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Pharmacologie CM5 .pdf



Nom original: Pharmacologie CM5.pdf
Auteur: jason renet

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L2 Pharmacie - Pharmacologie
15/01/14 – Pr J. Louchahi
Groupe 7 – Jason & Alexandre

N°5

Pharmacologie
VIII. Fixation Protéique
A. Caractéristiques de la FP
d.

Les principales protéines plasmatiques (60 à 70 g/L de plasma)

e.

Classification des médicaments en fonction de leur fixation protéique

f.

Nature de la liaison protéique

B. Modifications de la fixation protéique
a.

Modifications physiologiques

b.

Modifications pathologiques

c.

Les interactions

IX. Distribution tissulaire (ou diffusion tissulaire)
A. Définition
B. Facteurs influençant la distribution
a.

Fixation protéique

b.

Caractéristiques physico-chimiques du médicament

c.

Irrigation des organes

d.

Affinité particulière de certains médicaments pour certains organes

C. Cas particuliers de distribution
D. Réversibilité/irréversibilité de la fixation tissulaire
E. Mécanismes particuliers de distribution tissulaire
a.

Distribution dans le SNC

b.

Passage transplacentaire des médicaments

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15/01/14 – Pr J. Louchahi
Groupe 7 – Jason & Alexandre

N°5

VIII. FIXATION PROTEIQUE
A. Caractéristiques de la FP
d. Les principales protéines plasmatiques (60 à 70 g/L de plasma)
- Albumine (50 à 60 %) :
Masse molaire = 69 000
Son poids moléculaire élevé l'empêche de passer à travers les membranes cellulaires.)
Nombreux sites de fixation
- α1-glycoproteine acide (AAG) ou orosomucoïde
Masse molaire = 41 000
Elle est considérée comme la plus petite.
- Lipoprotéines : HDL, LDL, VLDL
Elles sont de très grande taille et leur masse molaire peut être supérieure à 2 millions.
- Globulines : α, β et γ
Elles peuvent fixer les médicaments

e. Classification des médicaments en fonction de leur fixation protéique
Les médicaments ne vont pas aller se fixer aveuglement sur n’importe quelle protéine plasmatique,
cela va dépendre de leurs propriétés physico-chimiques, du fait qu’ils soient acides faible ou bases
faible.
Deux groupes de fixation :
- Le 1er : Les médicaments acides faibles
- Le 2ème : Les substances bases faibles = substances non ionisées au pH plasmatique
Fixation des médicaments « acide
faible »

Affinité
Nombres de sites de fixation
Phénomène d’interaction
médicamenteuse
Phénomène d’interaction
médicamenteuse

Elevée
Faible

Fixation des médicaments « base
faible »
Nombreuses :
Albumine
Lipoprotéines
α1 - glycoprotéine acide (AAG)
ϒ- globulines
Faible
Elevée

Possible

Rare

Possible

Improbable

Exemples de molécules
concernées

Anticoagulants oraux (AVK)
AINS
Sulfamides
Hypoglycémiants
Diurétiques thiazidiques
Digitaliques
Méthotréxate

Bêtabloquants (la plupart)
Antidépresseurs (la plupart)

Protéines(s) fixatrice(s)

Presque exclusive :
Albumine +++

Pour un médicament donné, il y a pratiquement qu’un seul site de fixation possible sur l'albumine,
même si l'albumine a beaucoup de site de fixation, mais pour d'autres types de médicaments.
La majorité des médicaments va se fixer sur l'albumine. Parmi ces médicaments, on retrouve des
substances souvent utilisées pour des traitements chroniques.
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N°5

f. Nature de la liaison protéique
-

Liaison hydrogène
Liaison ionique
Liaison hydrophobe
liaison de Van der Waals (forces électrostatiques)
Liaison covalente : elle nécessite de l'énergie et est pratiquement irréversible. Liaisons de
fortes énergies.

