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Pharmacologie CM4 .pdf



Nom original: Pharmacologie CM4.pdf
Auteur: Mathieu Schiebold

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L2 Pharmacie – pharmacologie
13/01/2014
Groupe 43 : Roman et Mathieu

n°4

PHARMACOLOGIE
Effet de premier passage :
1. Définition
2. organes concernés par l’effet de premier passage :
2.1 – Après administration par voie orale
2.2 Administration par intraveineuse

3. Évaluation de l’effet de premier passage
3.1 Expérimentation animale
3 .2 Expérimentation clinique

4. facteurs influençant l’effet de premier passage
4 -1 Au niveau pulmonaire
4 –2 Au niveau intestinal
4.3 Au niveau hépatique
4.3.1 Modification du débit sanguin
4.3.2 Modification de l’activité enzymatique hépatique

Fixation protéique :
1. Caractéristiques de la fixation protéique
1 .1 La réaction protéine/médicament
1 .2 Étude de la liaison protéique : (méthode in vitro)
1 .3 conséquences de la fixation protéique

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L2 Pharmacie – pharmacologie
13/01/2014
Groupe 43 : Roman et Mathieu

n°4

Effet de premier passage :
L’effet de premier passage correspond à la perte de médicament par métabolisation au
niveau d’un organe donné, immédiatement après l’administration de ce médicament.
Se produit avant, pendant ou après l’absorption de la molécule médicamenteuse MAIS
toujours avant son arrivée du coté artériel.
Il permet le passage d’une molécule pharmacologiquement active au passage d’une
molécule pharmacologiquement inactive. Dans certains cas particuliers c’est le mécanisme
inverse qui est recherché.
Différents cas :
Actif
M
Inactif



M’ actif
inactif
toxique

Si on a une perte de médicament on a une diminution de l’effet thérapeutique
Si on forme des métabolites actifs on observera une augmentation de l’effet thérapeutique
(dans certains cas des effets défavorables)
Voies administration permettant d’éviter l’effet de permet passage hépatique :
- Voie intraveineuse
- Voie percutanée
- Voie nasale
- Voie sublinguale
- Voie inhalée
2 - organes concernés par l’effet de premier passage :
2.1 – Après administration par voie orale
4 sites physiologiquement traversés :
- tractus digestif (muqueuse et lumière intestinale)
- foie
- poumons
Au niveau du tractus digestif :
On a une action de la flore intestinale et de la muqueuse intestinales (avant et après
l’absorption).
Équipement enzymatique voisin de celui du foie mais activé plus faible.
Réaction d’oxydation, de réduction, de désalkylation, d’hydrolyse et de conjugaison.
 possibilité de perte de médicament lors de l’EPP (effet de premier passage intestinal).
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L2 Pharmacie – pharmacologie
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Groupe 43 : Roman et Mathieu

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Au niveau du foie :
On a au niveau du foie de très nombreux systèmes enzymatique conduisant à des
biotransformations de tout types (métabolisation intense et abondante au niveau des
hépatocytes).
 possibilité de perte de médicament lors de l’EPP (effet de premier passage hépatique).
Au niveau des poumons :
On a également de nombreux systèmes enzymatique (oxydations, réductions,
désalkylations, hydrolyses et sulfoconjugaisons). Plus des échanges possibles entre le
médicament et le tissu pulmonaire. Cependant au niveau du poumon les biotransformations
restent limitées.
 possibilité de perte de médicament lors de l’EPP (effet de premier passage pulmonaire).

2.2 Administration par intraveineuse
Cette voie d’administration ne permet pas d’éviter le passage au niveau des poumons mais
par convention elle est considérée comme voie de référence chez l’homme et permet les
comparaisons avec les autres voies d’administrations.
Pour connaître la biodisponibilité totale on utilise la voie intra-artérielle

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13/01/2014
Groupe 43 : Roman et Mathieu

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3. Évaluation de l’effet de premier passage :
 Diminution des taux circulants d’un médicament
 Diminution de l’ASC des concentrations sanguines ou plasmatique
 Évaluation de chaque effet de premier passage (intestinal, hépatique et pulmonaire)

