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Nom original: ttt asthme.pdf
Titre: Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique
Auteur: S. Grassin-Delyle

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Revue des Maladies Respiratoires (2012) 29, 232—244

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

SÉRIE « EXACERBATIONS DE L’ASTHME »
Coordonnée par P. Chanez, A. Magnan et F.-X. Blanc.

Exacerbations dans l’asthme : prévention
pharmacologique
Asthma exacerbations: Pharmacological prevention
S. Grassin-Delyle a, P.-O. Girodet b,∗
a

Laboratoire de pharmacologie pulmonaire, UPRES EA220, hôpital Foch, université Versailles
— Saint-Quentin-en-Yvelines, Suresnes, France
b
Inserm U1045, département de pharmacologie, CIC 0005, CHU de Bordeaux, université
Bordeaux-2, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux cedex, France
Rec
¸u le 13 octobre 2010 ; accepté le 11 mai 2011
Disponible sur Internet le 9 janvier 2012

MOTS CLÉS
Asthme ;
Exacerbations ;
Médicaments ;
Prévention



Résumé Les exacerbations dans l’asthme sont responsables de recours aux soins en urgence
et contribuent fortement au coût global de la maladie. La physiopathologie des exacerbations
implique principalement une acutisation de l’inflammation des voies aériennes. L’utilisation
de corticostéroïde inhalé (CSI) en monothérapie représente le traitement de référence pour
réduire le risque d’exacerbation d’asthme et améliorer la fonction respiratoire. Le montélukast, un antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, atténue également le taux d’exacerbation
d’asthme, avec une efficacité moindre par rapport aux CSI. Pour les patients non contrôlés
malgré un traitement par CSI à faible dose, un traitement additionnel par ␤2 -agoniste à longue
durée d’action (␤2 -LDA) est à envisager. Les ␤2 -LDA ne sont pas indiqués en monothérapie dans
l’asthme et doivent toujours être associés aux CSI. L’anticorps anti-immunoglobuline E (omalizumab) diminue la fréquence des exacerbations sévères et le nombre de visites aux urgences
chez les sujets présentant un asthme allergique sévère. Dans les essais cliniques, le traitement
de fond peut être ajusté en fonction de marqueur de l’inflammation, tel que le pourcentage de
polynucléaires éosinophiles dans l’expectoration induite. Les comorbidités associées à l’asthme
doivent être recherchées et traitées de manière appropriée, notamment dans l’asthme sévère.
Malgré une prévalence élevée de reflux gastro-œsophagien (RGO) et de rhinite allergique parmi
les asthmatiques, leur traitement médicamenteux spécifique, respectivement par inhibiteur de
la pompe à protons et corticostéroïde par voie nasale, ne permet pas d’obtenir une diminution
significative du taux d’exacerbations dans l’asthme.
© 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pierre-olivier.girodet@pharmaco.u-bordeaux2.fr (P.-O. Girodet).

0761-8425/$ — see front matter © 2011 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rmr.2011.05.018

Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique

KEYWORDS
Asthma;
Exacerbation;
Drugs;
Prevention

233

Summary Asthma exacerbations are responsible for many emergency medical interventions
and account for a significant proportion of the health costs of the disease. Increased airway
inflammation is a key feature of exacerbations in asthma and therefore inhaled corticosteroids
(ICS) are considered as first-line therapy for long-term asthma control. ICS have been demonstrated to reduce the risk of asthma exacerbations, as well as improving lung function. Oral
leukotriene receptor antagonists also reduce the incidence of asthma exacerbations but are less
effective than ICS. In patients with inadequately controlled persistent asthma despite low-dose
ICS, the addition of a long-acting inhaled beta-agonist (LABA) should be considered. LABA should
not be given alone and should always be associated with ICS in asthma. The anti-immunoglobulin
E antibody, omalizumab, reduces severe exacerbations and emergency visits in patients with
severe allergic asthma. In clinical trials measurement of the inflammatory response in induced sputum could provide information concerning appropriate drug therapy. Asthma-associated
comorbidities should be investigated and treated, particularly in severe asthma. Despite a high
prevalence of both gastro-oesophageal reflux and allergic rhinitis among patients with asthma,
treatment with proton-pump inhibitors or nasal corticosteroids does not reduce the rate of
asthma exacerbations.
© 2011 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction
Les exacerbations sont des périodes anxiogènes et à haut
risque pour les patients, dont la prise en charge thérapeutique initiale s’effectue lors de consultations médicales
non programmées ou dans les services d’urgence. Elles
représentent 50 % des dépenses budgétaires liées au traitement de l’asthme [1]. Depuis les recommandations 2009 du
programme global initiative for asthma (GINA), les exacerbations ne sont plus prises en compte dans l’évaluation
du contrôle de l’asthme. Cette notion de contrôle, définie
par des paramètres cliniques et fonctionnels respiratoires
(Tableau 1), reflète l’histoire récente et actuelle de la maladie asthmatique, alors que le risque d’exacerbation s’inscrit
dans une perspective d’évolution de la maladie sur le moyen
ou le long terme [2]. Cependant, il est établi que le contrôle
de l’asthme à un instant donné est un facteur prédictif
d’aggravation de la maladie et de survenue d’exacerbations
[2]. Par ailleurs, les exacerbations sévères [3,4] sont associées à un déclin accéléré de la fonction respiratoire. Même
si les mécanismes en cause ne sont pas clairement identifiés
[4], ces éléments justifient que la prévention des exacerbations soit désormais intégrée par la conférence de consensus
GINA comme un objectif à part entière d’une prise en charge
globale de la maladie asthmatique [5].
La diminution du risque d’exacerbations est donc un élément important du traitement de l’asthme et un critère
de jugement principal dans de nombreux essais cliniques,
l’objectif étant d’évaluer les traitements les plus à même
de prévenir leur apparition à long terme [6]. Deux prérequis,
dont la maîtrise influencera la survenue d’exacerbations,
ont leur importance en amont de l’approche thérapeutique préventive proprement dite : d’une part, l’éviction
ou à défaut la réduction, quand elle est possible, de
l’exposition des patients aux facteurs déclenchants des exacerbations (infections virales, tabagisme actif ou passif,
pneumallergènes, aliments ou médicaments) et, d’autre
part, la bonne observance des patients à un traitement
de fond adapté, soulignant l’importance d’une éducation
thérapeutique préalable. Les stratégies pharmacologiques
préventives, incluant le choix et l’influence du traitement

de fond sur l’apparition des exacerbations, mais aussi
l’intervention sur les facteurs déclenchants, seront successivement détaillées.