Les 4ères sont des liaisons classiques, de faible énergie et réversibles…

B. Modifications de la fixation protéique
→ Modification du nombre de sites disponibles (augmentation ou diminution de la concentration en
protéine plasmatique [Pp])
→ Modification de la conformation de l'albumine
→ Déplacement d'une molécule par une autre dans le cas d'interactions (pas forcement entre deux
médicaments, également entre un médicament et une molécule endogène)

a. Modifications physiologiques
Liées à l'âge :
- Chez le nouveau-né :
La quantité d'albumine est relativement identique à celle de l'adulte mais :
> L’affinité de M pour P est moindre.
> Les taux de bilirubine et d'acides gras sont relativement élevés (leur fixation sur
l'albumine sera préférentielle par rapport à celle du médicament)
-

Chez la personne âgée : situation d'hypoalbuminémie (car on a une diminution de l'activité du
foie et c'est essentiellement dans le foie que l'albumine est synthétisée)
(Les 3 tableaux suivants sont ici à titre indicatif !)
Fixation protéique (%) chez le nouveau-né et l'adulte

Médicaments
Ampicilline
Bupivacaïne
Desipramine
Diazépam
Digoxine
Imipramine
Lidocaïne
Nafcilline
Pentobarbital
Phénobarbital
Phénylbutazone
Phénytoïne
Salicylate
Sulfaméthoxypyrazine
Sulfisoxazole

Nouveau-né
10
60
66
85
20
75
25
68
38
32
87
80
80
57
68

Adulte
15-20
90
90
96
30
90
60
90
45
45
97
95
85
68
84

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b. Modifications pathologiques
-

Maladies modifiant le taux d'albumine :

 insuffisance hépatique (maladies aigues ou chroniques) :
Médicament
Sujets sains
Insuffisants hépatiques
Dapsone
82
58
Diazépam
96
93
Digitaline
97
93
Morphine
35
25
Phénylbutazone
94
83
Phénytoïne
93
82
Prédnisolone
54
47
Propanolol
90
80
Quinidine
90
60-80
Salicylate
73
60
Théophylline
65
29
Thiopental
80
71
Tolbutamide
97
90
Triamterene
81
67
Fixation protéique (%) chez des sujets sains et des malades insuffisants hépatiques
 Insuffisance rénale :
Médicaments
Sujets sains
Insuffisants rénaux
Dapsone
82
58
Diazépam
96
93
Digitaline
97
93
Morphine
35
25
Phénylbutazone
94
83
Phénytoïne
93
82
Prédnisolone
54
47
Propanolol
90
80
Quinidine
90
60-80
Salicylate
73
60
Théophylline
65
29
Thiopental
80
71
Tolbutamide
97
90
Triamterene
81
67
Fixation protéique (%) chez des sujets sains et des malades insuffisants rénaux

-

Maladies modifiant le taux des autres protéines :
→ Augmentation de l'α1-glycoproteine acide lors d'infarctus, de maladie de Crohn ou de
pathologies rhumatismales.
→ Augmentation des lipoprotéines lors d'hyperthyroïdisme.
→ Augmentation des γ-globulines lors d'infections chroniques ou d'insuffisance hépatique.

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c. Les interactions
Les interactions dues aux substances endogènes :
- Les acides gras libres
- La bilirubine : chez le nouveau-né, une augmentation brutale de bilirubine peut entrainer une
toxicité nerveuse importante, elle s'explique par le fait que le nouveau-né n'est pas capable de
dégrader la bilirubine du fait de son immaturité enzymatique.
- Les métabolites : certains peuvent entrer en compétition avec la molécule dont ils sont issus
pour se fixer sur une même protéine plasmatique.
Les interactions médicamenteuses :
- Inhibition compétitive : Deux médicaments vont entrer en compétition pour une fixation sur la
même protéine plasmatique et sur les mêmes sites de liaison.
- Inhibition non compétitive : Un médicament peut changer la conformation de l'albumine donc
elle ne sera plus apte à fixer le médicament qui s'y fixe habituellement.
MEDICAMENTS
Déplacés
Anti vitamine K
Sulfamides hypoglycémiants
Digitaline
Méthotrexate

Déplaçant
AINS
Salicylés (fortes doses)
Clofibrate

→ Les conséquences thérapeutiques essentiellement avec les médicaments :
- A forte fixation protéique (> 90%)
- A marge thérapeutique étroite
Exemple :
Médicament A : fixation aux PP = 99%
→ Activité thérapeutique obtenue avec une fraction libre de 1%
+ Médicament B qui déplace A de 1%
→ Fixation protéique de A = 98% et fraction libre x2
Si la quantité initiale suffisait pour produire l'effet thérapeutique, en multipliant par deux la fraction
libre, on risque de basculer dans la toxicité.
Le déplacement de 1% est peu important si le pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques est
faible.
Fixation protéique initiale (%)
20
60
80
90
98

Fixation protéique après
défixation (%)
10
40
70
80
88

Augmentation de la fraction
libre active (%)
12
20
50
100
500

Plus on augmente la fixation protéique initiale, plus l'augmentation de la fraction libre initiale est
importante (alors que la différence est toujours de 10%).
Cela montre que le déplacement est d'autant plus grave que la fixation en protéine plasmatique est
élevée.