3.1 Expérimentation animale :
Intestin : Ei = f1 + f2 (avec f = fraction éliminée)
 fI arrive au foie et subit l’extraction hépatique EH
Foie : EH = f3
 fH arrive au poumons et subit l’extraction pulmonaire EP
Poumons : EP = f4
 fP pourra être distribué au niveau artériel
Effet de premier passage globale :
EG = f 1 + f 2 + f 3 + f 4
EG = E I + EH + E P

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Effet de premier passage pulmonaire :
EP = 1 - FP
EP = 1 –
Rappel : - IV : passage par les poumons
- IA : ne passe pas par les par les poumons
EP : extraction pulmonaire
fP : fraction qui a échappée à l’extraction pulmonaire
ASC IA : aire sous la courbe après administration par voie intraartérielle

Effet de premier passage hépatique
EH = 1 – fH
EH = 1 –
EH : extraction hépatique
fH: fraction qui a échappé à l’extraction hépatique
ASC HP : Aire sous la courbe après administration par voie hépatoportale
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Effet de premier passage intestinal
EI = 1 – f I
EI = 1 –
EI extraction intestinale
FI fraction qui a échappée à l’extraction intestinale

Effet de premier passage global
EG= 1 –

3 .2 Expérimentation clinique
-

Méthode du rapport des aires

EG = 1 –
PO = par voie orale
Par cette méthode on fait abstraction de l’extraction pulmonaire et on néglige la possibilité
d’une absorption partielle.

-

Méthode des clairances de Rowland

(Cette méthode est un peu moins précise car on se base sur des valeurs théoriques du débit
sanguin, alors qu’il n’est pas toujours le même chez chaque patients.)
EH =

(CL : clairance hépatique / Q: débit sanguin hépatique)

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Groupe 43 : Roman et Mathieu

n°4

4. facteurs influençant l’effet de premier passage
= tout facteur modifiant l’activité enzymatique quantitativement et/ou qualitativement

4 -1 Au niveau pulmonaire
Il peut se produire une fixation tissulaire des molécules lipophiles
Ex : la nitrofurantoïne
Il peut aussi se produire une augmentation de l’activité de la biotransformation pulmonaire.
Ex : Benzopyrènes de la fumée de cigarette (inducteur enzymatique)

4 –2 Au niveau intestinal
influence :
- du temps de séjours et du temps de contact avec les enzymes
- du ralentissement de la motilité intestinale
- de l’association avec des antibiotiques

4.3 Au niveau hépatique
4.3.1 Modification du débit sanguin
Vasodilatation  augmente le DS  diminution de effet de premier passage  augmente
effet thérapeutique

4.3.2 Modification de l’activité enzymatique hépatique
Interactions médicamenteuses (dépresseurs ou inducteurs enzymatiques)

Exemple 1
M1 inactif

Enzyme

M1’ actif

Mais si on injecte un médicament M2 inhibiteur enzymatique alors on a une diminution ou
même une suppression de l’effet thérapeutique, c’est ce que l’on appel l’échappement
thérapeutique.

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Exemple 2
M3 actif

Enzyme

M3’ inactif

Mais si M4 est un inducteur enzymatique alors on a une augmentation de l’effet de premier
passage hépatique et une diminution de la biodisponibilité.

Influence de l’âge :
Le nouveau-né présente une immaturation enzymatique donc l’effet de premier passage est
beaucoup moins important.
L’enfant lui a une augmentation de l’activité métabolique (pendant une certaine période) le
médicament est donc dégradé plus rapidement.
Chez les personnes âgées on a une diminution de l’activité.

Influence d’un état pathologique :
Maladies hépatiques : hépatites (diminution de l’activité enzymatique), cirrhoses,
anastomoses porto-caves (court-circuite le foie, plus de passage par le foie)
Autres maladies : insuffisance cardiaque ou rénale, pathologies pulmonaires

Polymorphisme génétique :
Altération ou suppression de l’activité d’une enzyme chez une partie de la population
(certains patient peuvent présenter un déficit enzymatique, le métabolisme sera donc
différent chez ces patients là)

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ALLEZ après une bonne petite sieste, on attaque la seconde partie du
ronéo !!!
Et oui ! Il paraît qu’on apprend en dormant, certains l’on déjà bien
compris…

