ou égale à 30 %-50 % de la valeur initiale est généralement le premier signe de l’apparition d’une TIH. Le délai
de survenue de la thrombopénie est typiquement de 5 à
8 jours, après le début du traitement. Cependant, ce délai
peut être raccourci à 2 ou 3 jours chez des patients ayant
été exposés à l’héparine dans les 3 mois précédents, il peut
aussi être plus long, notamment avec les HBPM, pouvant
excéder 3 semaines [26, 27]. Le critère diagnostique le plus
simple est la remontée des plaquettes dans les dix jours
suivant l’arrêt de l’héparine, mais il faut noter que dans environ 10 % des cas le taux des plaquettes reste supérieur à
150 Giga/L au cours d’authentiques TIH. En cas de complication thromboembolique survenant sous héparine, sans
thrombopénie vraie, il faut aussi envisager ce diagnostic :
la résistance clinique à l’héparine est une TIH jusqu’à preuve
du contraire.
Le score diagnostique « 4T » (tableau II) permet d’évaluer
la probabilité de survenue de TIH indépendamment des
tests biologiques [28]. Ce test prend en considération la
baisse du taux de plaquettes, le délai de survenue de la
thrombopénie, la possibilité ou non d’une autre cause de
thrombopénie, et la survenue de thromboses ou autre

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// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2013 - N°457

Tableau II – Score pré-test des 4T [26].
Thrombopénie relative
> 50 % ou nadir ≥ 20 G/L
Relative 30-50 % ou nadir 10-19 G/L
Relative < 30 % ou nadir < 10 G/L

2
1
0

Timing de survenue de la thrombopénie
J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j
> J10 ou ≤ J1 si exposition 31-100 j
ou timing incertain (NFS manquante) mais compatible TIH
< J4 sans exposition récente

2
1
1
0

Thrombose ou autre manifestation clinique
Nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée
ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF
Extension ou récidive de thrombose ou
Thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses
Aucune

2
2
1
1
0

Autre cause de thrombopénie
Aucune évidente
Possible
Définie

2
1
0

Probabilité pré-test :
6-8 : haute ; 4-5 : intermédiaire ; -0-3 : faible

Tableau III – Score clinico-biologique rétrospectif [22].
Chute de la numération plaquettaire
r Diminution rapide et > 40 % de la valeur initiale
Évolution de la numération plaquettaire
r Normalisation < 10 j après l’arrêt de l’héparine
r Augmentation > 50 giga/l en mois de 2 j
r Normalisation entre 1 à 3 semaines
r Persistance de la thrombopénie
r Récidive de la thrombopénie sans héparine
r Récidive de la thrombopénie avec héparine
r Normalisation sous héparine standard
r Normalisation sous HBPM

+2
+2
+1
-2
-2
+6
-6
0

Survenue de thrombose
r Artérielle sans lésion préexistante
r Artérielle avec lésions préexistantes
r Thrombose veineuse extensive
r Nécrose aux points d’injection

+4
+3
+3
+2

Autre cause de thrombopénie
r Exclue
r Possible (septicémie, cancer, hémopathie…)
r Médicament potentiellement thrombopéniant

+2
-2
0

IMPROBABLE : ≤ 1
POSSIBLE : 2
PROBABLE : 3 à 5
TRÈS VRAISEMBLABLE : ≥ 6

manifestation clinique évoquant une TIH. La probabilité est élevée pour un score de 6 à 8, intermédiaire si
le score est de 4-5, faible s’il est compris entre 0 et 3.
Le diagnostic rétrospectif de TIH est aussi d’une importance capitale et une relecture du dossier doit être réalisée
à distance de la phase aiguë pour confirmer une TIH ou à
l’inverse exclure une TIH. En effet, diagnostiquer faussement une TIH compliquera ultérieurement si c’est nécessaire la prise en charge d’un traitement anticoagulant, les
héparines étant alors exclues.
Des scores rétrospectifs sont également utilisés par
les équipes de pharmacovigilance pour estimer la
probabilité du diagnostic de TIH (tableau III) [22].

HÉMOSTASE

Ces scores rétrospectifs prennent en compte notamment l’évolution dans le temps du taux de plaquettes
après arrêt de l’héparine, une éventuelle récidive de la
thrombopénie à sa réintroduction. Un certificat médical
est délivré au patient pour prévenir contre l’utilisation
de l’héparine à l’avenir et une déclaration à la pharmacovigilance est nécessaire.
Le diagnostic biologique de la TIH reste difficile et comporte en premier lieu une confirmation de la réalité de
la thrombopénie : éliminer une fausse thrombopénie à
l’EDTA, contrôle sur tube citraté et/ou par prélèvement
capillaire et un contrôle sur lame.
Il existe deux types de tests visant à apporter la preuve
du conflit immuno-allergique qui caractérise la TIH, les
tests fonctionnels et les tests immunologiques avec des
avantages et des inconvénients spécifiques.