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N°5

A droite (B) : médicament déplaçant. Quoi qu'il arrive, il se fixe toujours à 90% et va ≪ chasser ≫ les
autres médicaments que l'on ajoute.

ALLEZ ! Mettez-vous à l’aise pour la suite de ce ronéo…

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IX. Distribution tissulaire (ou diffusion tissulaire)
A. Définition
Distribution tissulaire = le devenir du médicament au niveau sanguin puis sa diffusion tissulaire.
→ Répartition du médicament dans l'ensemble des tissus et des organes.
C'est la deuxième étape importante du devenir du médicament dans l'organisme. Cet état de
distribution va commencer à partir du moment où le médicament est dans la circulation sanguine après
le foie.
Il faut savoir comment le médicament va se repartir dans la plupart des tissus et organes, et
préférentiellement sur le tissu sur lequel il doit agir.

B. Facteurs influençant la distribution
a. Fixation protéique
Rappel : Nous avons vu comment cela conditionne la distribution tissulaire puisque c’est ce qui
conditionne la quantité libre du médicament.

b. Caractéristiques physico-chimiques du médicament
On va les retrouver puisque le médicament, à partir du moment où il est dans le sang et qu'il doit
atteindre un tissu, va devoir traverser une membrane biologique a un moment ou à un autre. Cela va
être conditionne par son aptitude à travers les membranes : diffusion passive non ionique.
La distribution dépend :
- du pKa
- du coefficient de partage
- de la liposolubilité
- de l'état d'ionisation

De la molécule médicamenteuse

La diffusion à travers une membrane lipidique est un facteur limitant de la distribution
tissulaire du médicament.

c. Irrigation des organes
L’irrigation joue un rôle important. Les différents organes, tissus vont être places en 3 catégories :
Tissus très irrigués
Tissus moyennement irrigués
Tissus peu irrigués

Poumons, glandes endocrines, foie, rein, rate, cœur
(myocarde), cerveau.
Muscle squelettique (au repos), peau, tissu adipeux, moelle
osseuse
Tissu osseux, tendons, ligaments, cartilage, dents, phanères,
tube digestif (au repos)

Les tissus les plus irrigués vont recevoir rapidement les médicaments et cela va être intéressant si le
médicament leur est destiné.
Cependant, le débit sanguin participe aussi à l’élimination du médicament en dehors de ces organes.
Pour les tissus moins irrigués, ils reçoivent plus tardivement les médicaments mais une fois que le
médicament est arrivé, il va rester plus longtemps avec des concentrations qui peuvent être prolongées
dans le temps. Cela constitue aussi une zone de stockage.

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Organes
Cerveau
Rein
Musculature

N°5

% poids corporel
2
0,4
41

% débit cardiaque
14
21
16

Plus la vitesse de perfusion d'un organe est lente, plus l'équilibre entre concentration tissulaire et
concentration sanguine est atteint lentement.
Pour les fixations plasmatique et tissulaire, quand la fixation est importante, cela attire le médicament
mais il faut aussi que le débit sanguin aille dans le même sens, qu’il soit important.

L'irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments.

d. Affinité particulière de certains médicaments pour certains organes
(Certains organes vont attirer les médicaments.)
- Activité métabolique et excrétrice :
C'est le cas du foie et du rein. On a vu pour le rein un débit sanguin très élevé qui va attirer les
médicaments à partir du moment où ils sont dans la circulation sanguine, mais comme ces organes ont
une activité nécessaire soit au métabolisme, soit à l’élimination du médicament, on va avoir une
attractivité particulière de ces organes vis à vis de ces médicaments.
-

Réactions chimiques entre médicaments et constituants de l'organisme (phénomènes plus
ponctuels, pas forcément en lien avec l'activité thérapeutique) :
o

Les tétracyclines (antibiotiques) vont se fixer préférentiellement au niveau du tissu
osseux (réaction de chélation avec le calcium). Cela va avoir un effet important
puisque c’est l’objet d’une contre-indication pour les femmes enceintes et les enfants.
Le tissu osseux comprend aussi le tissu dentaire, cette réaction est irréversible donc si
une femme enceinte prend des tétracyclines, les dents du futur enfant seront colorées
en jaune, déjà les dents de lait et la dentition définitive. Tant que toutes les dents ne
sont pas apparues, on ne donne pas de tétracycline aux enfants.