Effet des traitements de fond de la
maladie asthmatique sur la prévention des
exacerbations
L’inflammation des voies aériennes, responsable d’une
hyperréactivité bronchique et d’une obstruction bronchique, est au centre de la physiopathologie des exacerbations [7]. De nombreux types cellulaires participent à la
genèse et à l’entretien de cette réaction inflammatoire,
notamment par leur capacité de production de cytokines
et chimiokines. Il a été suggéré que le profil de la réponse
cellulaire et moléculaire différait en fonction du facteur
déclenchant des exacerbations. Les polynucléaires neutrophiles sont les cellules prédominantes au décours d’une
infection virale ou d’une exposition à la pollution atmosphérique [8,9], alors que polynucléaires éosinophiles sont
classiquement impliqués lors de la réponse allergénique [7].
La nature des médiateurs libérés varie également selon
le caractère neutrophilique ou éosinophilique des exacerbations : l’interleukine-8 (IL-8) est augmentée dans les
exacerbations à neutrophiles, alors que l’IL-5 est préférentiellement impliquée dans les exacerbations à éosinophiles
[7]. Nous aborderons les différentes approches de la prévention pharmacologique des exacerbations, en détaillant
les classes médicamenteuses permettant d’intervenir sur la
composante inflammatoire et celles ciblant plus particulièrement l’obstruction et l’hyperréactivité bronchique.

Monothérapie par corticostéroïde inhalé (CSI)
Rapport bénéfice / risque des corticostéroïdes
inhalés
Il est clairement établi que les CSI constituent le meilleur
traitement de fond de première intention dans l’asthme
persistant [5]. Leur rôle bénéfique pour la prévention des

234
Tableau 1

S. Grassin-Delyle, P.-O. Girodet
Niveaux de contrôle de l’asthme.

Caractéristiques

Contrôlé (présence
de tous les items)

Partiellement contrôlé
(≥ 1 et < 3 items)

Non contrôlé

Symptômes journaliers
Limitation des activités
Symptômes nocturnes / réveils
Consommation traitement de secours
Fonction ventilatoire (DEP ou VEMS)

≤ 2 fois/semaine
Aucune
Aucun
≤ 2 fois/semaine
Normal

> 2 fois/semaine
Oui
Oui
> 2 fois/semaine
< 80 % théorique ou
meilleur résultat connu

≥ 3 items d’un asthme
partiellement contrôlé

Adapté d’après [5].
DEP : débit expiratoire de pointe ; VEMS : volume expiré maximal en une seconde.

exacerbations a été rapporté dans plusieurs études [10—12]
et confirmé dans une méta-analyse [6]. Cette étude montre
que l’utilisation des CSI permet de réduire le nombre
d’exacerbations de 55 % par rapport à un placebo ou à
un ␤2 -agoniste à courte durée d’action (␤2 -CDA) dans les
essais de courte durée (inférieure ou égale à 12 semaines),
et de 45 % dans les essais de longue durée (supérieure ou
égale à 52 semaines). De plus, l’emploi de fortes doses
de CSI (> 500 ␮g/j équivalent béclométasone) est associé
à une diminution du risque d’exacerbations par rapport à
l’administration de faibles doses [6]. Cependant, chez les
sujets pour lesquels le contrôle de l’asthme est atteint,
la dose de CSI peut être diminuée sans altération du
contrôle de la maladie et sans augmentation du risque
d’exacerbations [13].
Malgré un rapport bénéfice/risque élevé, les CSI doivent
être administrés à la posologie minimale efficace afin de
prévenir la survenue d’effets indésirables. Les effets locaux
(candidose buccale, gêne pharyngée), les plus fréquents,
sont facilement prévenus par le rinc
¸age de la bouche après
inhalation. Les effets indésirables généraux, liés au passage
des CSI dans la circulation systémique par voie pulmonaire et
digestive, surviennent plus rarement mais ont un potentiel
de gravité important. Ont été décrits des risques dosedépendant de déminéralisation osseuse [14], ostéoporose
[15], fractures de hanche [16], insuffisance surrénalienne
[17,18], cataracte [19,20] et glaucome [21]. Ces effets indésirables sont en fonction de la molécule employée, de la
dose et du système de dispensation. En pratique, les effets
indésirables généraux des CSI sont susceptibles de survenir pour des posologies quotidiennes supérieures à 1000 ␮g
chez l’adulte et 500 ␮g chez l’enfant (doses exprimées en
équivalent béclométasone). Le second élément à prendre
en compte pour l’utilisation chronique des CSI est le statut tabagique [22]. Plusieurs études ont mis en évidence
une diminution de l’efficacité des CSI chez les asthmatiques
fumeurs [23,24], bien que cette notion ait été récemment
remise en cause dans l’asthme persistant léger [25].
Au total, il est communément admis que la monothérapie par CSI à doses faible ou intermédiaire constitue le
traitement de fond de première intention chez les patients
souffrant d’asthme persistant. Un traitement additionnel
par ␤2 -agoniste à longue durée d’action (␤2 -LDA) ou antagoniste des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes est envisagé
en cas de symptômes fréquents ou d’altération de la fonction respiratoire [26].