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Fixation protéique
1 - Caractéristiques de la fixation protéique
1 – 1 La réaction protéine/médicament
A tout moment le médicament est en contact avec des protéines, en particulier les protéines
plasmatique mais également des protéines tissulaires qui peuvent être le site d’action du
médicament.
Médicament libre (M) + protéine libre (P)  complexe médicament/protéine (MP)
K1
P+M

MP

K2
(Je préfère vous prévenir tout de suite, les calculs suivants ne sont pas à apprendre)
A l’équilibre Ka =
Ka = constante d’affinité
Kd =

Kd = constante de dissociation

Fraction libre de médicament = fu

 forme liée f = 1 – fu

Soit
La fraction libre dépend de la concentration en protéine seul (P) et de la constante d’affinité
(Ka)
Soit r = rapport entre la concentration molaire de médicament fixé et la concentration
molaire de protéines total

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avec

n = nombre de sites de fixation pour M
(le détail des calculs n’est pas à retenir, ils servent juste à comprendre d’où viennent les
facteurs conditionnant le fixation protéique)

3 facteurs conditionnent la fixation protéique : (à retenir)
- constante d’affinité Ka
- n = nombre de sites de fixation
- P = concentration molaires des protéines
Avec N = n * P = capacité de fixation (= conc en sites de fixation)
Et n*Ka  affinité totale
et N*Ka  constante de fixation

1 -2 Etude de la liaison protéique : (méthode in vitro)
a. Pourcentage de fixation
F = médicament fixé / médicament total * 100


Dialyse à l’équilibre (diffusion passive)

A t0 :
milieu 1 = riche en protéine qui ne diffuse pas dans le milieu 2
milieu 2 = Médicament dans un milieu tampon de Ph identique

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Pendant le dialyse
Le médicament se lie en partie à la protéine mais une autre partie reste libre et pourra
diffuser à travers cette membrane.
On attend l’état d’équilibre
Entre quantité de médicament libre de part et d’autre de la membrane M
Et équilibre avec la quantité liée aux protéines plasmatiques

 fraction de M sous forme liée : =
f=

 Ultrafiltration (phénomène actif)
Passage à travers le membrane par des phénomènes de dépression et surpression
 Ultracentrifugation
On sépare la partie liée aux protéines qui va tomber de la partie non liée qui va rester à la
surface du tube puis on quantifie le tout

b. Détermination de n et de Ka  détermination graphique
1) Hyperbole

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2) relation linéaire
= relation de Scatchard



1.3 Conséquences de la fixation protéique
Fraction libre de médicament = fu = 1 – f
Seule la forme libre est diffusible donc active
- Retard de l’apparition de la réponse pharmacologique (si le médicament a une forte
affinité pour les protéines plasmatiques il se fixera de préférence ainsi la forme libre sera
plus faible).
- Prolongation de l’action après l’arrêt du traitement (stockage)
Les protéines plasmatiques participent au stockage du médicament tant qu’il est lié à
celles-ci. Il ne diffusera que lorsque la forme libre aura été éliminée grâce à un
phénomène d’équilibre entre forme libre et forme liée.

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Forme libre (M)
Non saturable
Diffusible
Active
Métabolisable et éliminable
En équilibre permanent avec la
concentration liée

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Forme liée (MP)
Saturable
Non diffusible
Non active
En équilibre permanent avec la
concentration libre

La fixation s’exprime en pourcentage de liaison (de 0 à 100 %)
Et dépend de la concentration en sites protéiques (N) * affinité de M pour P (Ka)
La diffusion dépend de la concentration en site protéique * affinité respective de M pour
P et pour T (= protéines tissulaires).

1er cas :
MP>MT
Forte capacité de fixation
Faible diffusion
 Rétention plasmatique (avant de voir l’effet pharmaco ce manifester il faudra
attendre un certains temps)
2ème cas :
MT>MP
 pas de rétention plasmatique (le médicament diffuse rapidement et suffisamment
pour voir apparaître l’effet de pharmacologique)

La fixation protéique est un facteur limitant de la distribution tissulaire du médicament

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Le ronéo est enfin fini, place à l’apéro !!

AH ! Je vois que notre champion de char à voile ne nous a pas
attendu…

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Et pour les plus philosophes d’entre nous, voici de quoi méditer :

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