o

Les phénothiazines et la chloroquine vont se fixer au niveau de la peau et de l'œil
(ils vont se combiner avec les mélanines)

o

La griséofulvine (antifongique) va se fixer sur les poils, les cheveux et les ongles
(elle va aller s'incorporer dans la kératine lors de sa formation dans les poils, cheveux
ou ongles). Utilisation de griséofulvine pour la présence d'un champignon au niveau
des ongles par exemple puisqu'elle va aller se fixer directement à cet endroit.

o

Les barbituriques (substance très liposoluble) vont se fixer au niveau du tissu
nerveux et des graisses de réserve. On les utilisait comme hypnotiques, mais
maintenant on les utilise comme anesthésiques.

C. Cas particuliers de distribution
-

Distribution dépendant du débit de perfusion (exemple : médicament qui arrive vite au niveau
des organes) : pour les substances très liposolubles, c'est un facteur limitant.
Distribution dépendant de la capacité de diffusion à travers de la membrane : pour les
molécules polaires, c'est un facteur limitant.

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D. Réversibilité/irréversibilité de la fixation tissulaire
Différents types de liaisons existent au niveau des protéines plasmatiques mais on retrouve les mêmes
pour les protéines tissulaires.
Liaison covalente → crée une irréversibilité → en découle une toxicité
Exemple du métabolite du paracétamol : Le paracétamol est considéré comme ayant une certaine
innocuité, on peut l’utiliser même chez les enfants, sans trop de risque, à condition de respecter des
posologies maximales qu’on va apprendre pour éviter les doses toxiques. Autrement, l’enzyme qui le
prend en charge sera saturé et va se fixer de façon covalente avec les hépatocytes et détruire
rapidement le foie.

C’est un schéma qui résume les différents facteurs limitants, à savoir la fixation protéique, les
caractéristiques physico-chimiques du médicament, l’irrigation des organes et l’affinité pour certains
tissus.
On voit pour chaque étape la situation pour laquelle les choses se passent au mieux, il faut que le
médicament soit sous forme de fraction libre, ensuite qu’il puisse diffuser éventuellement à travers les
membranes biologiques et ensuite qu’il soit destiné à un organe bien perfuse, auxquels cas, on sera
dans les meilleurs conditions.

Distribution optimale d'une substance médicamenteuse :
- Faible affinité pour les protéines plasmatiques
- Forte affinité pour les protéines tissulaires
- Liposolubilité importante
La distribution est d'autant plus rapide qu'elle concerne des organes ou tissus bien perfusés.

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E. Mécanismes particuliers de distribution tissulaire
a. Distribution dans le SNC
Notion de barrière hémato-encéphalique (BHE) (entre le sang et le SNC)

i.

Les barrières du SNC :

Il y a plusieurs barrières qui peuvent être franchies par les médicaments :
- Barriere hémato-encéphalique : barrière qui sépare le médicament présent dans le sang
du tissu nerveux. Mais le médicament peut se retrouver dans le sang qui irrigue les plexus
choroïdes qui ont pour fonction de secréter le liquide céphalorachidien, donc il peut se
retrouver intégré dans cette sécrétion de LCR. Il ne sera pas vraiment dans le tissu nerveux
mais présent dans le LCR. Il doit ensuite traverser une autre barrière : LCR-cerveau (ou
liquido-tissulaire), il doit être apte à passer cette membrane grâce à ses caractéristique
physico-chimiques. Il arrivera alors au niveau du tissu nerveux.
- Barriere hémato-liquidienne (ou hémo-liquidienne)
- Barriere liquido-tissulaire (ou LCR-cerveau)

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N°5

On peut parler de BHE tout simplement en regardant la coupe de ces vaisseaux présent au niveau du
SNC, on n'a pas du tout la même anatomie pour ces épithéliums que pour un vaisseau classique qu’on
retrouve au niveau périphérique.
Deux éléments importants :
- Les jonctions serrées qui bloque le passage, alors que dans l’autre cas on a un espace entre
les cellules.
- Au niveau de ces vaisseaux dans le tissu nerveux on a de plus les astrocytes, qui par leurs
pieds vont couvrir ces vaisseaux et donc bloquer le passage possible. Le seul passage possible
sera entre les pieds des astrocytes.

ii.