Ajustement du traitement de fond par
corticostéroïde inhalé
La prévention des exacerbations est délicate en raison du
caractère imprévisible de l’histoire naturelle de l’asthme
et de l’absence de marqueur biologique reflétant l’activité
de la maladie. En pratique clinique, la modulation de la
posologie de CSI peut être effectuée par les patients euxmêmes selon des plans d’action écrits décrivant la conduite
à tenir en cas d’exacerbation [27,28]. Ces interventions
impliquent un travail d’éducation préalable, afin que les
sujets asthmatiques détectent les signes cliniques précoces évocateurs d’exacerbation. La plupart de ces plans
consistent à doubler la dose de CSI pour traiter ou prévenir la progression d’une exacerbation de l’asthme. Une
méta-analyse récente a évalué l’efficacité et la tolérance
d’une stratégie d’augmentation des doses de CSI par rapport au maintien d’une dose stable dans le cadre d’un plan
d’action contre les exacerbations, chez des enfants et des
adultes avec un asthme persistant [27]. Pour les études chez
l’adulte, une augmentation de la dose de CSI de 1000 à
2000 ␮g/j lors des premiers symptômes d’exacerbation n’est
pas associée avec une diminution du risque d’exacerbation
traitée par corticostéroïde oral (CSO). Cependant, la plupart
des recommandations suggèrent de quadrupler la dose de
CSI lors d’exacerbations, sauf en cas de prises de doses déjà
élevées. Chez l’enfant, la taille des échantillons n’est pas
suffisante pour conclure [27]. Néanmoins, une étude récente
recommande l’utilisation d’un plan d’action écrit spécifique
chez l’enfant asthmatique, ce qui permettrait d’améliorer
le contrôle de l’asthme et l’observance thérapeutique pour
la corticothérapie [28].
La mesure du monoxyde d’azote (NO) exhalé [29,30]
et l’expectoration induite représentent des techniques
potentiellement prometteuses pour évaluer le niveau de
l’inflammation bronchique et pourraient, à court ou moyen
termes, être utilisée pour adapter la charge thérapeutique dans l’asthme [31,32]. D’une part, la concentration
de NO alvéolaire est augmentée dans l’asthme sévère par
rapport aux asthmes persistants légers à modérés, et est
diminuée à l’issue d’un traitement par CSO (prednisolone)
[30]. De plus, Smith et al. ont démontré que la mesure
du NO exhalé permettait de réduire la posologie de CSI
sans modifier le contrôle de la maladie asthmatique [32].
La diminution du nombre d’exacerbations, observée dans le
groupe traité selon les résultats de la fraction de NO exhalé
par rapport au groupe témoin, n’a pas atteint le seuil de

Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique

235

significativité statistique [32]. D’autre part, un taux de polynucléaires éosinophiles supérieur à 3 % des cellules totales
présentes dans l’expectoration induite traduit également
une recrudescence de la part inflammatoire de l’asthme
[31]. Un essai randomisé contrôlé a démontré qu’une stratégie de prise en charge tenant compte des résultats d’analyse
d’expectorations induites permettait de réduire le nombre
d’exacerbations chez des patients atteints d’asthme persistant modéré à sévère, en comparaison avec une prise
en charge classique [31]. Cette étude a été confirmée et
étendue par celle de Jayaram et al. [33].

des doses de CSI [43,45—51]. D’autres travaux, plus
récents, ont démontré une diminution significative des
exacerbations couplée à une amélioration de la fonction
respiratoire lorsque l’ajout d’un ␤2 -LDA est comparé à
l’augmentation de posologie de CSI [52—56]. Une métaanalyse montre que l’association CSI et ␤2 -LDA diminue le
nombre d’exacerbations de 26 % par rapport au CSI en monothérapie [6]. Une seconde méta-analyse révèle que cette
association permet d’améliorer la fonction respiratoire et
de réduire la posologie quotidienne de CSI sans altérer le
contrôle de la maladie [49]. Cependant, pour les patients
affectés d’asthme persistant léger n’ayant jamais été traités par CSI, la mise en route d’une association ␤2 -LDA/CSI
n’améliore pas la prévention des exacerbations par rapport
à un CSI seul à posologie identique [6,53]. Dans une métaanalyse ciblée sur cette population particulière, le risque
d’exacerbation semble même plus élevé avec une association ␤2 -LDA/CSI par rapport à un CSI en monothérapie à
fortes doses [51].
En conclusion, les recommandations internationales
(Tableaux 1 et 2) préconisent une prévention des exacerbations d’asthme par l’instauration d’un traitement de fond
par CSI en monothérapie à doses faibles [5]. Si les symptômes persistent sous CSI, l’augmentation de la pression
thérapeutique implique en priorité l’association entre un
␤2 -LDA et un CSI à faibles doses. L’administration de CSI
seul, à moyennes ou fortes doses, est une alternative possible, dorénavant recommandée en deuxième intention [5].
Il convient cependant de vérifier l’adhérence au traitement,
l’environnement, la technique de prise des inhalateurs et la
présence de comorbidités qui pourraient être responsables
de cet effet insuffisant des CSI.

Monothérapie par ␤2 -agoniste à longue durée
d’action inhalés
Les travaux rapportant l’utilisation de ␤2 -LDA en monothérapie dans l’asthme apportent des arguments convergents pour contre-indiquer cette stratégie thérapeutique
[5,34—37]. En effet, la monothérapie par ␤2 -LDA au long
cours induit une augmentation des risques d’exacerbations
et d’asthme grave, voire de décès [38—42].

Association corticostéroïde inhalé et
␤2 -agoniste à longue durée d’action
Lorsque l’asthme n’est pas équilibré avec un traitement
de fond par CSI en monothérapie à doses faibles ou
intermédiaires, une option thérapeutique consiste à augmenter les doses de CSI. Une seconde alternative repose
sur l’association avec une classe thérapeutique différente,
avec ou sans augmentation des doses de CSI. Parmi ces
traitements additionnels, les ␤2 -LDA sont actuellement
recommandés de manière préférentielle [5].