5.1. Les tests fonctionnels
Ces tests mettent en évidence la présence dans le
plasma ou le sérum du patient d’un facteur plasmatique
héparine-dépendant capable d’induire une activation
plaquettaire.
Ces tests offrent une bonne spécificité mais leur sensibilité peut être prise en défaut au cours d’authentiques
TIH. On distingue les tests suivants.
r Le test de relargage de la sérotonine marquée au carbone 14 [29, 30] : c’est le test de référence. Il consiste
à mesurer la sécrétion de la C14–sérotonine par des
plaquettes témoins lavées en présence d’héparine et
du plasma du patient. Ce test présente une excellente
spécificité qui peut avoisiner les 95 % ainsi qu’une sensibilité de 90 à 98 %. Cependant, il s’agit d’une technique
longue, difficile à réaliser et qui nécessite l’utilisation
d’isotopes radioactifs et de plaquettes rendant ce test
réservé à quelques laboratoires spécialisés.
r Le test d’agrégation plaquettaire (TAP) [26, 30] est
le test fonctionnel le plus utilisé dans les laboratoires
spécialisés. il consiste à incuber le plasma du patient
en présence de l’héparine et de plaquettes-témoins. Le
test est positif si des agrégats sont visualisés en lecture
photométrique, et doit être négatif lorsque le plasma du
malade ou l’héparine sont testés séparément avec les
plaquettes-témoins. Il faut tester plusieurs concentrations (0,5 à 1 UI/ml) du lot d’héparine reçu par le patient.
La spécificité de la réaction est augmentée lorsque la
réaction d’agrégation est bloquée par une forte concentration d’héparine de 100 UI/ml.
Ce test présente une spécificité qui peut atteindre 80 %
à 90 %, mais sa sensibilité est comprise entre 35 et 85 %
selon les conditions de sa réalisation ; les plaquettestémoins doivent être fraîches et comme leur réactivité
est variable, il est nécessaire de tester plusieurs témoins
(2 à 5 voire plus) et plusieurs concentrations d’héparine.
Le TAP présente l’avantage d’être simple, peu coûteux
à condition de disposer d’un agrégomètre, mais il est
relativement long à réaliser.
Une variante de ce test, l’étude de l’agrégation plaquettaire par impédancemétrie (appareil Multiplate, Dynabite)
en sang total, a fait l’objet d’une étude qui a montré que
cette technique était performante, comparée au test à
la sérotonine radiomarquée [31].

r D’autres tests fonctionnels sont également proposés
[32, 33].
- La cytométrie en flux : recherche une expression membranaire d’antigènes témoins d’une activation plaquettaire
(CD62 ou P-sélectine) ou une émission de microparticules
phospholipidiques (annexine V).
- Mesure du relargage de l’ATP par les granules denses
plaquettaires en cas d’activation immunologique héparine
dépendante par chimiluminescence.