Passage des molécules dans le SNC :

Extraction relative en fonction du coefficient de partage

Les éléments liposolubles devraient passer relativement bien au niveau des capillaires cérébraux.
DPNI : molécules liposolubles
Systèmes de transport : glucose, acides aminés
Fixation protéines plasmatiques / Transporteurs ABC
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N°5

La courbe représente l’évolution du passage des médicaments en fonction de leur coefficient de
partage. Plus leur coefficient de partage est important plus le passage du médicament est élevé.
Cette relation suit une courbe sigmoïde qui est logique pour tous les petits médicaments qui sont
schématisé en vert.
Cependant si on regarde la gauche du schéma, on remarque des molécules possédant un faible
coefficient de partage mais qui possèdent une possibilité de passage importante. (Schématisé en
rouge). Ce sont en fait des substances endogènes (AA, glucose…), qui sont des substances nécessaires
aux tissus nerveux et qui vont passer par des transporteurs spécifiques. Certains médicaments vont
utiliser ces transports à condition qu’ils aient une structure chimique proche de ces molécules. Dans ce
cas la question de la solubilité n’entre pas en jeu.
A droite, schématisé en bleu, on trouve des médicaments qui possèdent un coefficient de passage élevé
mais qui ne passent pas facilement. Les chercheurs ont mis un certain temps à comprendre les
différents mécanismes. Ce sont des médicaments pour lesquelles on voudrait un effet au niveau central
mais cette effet est faible du fait du mauvais passage. Dans un 1er temps ce mauvais passage fut
expliqué par une forte fixation aux protéines plasmatiques. Plus récemment, l’hypothèse la plus
probable implique les membranes cellulaires, des transporteurs bloquent (protègent) le tissu cérébrale
qui empêches de ce fait les molécules de passer.
Ces différents transporteurs font partis de la famille des transporteurs ABC.

Les transporteurs ABC :
Ce sont des transporteurs d'efflux, permettant à certaines substances endogènes présentes à l’intérieur
des tissus de sortir.
Ils sont exprimés au pôle luminal des cellules endothéliales limitant le passage depuis le sang vers le
cerveau de molécules médicamenteuses.
Ils ont donc pour rôle de repousser, empêcher les molécules médicamenteuses de passer et d’aider les
molécules endogènes à sortir de la cellule.
-

La P-glycoprotéine (P-gp) : de nombreux médicaments sont ses substrats, ce qui empêche
les médicaments de passer au niveau du système nerveux central. Dans certains cas cela va
être intéressant, par exemple un médicament qui possède des effets toxiques au niveau central
mais dans d’autres cas cela les empêchent d’agir.

-

Les MRP (Multidrug Resistance associated Protein) : on leur donne ce nom car ils
entrainent une résistance vis à vis de certains médicaments. On s'est rendu compte de
leurs effets lorsqu'on n'arrivait pas à utiliser les traitements habituels lors des tumeurs
cérébrales.

-

La BCRP : elle bloque en quelque sorte également les traitements anticancéreux et les
traitements du VIH.

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iii.

N°5

Conséquences cliniques de l'expression de ces transporteurs au niveau
de la BHE

- Interactions et effets indésirables :
Interaction entre une molécule substrat d'un transporteur et un inhibiteur de ce transporteur →
augmentation de la concentration cérébrale de la molécule.
C'est peut-être un peu à double tranchant (soit c’est dans le cas d’une molécule qui n’a pas à traverser
la BHE, soit qui n’a pas à se retrouver au niveau du SNC) :
Si on inhibe ce transporteur, donc les flux, on risque d’avoir un passage pour cette molécule, c'est donc
un effet indésirable.
Si à l’inverse cela permet à une molécule de passer facilement et si on désire qu’elle passe, c'est
intéressant.
-

Pharmacorésistance :
o
o
o
o

Epilepsie : traitement inefficace chez certains patients → surexpression de la P-gp.
Cette surexpression n’est pas présente chez tous les patients ce qui explique que le
traitement n’est pas efficace pour tous les patients.
Tumeurs cérébrales
Infection VIH
Dépression et schizophrénie : on utilise des psychotropes qui vont agir sur des voies
centrales, chez certains patients dits non répondeurs, le traitement n’avait aucune
efficacité, cela s’explique par la présence de ces transporteurs. La P-gp est largement
implique dans la schizophrénie.

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N°5

Certain sujet sont vraiment très résistant aux médicaments

-

Stratégies envisageables pour franchir la BHE

On a mis au point différentes techniques, certaines sont encore à l'étude car ce sont des techniques qui
présentent des risques.

iv.