Efficacité de l’association corticostéroïde inhalé et
␤2 -agoniste à longue durée d’action sur la
prévention des exacerbations
En 1994, dans un échantillon de patients asthmatiques non
équilibrés par CSI seul, Greening et al. ont mis en évidence,
pour la première fois, une amélioration des symptômes
d’asthme liée à l’ajout d’un ␤2 -LDA [43]. Concernant la
prévention des exacerbations, l’une des premières pierres
apportée à l’édifice est l’étude Formoterol And Corticosteroids Establishing Therapy (FACET), publiée en 1997 [44].
Dans cet essai clinique, quatre groupes de patients ont été
constitués selon des stratégies thérapeutiques différentes
conduites pendant 12 mois : budésonide 200 ␮g/j et placebo,
budésonide 800 ␮g/j et placebo, budésonide 200 ␮g/j et formotérol 24 ␮g/j, budésonide 800 ␮g/j et formotérol 24 ␮g/j.
Le taux d’exacerbations sévères a diminué de 63 % dans le
groupe traité par budésonide 800 ␮g/j et formotérol 24 ␮g/j
versus une réduction de 49 % et 26 % respectivement dans
les groupes « budésonide 800 ␮g/j-placebo » et « budésonide
200 ␮g/j-formotérol 24 ␮g/j » [44]. Cette étude confirme la
relation effet-dose observée avec les CSI dans la prévention
des exacerbations sévères et met en évidence le bénéfice
supplémentaire apporté par des ␤2 -LDA dans le traitement
de fond de l’asthme.
Certaines études n’ont pas mis en évidence cette supériorité de l’association entre CSI et ␤2 -LDA dans la prévention
des exacerbations d’asthme par rapport à l’augmentation

Associations fixes corticostéroïde
inhalé/␤2 -agoniste à longue durée d’action
L’efficacité de l’association CSI/␤2 -LDA dans l’asthme
a entraîné le développement de formes galéniques
combinant ces deux classes thérapeutiques (béclométasone/formotérol,
budésonide/formotérol
ou
fluticasone/salmétérol). Ces associations fixes permettent
d’obtenir une meilleure observance des patients pour
le traitement de fond et d’éviter une monothérapie par
␤2 -LDA [57,58]. Les études comparant l’association fixe
fluticasone/salmétérol versus budésonide/formotérol n’ont
pas mis en évidence de différence significative concernant
l’amélioration des symptômes, la survenue d’exacerbations
ou la fréquence des évènements indésirables [59].
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, notamment un délai d’action rapide [60,61], le formotérol est
utilisé comme bronchodilatateur à la demande dans les pays
anglo-saxons. Plusieurs études, connues sous l’acronyme
Symbicort® maintenance and relief therapy (SMART), ont
été conduites pour évaluer la forme combinée budésonide/formotérol, utilisée à la fois en tant que traitement
continu de fond et traitement des symptômes, dans l’asthme
persistant modéré à sévère [62,63]. L’étude INSPIRE a en
effet montré que 51 % des patients recevant un traitement
de fond par CSI utilisaient préférentiellement des ␤2 -CDA
plutôt que d’augmenter la dose de CSI lors des épisodes
d’aggravation [64]. L’idée sous-jacente de la stratégie CSI␤2 /LDA en traitement de fond et pour le traitement des

236
Tableau 2

S. Grassin-Delyle, P.-O. Girodet
Prise en charge du traitement de fond de l’asthme selon le contrôle de la maladie.

Traitement de
fond

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 3

Niveau 4

Niveau 5

Sélectionner
1 option

Sélectionner 1 option

Par rapport au
niveau 3, ajouter
1 ou plusieurs
options
CSI moyennes ou
fortes doses et
␤2 -LDA
Anti-LT
Théophylline LP

Par rapport au
niveau 3, ajouter
1 option : CSO
(posologie la plus
faible) ou anti-IgE
CSO (posologie la
plus faible) ou
anti-IgE

1re intention



CSI faibles doses

CSI faibles doses et ␤2 -LDA

2nde intention




Anti-LT

CSI moyennes ou fortes doses
CSI faibles doses et anti-LT
CSI faibles doses et
théophylline LP

Adapté d’après [5].
Asthme non contrôlé : augmenter le niveau de traitement ; asthme partiellement contrôlé : envisager de majorer le niveau de traitement
pour obtenir le contrôle de la maladie ; asthme contrôlé : maintenir et chercher le niveau de traitement le plus faible.
␤2 -LDA : ␤2-agoniste à longue durée d’action ; CSI : corticostéroïde inhalé ; CSO : corticostéroïde oral ; IgE : immunoglobuline E ; LP :
libération prolongée ; LT : leucotriènes.

symptômes est de cibler davantage la réaction inflammatoire, responsable des symptômes, par une augmentation
de la posologie de CSI [63]. Plusieurs essais cliniques ont
conclu à l’efficacité de la stratégie SMART dans l’asthme
persistant modéré à sévère, chez l’adulte et l’enfant [65].
Les résultats des études comparant cette stratégie SMART
à diverses options thérapeutiques [62,66—71] suggèrent une
augmentation du délai jusqu’à la première exacerbation,
une réduction du taux d’exacerbation sévère (Fig. 1) et
une diminution du nombre de jours de traitement par CSO.
Certains auteurs ont cependant émis un certain nombre
de réserves concernant les méthodologies de ces essais,
en particulier la définition des exacerbations sévères, la

sélection des patients étudiés et les posologies des thérapeutiques conventionnelles dans les bras comparateurs [72].
Les dernières recommandations GINA en date [5] ont cependant validé l’usage de l’association budésonide/formotérol
à la fois comme traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d’asthme pour les patients souffrant
d’asthme persistant, avec un niveau de preuve de niveau A
[5]. Une dose de base suffisante de médication de maintien
est néanmoins nécessaire pour tenter de prévenir les exacerbations, en plus de les traiter rapidement. En France,
selon l’autorisation de mise sur le marché, l’utilisation de
cette stratégie est envisageable pour les patients ayant un
contrôle insuffisant de l’asthme avec un recours fréquent

Figure 1. Taux d’exacerbations nécessitant une intervention médicale chez les patients utilisant la stratégie budésonide/formotérol en
traitement de fond et à la demande, en comparaison aux patients utilisant de fortes doses de CSI et une combinaison CSI/␤2 -LDA + ␤2 -CDA.
*p = 0,039, **p = 0,0048, ***p < 0,001 versus budésonide/formotérol en traitement de fond et à la demande.
Adapté d’après [111], Copyright© 2010, avec l’autorisation d’Elsevier.

Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique

237

aux ␤2 -CDA inhalés et en cas d’antécédents d’exacerbations
d’asthme ayant nécessité une intervention médicalisée.
Seuls les dosages à 100/6 ␮g/dose et à 200/6 ␮g/dose sont
concernés par cette indication.

situations pathologiques, telles que l’insuffisance cardiaque
aiguë et l’insuffisance hépatique en raison du risque de
surdosage. Malgré un rapport bénéfice/risque plus faible
que les CSI, la théophylline et ses dérivés figurent toujours dans les recommandations internationales en tant
qu’alternative thérapeutique dans la prise en charge continue de l’asthme (Tableau 2). Certains travaux publiés dans
la littérature internationale ont comparé l’efficacité de
l’association théophylline et CSI à faible dose versus CSI à
forte dose [82,83]. Concernant les critères de jugement étudiés, notamment le nombre d’exacerbation d’asthme, les
résultats obtenus ne sont pas significativement différents
entre les groupes. À l’heure actuelle, ce type d’association
n’est pas préconisé dans l’asthme (Tableau 3).

Sécurité d’emploi de l’association corticostéroïde
inhalé et ␤2 -agoniste à longue durée d’action
En l’état actuel des connaissances, il n’existe pas de rapport
décrivant la survenue d’événements indésirables sévères
liés à l’utilisation de ␤2 -LDA associé à un CSI [73—77]. En
2008, la Food and Drug Administration avait estimé que les
bénéfices des associations budésonide/formotérol et fluticasone/salmétérol étaient supérieurs aux risques encourus
[37]. Certains experts ont souligné le manque de puissance
des études publiées pour révéler de potentiels effets nocifs
des ␤2 -LDA associés aux CSI et réclament par conséquent des
évaluations complémentaires [36]. Il faut cependant souligner que l’interprétation de la balance bénéfices/risques est
susceptible d’évoluer dans le temps en fonction de nouvelles
données disponibles.

Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes
Les antileucotriènes, ou antagoniste des récepteurs
aux cystéinylleucotriènes, constituent une classe d’antiinflammatoires spécifiques de la voie des leucotriènes,
possédant également une activité inhibitrice de la bronchoconstriction. Le montélukast [78] est l’unique représentant
de cette classe médicamenteuse actuellement commercialisé en France. Par rapport au placebo, cette molécule
réduit le nombre d’exacerbations d’asthme de 41 % [6].
Cependant, la comparaison avec un CSI en monothérapie montre une efficacité moindre du montélukast en
termes de taux d’exacerbations [6]. Une synthèse de
13 essais cliniques conduits chez des asthmatiques persistants légers à modérés montre que le risque relatif de
présenter une exacerbation nécessitant une CSO s’élève
à 1,6 (intervalle de confiance à 95 % : 1,2 à 2,2) pour les
sujets traités par montélukast par rapport aux patients sous
CSI (400 à 450 ␮g/j équivalents béclométasone) [79]. En
outre, l’ajout de montélukast à un traitement par CSI est
associé avec une amélioration de certains paramètres de
contrôle de l’asthme, notamment une diminution modérée
de la consommation de ␤2 -CDA, mais sans effet supplémentaire sur les exacerbations [6]. Si l’on considère ce
même critère de jugement, les données publiées comparant l’efficacité des associations CSI/montélukast versus
CSI/salmétérol montrent une supériorité du traitement
additionnel par ␤2 -LDA [80].

Inhibiteurs des phosphodiestérases
La théophylline et ses dérivés exercent leur propriété
bronchodilatatrice par une inhibition non spécifique des
phosphodiestérases. Ces molécules exercent également des
effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs [81] aux
doses thérapeutiques. La marge thérapeutique étroite de
la théophylline implique de ne pas administrer ce produit ou ses dérivés chez l’enfant de moins de 30 mois
ou en association avec certains médicaments. Son utilisation doit être prudente chez l’enfant et dans certaines