5.2. Les tests immunologiques
La recherche d’anticorps dirigés contre le complexe
PF4-H est possible par :
r ELISA : ce test immunoenzymatique permet de détecter et quantifier en phase solide les trois isotypes IgG,
IgM et IgA anti-PF4-H. Elle présente l’avantage d’être
standardisée, accessible à tous les laboratoires et ne
nécessite pas de plaquettes témoins.
Cette technique, plus sensible et reproductible que les
méthodes fonctionnelles est toutefois moins spécifique
puisque 10 à 25 % des patients mis sous héparine à
l’occasion d’une circulation extracorporelle présentent
un taux élevé d’anticorps anti-PF4-H, et ce en dehors
de toute manifestation de TIH [24]. Des réactions positives sans thrombopénie ni aucun signe de TIH sont
observées au cours de la grossesse, du syndrome des
antiphospholipides et du diabète [14, 15].
Ainsi, la valeur prédictive négative de TIH par cette technique est forte, mais pour le diagnostic positif seules
les réactions avec signal puissant ont une bonne valeur
prédictive positive. Une densité optique supérieure
à 1 unité confère au test une spécificité de 95 % en
comparaison avec le test de relargage de la sérotonine
radiomarquée [34, 35]. Pour les DO < 1, il y a un risque
de surestimation des TIH ; si le score de probabilité
clinique de TIH est faible ou modéré, il est préférable
de compléter par un test fonctionnel s’il est disponible.
r Immunofiltration en gel : il s’agit d’un test strictement
qualitatif, rapide et facile à réaliser en urgence, en particulier dans les laboratoires qui utilisent la technique du
gel test sur carte pour les examens en immunohématologie. Des billes de polystyrène rouges sont sensibilisées
par des complexes PF4-H et en cas de présence d’anticorps dans le sérum du patient ces billes s’agglutinent
et n’arrivent pas à traverser le gel par centrifugation.
Une réaction positive est objectivée par une bande en
surface et une réaction négative par un culot rouge au
fond du puits réactionnel. Cette technique présente
une bonne spécificité qui avoisine les 97 % mais elle
est moins sensible que l’ELISA vis-à-vis des anticorps
anti-PF4-H sans TIH [36].
Les tests immunologiques posent donc un problème
de sensibilité et de spécificité car des discordances
peuvent persister entre des situations cliniques fortement suspectes de TIH et des résultats négatifs (puisque
ces tests ne permettent que la détection des anticorps
anti-PF4-H et non une autre cible antigénique éventuellement impliquée) ou bien des résultats positifs en
dehors de TIH.
L’établissement d’un diagnostic précis doit associer le
score d’imputabilité 4T aux résultats des tests fonctionnels
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Figure 2 – Arbre décisionnel proposé par Pouplard [36] en cas de suspicion de TIH compte tenu du score 4T
et des résultats de la détection des anticorps anti-PF4-H par la technique gel.
Suspicion de TIH

Score 4T + gel test anti PF4-H

Risque bas/intermédiaire
Gel test négatif

TIH improbable

Continuer l’héparinothérapie
Autres tests non
nécessaires

Risque faible
Gel test positif

TIH possible

TIH possible ou probable

- Arrêt de l’héparine
- Prescrire un autre anticoagulant
- Test d’activation plaquettaire
+ ELISA

et des tests immunologiques qui sont complémentaires
et ne devraient pas, idéalement, être dissociés. Les tests
fonctionnels sont en général disponibles dans des laboratoires spécialisés, en revanche la technique gel test est
à la portée des laboratoires d’immunohématologie qui
utilisent très largement cette technique (phénotypage érythrocytaire, recherche d’anticorps anti-érythrocytaires…).
Pouplard [36] a proposé un arbre décisionnel relatif à la
conduite à tenir en cas de suspicion de TIH, compte tenu
du score 4T et des résultats de la recherche des anticorps
anti-PF4-H par la technique gel test (figure 2).

6. Conduite thérapeutique
La conduite thérapeutique au cours des TIH n’est pas univoque, mais certaines conduites font l’objet de consensus
largement admis notamment la règle des 4S : suspicion
de TIH, suspension de l’héparine, substitution antithrombotique, surveillance clinico-biologique [26.] Ainsi, en cas
de suspicion clinique d’une TIH et avant même d’obtenir
les résultats biologiques, il faut arrêter immédiatement
l’héparine et proscrire le rinçage hépariné des cathéters.
Le changement d’une héparine non fractionnée par une
HBPM ou l’inverse est contre-indiqué, car des réactions
croisées se voient dans plus de 90 % des cas lors des tests
in vitro. Il faut éviter également les transfusions plaquettaires qui sont susceptibles d’aggraver les complications

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Risque bas/intermédiaire
Gel test positif

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Risque élevé
Gel test négatif

TIH possible

- Arrêt de l’héparine
- Prescrire un autre anticoagulant
- Test d’activation plaquettaire
+ ELISA

thrombotiques [26]. L’American college of chest physicians dans les dernières recommandations publiées en
2012 (ACCP 2012) [37] suggère, en cas de thrombopénie sévère avec manifestations hémorragiques ou acte
invasif avec risque hémorragique important, la possibilité d’une prescription de transfusion de plaquettes :
le niveau de preuve de cette recommandation est faible
avec un grade 2C.
L’arrêt d’administration de l’héparine n’enraye pas la
génération de thrombine ni le risque thromboembolique
associé à la TIH puisque ce risque persiste plusieurs
jours voire plusieurs semaines après l’arrêt de l’héparine
et il est indépendant de la numération plaquettaire. Ceci
implique la nécessité d’un traitement antithrombotique
efficace et urgent pendant la phase aiguë. Dans ce cadre,
le relais rapide ou l’usage des AVK doit être évité car non
seulement il n’assure pas une protection immédiate mais
surtout il peut exposer à des accidents thrombotiques
sévères ou de gangrène veineuse secondaire à un état
d’hypercoagulabilité temporaire dû à une chute précoce
des protéines inhibitrices de la coagulation C et S.
Le relais par les AVK doit être instauré dès que le taux
des plaquettes le permet (> 150 Giga/L) et d’une façon
progressive, mais entre le moment où l’héparine est
arrêtée et/ou les antivitamines K sont introduits à dose
efficace, il faut une alternative à l’héparine et plusieurs
nouveaux médicaments ont été proposés.