Anti-immunoglobulines E (IgE)
L’omalizumab est un anticorps monoclonal recombinant
humanisé, se fixant de manière spécifique aux IgE humaines,
circulantes et membranaires. L’omalizumab est indiqué en
tant que traitement additionnel chez les adultes et adolescents affectés d’asthme persistant sévère sélectionnés sur
des critères diagnostiques précis : allergie documentée pour
un pneumallergène annuel, symptômes diurnes ou réveils
nocturnes fréquents malgré un traitement par CSI à forte
dose et ␤2 -LDA, multiples exacerbations sévères et VEMS
inférieur à 80 % de la valeur théorique.
D’une manière générale, les essais cliniques de phases 2
[84] et 3 [85—90] tendent à démontrer une amélioration des
paramètres de contrôle de l’asthme pour les patients traités par omalizumab. Un essai clinique incluant 419 sujets
affectés d’asthme persistant sévère a évalué l’effet de
l’omalizumab administré par voie sous-cutanée pendant
28 semaines [91]. Le principal résultat est une réduction
significative des taux d’exacerbations sévères (0,24 vs 0,48,
p = 0,002) et du taux de visites aux urgences (0,24 vs 0,43,
p = 0,038), dans le groupe traité par rapport au groupe placebo.
Une méta-analyse, conduite sur un échantillon de
254 adolescents et adultes asthmatiques [85,87] avec des
risques élevés de morbidité et de mortalité, a confirmé
ces données, en montrant une réduction de 50 % du
taux annuel d’exacerbations d’asthme lorsque le traitement associait omalizumab et CSI [92]. Le nombre moyen
d’exacerbations était de 1,56 par patient et par an dans
le groupe placebo versus 0,69 dans le groupe omalizumab (p = 0,007). Selon les auteurs, pour 100 patients à
risque, 87 à 136 exacerbations pourraient être prévenues
par l’administration d’omalizumab. Une seconde métaanalyse [93] a colligé les résultats issus de trois essais
cliniques [85—87]. Le taux d’incidence d’une hospitalisation pour asthme est diminué de 92 % dans le groupe
omalizumab par rapport au groupe placebo (omalizumab, 0,26 pour 100 patients-années ; placebo, 3,42 pour
100 patients-années ; p = 0,002). L’incidence des exacerbations d’asthme ayant motivé une consultation médicale ou
une hospitalisation en urgence est également diminuée pour
les sujets traités par omalizumab. Dans une troisième métaanalyse, l’administration concomitante d’anticorps anti-IgE
et de CSI est associée avec une diminution de 45 % du nombre
d’exacerbation [6].

238

Tableau 3

Principales études cliniques évaluant la prévention pharmacologique des exacerbations de l’asthme.
Étude

Méthodologie

Participants
(n)

Âge
(ans ± DS)

VEMS
(% ± DS)

Molécule(s)

Posologie
journalière

Durée
(mois)

Risque relatif
(IC 95 %)

CSI

Pauwels et al.
[10]

Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo
Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo
Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo

7241

24 ± 15

86 ± 14

Budésonide

Adulte : 500 ␮g
Enfant : 250 ␮g

36

0,56
(0,45—0,71)

508

36

66 ± 11

Béclométasone

400 ␮g

3

0,37
(0,18—0,49)

467

31

90 ± 14

Budésonide

250 ␮g

12

0,40
(0,27—0,59)

Pauwels et al.
[44]

Randomisé, double
insu, parallèle, vs CSI

429

43

76

Budésonide /
formotérol

1000 ␮g /
24 ␮g

12

0,68
(0,38—0,94)

Matz et al.
[52]

Randomisé, double
insu, parallèle, vs CSI

925

37 ± 13

61 ± 11

Fluticasone /
salmétérol

352 ␮g / 84 ␮g

6

0,64
(0,4—0,91)

Woolcock
et al. [45]

Randomisé, double
insu, parallèle, vs CSI

738

44

73

Béclométasone
/ salmétérol

1000 ␮g /
200 ␮g

6

0,90
(0,6—1,3)

Malmstrom
et al. [78]

Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo
Randomisé, double
insu, parallèle, vs CSI

644

35

65 ± 10

Montélukast

10 mg

3

0,57
(0,33—0,72)

533

35

65 ± 9

Montélukast

10 mg

6

1,81
(0,91—3,9)

Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo
Randomisé, double
insu, parallèle, vs
placebo

419

43 ± 13

61 ± 14

Omalizumab

a

7

0,74
(0,56—0,998)

525

39 ± 13

68 ± 15

Omalizumab

a

4

0,62
(0,36—0,87)

Malmstrom
et al. [78]
O’Byrne et al.
[53]
CSI et ␤2-LDA

Anti-leucotriènes

Busse et al.
[115]
Anti-IgE

Humbert et al.
[91]
Busse et al.
[85]

␤2-LDA : ␤2-agoniste à longue durée d’action ; CSI : corticostéroïde inhalé ; CSO : corticostéroïde oral ; IC : Intervalle de confiance ; IgE : immunoglobuline E ; NA : non applicable ; SMART :
Symbicort® maintenance and relief therapy ; VEMS : volume expiré maximal en une seconde.
Le VEMS est mesuré avant bronchodilatation et est exprimé en pourcentage de la valeur théorique. Les posologies journalières de CSI sont exprimées en équivalent béclométasone.
a La dose et la fréquence d’administration des injections sous-cutanées sont déterminées en fonction du taux initial d’IgE totales et du poids.

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S. Grassin-Delyle, P.-O. Girodet

Classe

Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique
• L’inflammation des voies aériennes est au centre de
la physiopathologie des exacerbations.
• Les CSI constituent le meilleur traitement de fond de
première intention dans l’asthme persistant.
• En présence de symptômes fréquents ou d’altération
de la fonction respiratoire sous CSI, on peut
adjoindre un traitement par ␤2 -LDA ou antagoniste
des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes.
• En cas d’exacerbation chez un patient traité au long
cours par des CSI, la modulation de la posologie
peut être effectuée par les patients eux-mêmes,
ce qui suppose un travail d’éducation préalable
pour qu’ils puissent détecter les signes cliniques
précoces d’exacerbation et sachent quand doubler,
voire quadrupler la dose de CSI.
• La mesure du NO exhalé et l’expectoration induite
pourraient, à court ou moyen termes, être utilisées
pour adapter la charge thérapeutique dans l’asthme.
• Les ␤2 -LDA ne doivent pas être utilisés en
monothérapie.
• Lorsque l’asthme n’est pas équilibré avec un
traitement de fond par CSI en monothérapie à doses
faibles ou intermédiaires, on peut soit associer des
␤2-LDA, soit, en seconde intention, augmenter les
doses de CSI.
• En France, selon l’autorisation de mise sur le
marché, l’association budésonide/formotérol est
utilisable pour les patients ayant un contrôle
insuffisant de l’asthme avec un recours fréquent
aux ␤2 -CDA inhalés et en cas d’antécédents
d’exacerbations d’asthme ayant nécessité une
intervention médicalisée.
• Les antileucotriènes sont des anti-inflammatoires
spécifiques de la voie des leucotriènes, qui inhibent
également la bronchoconstriction.
• Malgré un rapport bénéfice/risque plus faible que
les CSI, la théophylline et ses dérivés sont toujours
proposés en alternative dans la prise en charge
continue de l’asthme.
• L’omalizumab, anticorps monoclonal recombinant
humain est indiqué dans les asthmes persistants
sévères de l’adulte et de l’adolescent, en cas
d’allergie documentée pour un pneumallergène
annuel, de symptômes diurnes ou de réveils
nocturnes fréquents malgré un traitement par CSI
à forte dose et ␤2 -LDA, de multiples exacerbations
sévères et si le VEMS est inférieur à 80 % de la valeur
théorique.