HÉMOSTASE

6.1. Nouveaux médicaments
Dans les dernières recommandations de l’ACCP [37],
trois médicaments sont proposés en remplacement de
l’héparine ; le danaparoïde sodique, l’argatroban et la
lépirudine.
r Le danaparoïde sodique (Orgaran®) est un héparinoïde
naturel de faible poids moléculaire (héparane sulfate et
dermatane sulfate) dont l’activité est principalement liée à
son activité anti-Xa associée à une faible activité anti-IIa
[26, 38]. Il est recommandé d’utiliser d’emblée des doses
curatives IV précédées par un bolus en respectant les protocoles établis et adaptés à chaque situation clinique. La
surveillance de l’efficacité du traitement se fait par la mesure
quotidienne de l’activité anti-Xa, sans oublier la surveillance
clinique (recherche des thromboses) et de la numération
plaquettaire puisque le risque de réactivité croisée est décrit
dans 5 à 10 % des cas in vitro [1]. Le dosage de l’activité
anti-Xa nécessite l’utilisation de plasmas calibrés contenant
différentes concentrations de danaparoide. L’activité anti-Xa
attendue est comprise entre 0,5 et 0,8 U/ml. La surveillance
de l’activité anti-Xa est recommandée en cas d’insuffisance
rénale, chez les patients pesant moins de 55 kg ou plus de
90 kg. Le danaparoide constitue le traitement de première
ligne préconisé en cas de TIH vu le bon rapport bénéfice
antithrombotique/risque hémorragique.
r L’argatroban [39, 40] : c’est un dérivé synthétique de
la L-arginine, qui inhibe directement la thrombine. C’est
un anticoagulant qui est utilisé en Europe et aux ÉtatsUnis au cours des TIH confirmées par un test d’activation
plaquettaire induite par l’héparine ou un test équivalent.
Cependant, cette confirmation ne doit pas retarder le
début du traitement. Pour limiter le risque hémorragique,
la dose d’argatroban doit être ajustée afin d’obtenir un
TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes. L’argatroban peut être utilisé en cas
d’insuffisance rénale, il serait même préférable aux autres
anticoagulants non hépariniques selon l’ACCP, avec toutefois une recommandation faible de grade 2C [37]. En cas
d’hémorragie dans un contexte chirurgical, l’argatroban
peut être utilisé, compte tenu de sa demi-vie d’élimination courte. Cet anticoagulant est contre indiqué en cas
d’insuffisance hépatique sévère.

r La lépirudine [26, 41, 42] est une hirudine recombinante
ayant une activité anti-IIa directe sans analogie avec
l’héparine et par conséquent sans risque de réaction
croisée. Cette molécule est administrée uniquement par
la voie IV, la surveillance biologique standard de son
efficacité repose sur le TCA. La lépirudine expose essentiellement au risque hémorragique, ce risque est majoré
lors de l’insuffisance rénale. Sa commercialisation a été
arrêtée en 2012, pour des raisons non médicales.

6.2. Autres alternatives thérapeutiques
r La bivalirudine : c’est un petit peptide de synthèse,
analogue de l’hirudine, ayant une action inhibitrice directe
et réversible de la thrombine. Elle inhibe à la fois la thrombine libre et celle liée au caillot de fibrine. Elle s’administre
par voie intraveineuse. Il est indiqué en cas d’intervention
coronaire percutanée chez les patients ayant une TIH,
ou des antécédents de TIH avec persistance des anticorps anti-PF4-H ou non vérification de la disparition de
ces anticorps. Il est également indiqué en cas de chirurgie cardiaque, et de syndrome coronarien aigu chez les
patients avec antécédents de TIH [43]. La bivalirudine n’a
pas d’indication au cours des TIH observées en dehors
de ces contextes [37].
r Le fondaparinux : il s’agit du pentasaccharide support
de l’activité anti-Xa des héparines, obtenu par synthèse
chimique. Il se fixe sur l’antithrombine et potentialise
son action inhibitrice du Xa. Malgré quelques observations [44-46] suggérant un rôle du fondaparinux dans
la survenue de TIH, d’autres études peu nombreuses
sont en faveur de l’utilisation de ce médicament comme
alternative à l’héparine au cours des TIH [47, 48]. Le
sujet fait encore débat et l’ACCP 2012 reste prudent
sur cette question [37].
Le tableau IV résume les principales caractéristiques
du danaparoïde, de l’argatroban, et de la bivalirudine.
La lépirudine a été exclue, n’étant plus commercialisée
depuis quelques mois en France. Les nouveaux médicaments anticoagulant oraux anti-IIa (dabigatran) ou anti-Xa
(rivaroxaban, apixaban) ne sont pas encore validés par des
études au cours des TIH et ne disposent pas d’autorisations
de mise sur le marché dans cette indication.