239
disponibles permettant de lutter contre ces co-facteurs et
comorbidités préviennent, ou non, le déclenchement des
exacerbations.

Aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens
et ␤-bloquants
L’aspirine et les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens
peuvent entraîner des exacerbations sévères et doivent être
évités chez les patients ayant des antécédents de réaction
à ces médicaments. De même, les ␤-bloquants non sélectifs administrés par voie systémique, mais aussi sous forme
de collyre, peuvent induire ou aggraver un bronchospasme
et doivent être employés sous surveillance médicale chez
les patients asthmatiques. Si l’indication cardiovasculaire
le justifie, les ␤-bloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés [5,95], quoique le risque de réaction défavorable
persiste.

Vaccinations
Les exacerbations de l’asthme sont fréquemment déclenchées par des infections respiratoires. Parmi les virus
impliqués, les virus de la grippe ont été associés à la
survenue d’exacerbations. Cependant, l’intérêt d’une vaccination antigrippale systématique des sujets asthmatiques
demeure discuté. Dans un échantillon de 347 enfants asthmatiques, la vaccination n’a pas permis d’obtenir une
diminution du nombre, de la sévérité ou de la durée des
exacerbations déclenchées par le virus de la grippe [96].
De plus, la question de la survenue d’exacerbations de
l’asthme induites par la vaccination elle-même a été soulevée. Une méta-analyse a démontré que la vaccination
antigrippale n’entraînait pas d’augmentation des exacerbations de l’asthme dans les deux semaines suivant la
vaccination [97]. Au total, les recommandations internationales stipulent que la vaccination antigrippale est conseillée
pour les sujets présentant un asthme persistant modéré
à sévère [5]. Il est préférable d’administrer des vaccins
composés de virus de la grippe inactivés, contenant des
antigènes analogues aux souches A (H1N1), A (H3N2) et B
[98].
Concernant les infections bactériennes, les adultes asthmatiques sont exposés à un risque augmenté d’infection
pneumococcique grave [99]. Il n’existe cependant pas de
niveau de preuve suffisant pour préconiser la vaccination
anti-pneumoccoccique à l’ensemble des sujets asthmatiques [100].

Traitement des affections ORL

Prévention par le traitement des facteurs
déclenchants des exacerbations
De nombreux co-facteurs et comorbidités interviennent à
des degrés divers dans la physiopathologie de l’asthme
[94]. Il est souvent difficile de déterminer s’ils jouent
un rôle dans la genèse de l’asthme, l’entretien de
l’inflammation bronchique, la sévérité des symptômes ou
la survenue d’exacerbations de la maladie. Il est donc
intéressant d’examiner si les traitements médicamenteux

La rhinite allergique et l’asthme coexistent fréquemment,
à tel point que certains auteurs considèrent ces affections
comme étant deux manifestations d’une seule pathologie. Les corticoïdes par voie nasale représentent l’un des
traitements symptomatiques principaux de la rhinite allergique. L’impact de leur administration dans l’asthme a été
évalué et synthétisé dans plusieurs publications [101,102].
En résumé, l’influence des corticoïdes intranasaux sur les
paramètres cliniques et fonctionnels respiratoires est limitée, avec une tendance non significative de réduction des
symptômes d’asthme et d’amélioration du VEMS [101].

240
Un éventuel effet préventif des exacerbations d’asthme
n’a jamais été démontré, même si le sujet reste controversé à l’heure actuelle. Si l’association d’un CSI et d’un
corticoïde intranasal n’est pas conseillée dans la prise
en charge continue de l’asthme, les comorbidités ORL,
telles que rhinite allergique, polypose nasale et sinusite,
doivent être systématiquement recherchées et traitées
[5].

Traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO)
La prévalence du RGO est environ trois fois plus élevée
chez les asthmatiques par rapport à la population générale [103]. Le pyrosis représente le signe fonctionnel le plus
typique mais le RGO survient fréquemment en l’absence
de symptôme [104—106]. Une relation de cause à effet a
été suggérée entre un reflux acide et une majoration des
symptômes d’asthme, en particulier en position de décubitus la nuit [107]. Cependant, les inhibiteurs de la pompe
à protons, médicaments de référence dans le traitement
du RGO, n’ont pas confirmé les espoirs qu’ils avaient suscités dans l’asthme. Une méta-analyse effectuée à partir
de quatre essais cliniques a indiqué que la prise de traitement anti-reflux chez les asthmatiques avec un RGO,
symptomatique ou non, n’est pas associé avec une amélioration des symptômes d’asthme ou de la fonction respiratoire
[108]. Un essai clinique ultérieur a évalué l’effet du lansoprazole versus placebo, pendant 24 semaines, dans un
échantillon de 207 patients pour lesquels les diagnostics
d’asthme modéré à sévère et de RGO symptomatique ont
été portés [109]. Une proportion plus faible de patients présentant des exacerbations (8,1 % vs 20,4 % ; p = 0,017) est
rapportée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Divers critères, tels que les symptômes journaliers
d’asthme, le VEMS et la consommation de salbutamol, ne
sont pas différents entre les deux bras [109]. Ces résultats positifs concernant la prévention des exacerbations
d’asthme n’ont pas été confirmés par plusieurs essais cliniques [110—112]. L’un d’entre eux est un essai parallèle,
en double insu, étudiant l’effet de l’ésoméprazole contre
placebo chez 412 asthmatiques, non contrôlés malgré un
traitement de fond par CSI et ne présentant pas de symptôme de RGO [111]. Le taux annuel d’épisodes de non
contrôle de l’asthme (critère de jugement principal) ne diffère pas entre les deux groupes. Les patients pour lesquels
un RGO est diagnostiqué par pHmétrie œsophagienne n’ont
pas de réponse thérapeutique différente avec le traitement
par inhibiteur de la pompe à protons par rapport aux sujets
sans reflux documenté [111]. Plus récemment, l’effet de
l’ésoméprazole (40 mg/j ou 80 mg/j), administré pendant
26 semaines a été évalué contre placebo dans un groupe de
961 patients atteints d’asthme persistant modéré à sévère
avec des symptômes concomitants de RGO [112]. Aucune
différence n’est observée entre les trois groupes en termes
de nombre de patients présentant une exacerbation sévère
et en termes de délai d’apparition de la première exacerbation sévère [112]. Malgré ces résultats controversés, la
conférence de consensus GINA préconise la recherche d’un
RGO par pHmétrie œsophagienne chez les sujets symptomatiques et, le cas échéant, la prise en charge du reflux
par des mesures hygiéno-diététiques et/ou des traitements
médicamenteux [5].

S. Grassin-Delyle, P.-O. Girodet

Sevrage tabagique
Les médicaments utilisés pour lutter contre la dépendance
à la nicotine comportent les dispositifs transdermiques de
nicotine, la varénicline, un agoniste partiel des récepteurs
nicotiniques neuronaux ␣4ß2 et le bupropion, un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines
(noradrénaline et dopamine). Les études conduites chez les
asthmatiques fumeurs étant rares [22], il n’est pas surprenant de constater qu’aucun essai clinique n’a évalué l’effet
du sevrage tabagique par des moyens médicamenteux sur
la prévention secondaire de l’asthme. Les seuls éléments
publiés dans la littérature internationale sont des études de
pharmaco-économie [113,114]. Ces études suggèrent que
l’arrêt du tabac permettrait de réduire de manière drastique les coûts liés aux exacerbations d’asthme et aux autres
affections cardiorespiratoires liées au tabac [113,114]. Le
rapport coût efficacité de la varénicline est mis en exergue
[113,114] mais ces données doivent être confirmées par des
essais cliniques et des études de pharmaco-épidémiologie,
évaluant le rapport bénéfice/risque.
• L’aspirine, les autres anti-inflammatoires non
stéroïdiens et les ␤-bloquants non sélectifs
doivent être évités ou utilisés avec prudence,
sous surveillance médicale.
• Les recommandations internationales stipulent que
la vaccination antigrippale est conseillée pour les
sujets présentant un asthme persistant modéré à
sévère ; la vaccination antipneumoccoccique n’est
pas indiquée.
• La conférence de consensus GINA préconise la
recherche d’un RGO par pHmétrie œsophagienne
chez les sujets symptomatiques et, le cas échéant,
la prise en charge du reflux par des mesures hygiénodiététiques et/ou des traitements médicamenteux,
mais ces données sont controversées.
• L’arrêt du tabac permettrait de réduire notablement
les coûts liés aux exacerbations d’asthme et aux
autres affections cardiorespiratoires liées au tabac,
mais il n’y a pas eu d’étude clinique sur l’intérêt du
sevrage tabagique par des moyens médicamenteux
chez l’asthmatique.

Conclusion et perspectives
Le traitement continu de l’asthme est relativement standardisé et l’efficacité des CSI sur la prévention des
exacerbations a été démontrée. L’apport des ␤2 -LDA inhalés en tant que traitement additionnel des CSI est également
reconnu. La prise en charge des facteurs déclenchants des
exacerbations est conseillée, notamment dans les asthmes
difficiles. Cependant, si l’on considère la totalité des formes
cliniques d’asthme, l’impact des moyens thérapeutiques
existants sur la fréquence des exacerbations semble limité,
probablement en raison du caractère multifactoriel de
ces décompensations. Le principal problème en suspens

Exacerbations dans l’asthme : prévention pharmacologique

241

relève des formes sévères de la maladie, pour lesquelles
les patients présentent des exacerbations fréquentes et
sévères, malgré un traitement au long cours optimal. Les
altérations de la structure de la paroi bronchique qui caractérisent le remodelage bronchique sont particulièrement
développées dans l’asthme persistant sévère. Or, ces lésions
ne sont pas réversibles avec les traitements antiasthmatiques actuels. Le développement de nouvelles molécules
destinées à cette population particulière d’asthmatiques
réfractaires est un enjeu thérapeutique majeur dans cette
pathologie.

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POINTS ESSENTIELS
• Les exacerbations asthmatiques représentent 50 %
des dépenses budgétaires liées au traitement de
l’asthme.
• La prévention des exacerbations repose d’une
part sur l’éviction ou à défaut la réduction de
l’exposition aux facteurs déclenchants (infections
virales, tabagisme actif ou passif, pneumallergènes,
aliments ou médicaments), d’autre part sur un
traitement de fond adapté à visée essentiellement
anti-inflammatoire.
• Les CSI sont utilisés en première intention.
• L’association CSI/␤2 -LDA est intéressante si le risque
d’exacerbation persiste.
• Les antileucotriènes diminuent le nombre
d’exacerbations.
• L’omalizumab est indiqué en tant que traitement
additionnel chez les adultes et adolescents affectés
d’asthme persistant sévère.
• La vaccination antigrippale est recommandée au
plan international, mais son intérêt reste discuté.
• Les données concernant le RGO et le sevrage
tabagique médicamenteux sont encore partielles.

Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.

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