Tableau IV – Principales caractéristiques des médicaments prescrits au cours des TIH.
Danaparoïde

Argatroban

Bivalirudine

Structure

Glycosaminoglycans

Dérivé de la L arginine

Peptide de synthèse

Mode d’action

Anti-Xa

Anti-IIa

Anti-IIa

Demi-vie

24 h

40-50 min

25 min

Élimination

Rénale

Hépatobilaire

Rénale (20 %) Enzymatique (80 %)

Indication validée au cours des TIH

Oui

Oui

Oui

Réaction croisée avec anti-PF4-H

Possible (5 %)

Non

Non

Mode d’administration

IV, SC

IV

IV

Surveillance biologique

TCA

TCA

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Antidote disponible

Anti-Xa
Insuffisance rénale
Poids
Non

Non

Non

Élimination par dialyse

Oui

20 %

25%

Ajustement de la dose

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Tableau V – Recommandations 2011 de l’AFSSAPS relatives à la surveillance plaquettaire
au cours du traitement par HBPM [50].
Traitement par HBPM

Contexte chirurgical ou traumatique

Surveillance plaquettaire

Systématique

Non systématique

Dosage plaquettaire

- Avant traitement ou au plus tard 24 h
après début traitement
- 2 fois par semaine pendant 1 mois
- Puis 1 fois par semaine jusqu’à l’arrêt du
traitement, en cas de traitement prolongé

- Avant traitement ou au plus tard 24 h
après début traitement
- En cas de manifestation clinique évocatrice
de TIH

7. Prévention des TIH
La prévention des TIH passe par une utilisation préférentielle
des HBPM, moins allergisantes que l’héparine standard, une
réduction de la durée de prescription de l’héparine et, classiquement par une surveillance systématique du taux des
plaquettes ; 2 fois par semaine les trois premières semaines
du traitement selon les anciennes recommandations du
Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT)
[49]. L’AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé) a publié au mois d’octobre 2011
des recommandations [50] stipulant de ne pratiquer qu’une
numération plaquettaire initiale, s’il n’y a pas un contexte
chirurgical ou traumatique, une exposition récente à l’héparine (< 6 mois) ou des comorbidités importantes (tableau V).
Chez les patients considérés à risque de TIH, la surveillance
du taux des plaquettes doit être maintenue selon l’ancien
schéma. Dans les recommandations de l’ACCP 2012 [37],
il est suggéré la nécessité d’une surveillance de la numération plaquettaire lorsque le risque de TIH est > 1 % : elle
doit être réalisée tous les 2 à 3 jours du 4e au 14e jour de
traitement ou à l’arrêt du traitement. Lorsque le risque de
TIH est < 1 %, la surveillance de la numération plaquettaire
pourrait ne pas être indispensable. Le niveau de preuve de
ces recommandations, 2C, est toutefois faible.
Un diagnostic rapide ainsi qu’une prise en charge adéquate
est nécessaire afin de réduire les répercussions désastreuses

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58

Contexte non chirurgical/traumatique
(sauf patients à risques)

// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - DÉCEMBRE 2013 - N°457

autant sur le plan médical que financier liées à un mauvais
diagnostic ou à une prise en charge tardive ou inadéquate.
En cas de survenue de TIH, une déclaration au centre
de pharmacovigilance est indispensable. De même, un
certificat médical de contre-indication à un traitement
héparinique est remis au patient.

8. Conclusion
La TIH est une complication grave des traitements par les
héparines. L’enquête clinique, la cinétique plaquettaire,
les tests biologiques permettent d’évoquer le diagnostic
et de proposer des traitements anticoagulants alternatifs.
À côté des traitements anticoagulants de substitution,
administrés par voie injectable, disponibles et validés
actuellement dans cette indication, il faut espérer que
les nouveaux anticoagulants oraux contribuent à diminuer la fréquence de cette complication de par leur
prescription en lieu et place des héparines d’une part,
ainsi qu’en tant qu’alternative thérapeutique en cas de
survenue de TIH si des études apportent la preuve de
leur efficacité et de leur innocuité au cours de cette
redoutable complication.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de
conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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