Franchissement mécanique

C’est une injection intrathécale ou intraventriculaire (on va contourner la barrière pour aller
directement dans le LCR).
Les injections se font par administration chronique, de manière prolongée, utilisées pour des formes
retard, réservoirs, pompes, avec des dispositifs pour réapprovisionner régulièrement et souvent utilisés
dans le traitement des infections aiguent. On utilise cette voie pour les morphiniques. Les injections se
font dans le bas de la colonne vertébrale (douleurs aigues et la chimiothérapie).
On a pensé au fait que les nerfs crâniens pouvaient être des voies d’accès au SNC (c'est encore à
l'étude). Particulièrement intéressant pour les nerfs olfactifs.

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v.

N°5

Modulations des interactions entre molécules et cellules endothéliales

On peut modifier cette interaction chimiquement ou en modifiant les propriétés de la BHE pendant le
traitement :


Lipophilisation (on ajoute à la molécule, des radicaux lipophiles), mais attention, sans altérer le
PA, (il faut que cela soit plus liposoluble sans modifier les propriétés thérapeutiques).



Utilisation de transporteurs (d'influx) : comme par exemple avec la L-Dopa et dopamine.
On utilise le précurseur de la dopamine (L-DOPA) pour passer la BHE car la dopamine ellemême ne peut pas passer cette BHE. La L-DOPA a un faible coefficient de partage mais elle
passe très bien par la BHE car faible poids moléculaire.



On peut aussi utiliser la technique de vectorisation : on lie une molécule médicamenteuse à
des macromolécules (ex : récepteur de la transferrine, de l’insuline, …) qui utilisent la
transcytose à récepteur.



Cationisation : passage BHE par transcytose à adsorption. Les interactions électrostatiques
vont permettre la liaison, la capture puis le transport (interaction électrostatique entre la
surface de la cellule négative et la molécule positive)



Technique des nanoparticules (formés de polymères biocompatibles) : capables de traverser
la BHE, là aussi par transcytose à transporteur. Utilisée pour le traitement des cancers
notamment.



Utilisation des solvants et tensioactifs : ils ouvrent la BHE, en écartant les jonctions serrées.
Cela permettrait peut-être de faire passer de grosses molécules par les jonctions serrées.



Inhibition de l'efflux (P-gp) : rappelons que l'efflux est un système qui repousse les
médicaments hors du SNC. On souhaite l'inhiber et faciliter le passage des médicaments (P-gp
facilite le passage des molécules).
Premiers essais : vérapamil (inhibiteur calcique) et ciclosporine (immunosuppresseur). Il faut tout de
même faire attention aux risques (EI>>E thérapeutiques).

vi.

Action sur les jonctions serrées

1- Modulation des jonctions serrées :
On utilise la bradykinine, qui a un effet vasodilatateur. Elle va écarter les jonctions serrées et les
cellules endothéliales.
2- Ouverture osmotique de la BHE
En injectant une solution hyper osmotique, on dilate les vaisseaux et les cellules, il y a perte de liquide
au niveau de ces cellules. Ce liquide passe et entraine les molécules médicamenteuses avec lui dans le
tissu nerveux (méthode réversible).

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N°5

3- Ultrasons :
- 1960's : les ultrasons sont focalisés mais création d'un bulbe de cavitation qui augmente la
température locale et détruit le parenchyme.
-

2001:les ultrasons sont focalisés avec des microbulles (diminuent la puissance des ultrasons)
=> pas d'ischémie à long terme ni de mort cellulaire. La BHE redevient normale après
quelques heures. Cette méthode est utilisée pour une action locale (suivi par un IRM).

b. Passage transplacentaire des médicaments
i.

La ≪ barrière ≫
placentaire

Le fœtus constitue un problème car la barrière
placentaire est très perméable (comme une simple
membrane physiologique). Elle laisse passer tous les
médicaments de la circulation maternelle (effet
tératogène).
Le placenta hémochorial : les villosités plongent
dans le sang maternel, et la barrière est constituée de
3 épaisseurs :
- Trophoblaste
- Tissu mésenchymateux
- Endothélium vasculaire du tissu fœtal

La diffusion foeto-placentaire est passive et non
ionique.

ii.

Mécanismes de pénétration

C’est un mécanisme de DPNI (diffusion passive). Il faut que le poids moléculaire soit relativement
faible
- Molécules médicamenteuses : processus de diffusion passive
➢ PM < 500
➢ Coefficient de partage élevé
➢ Molécule non ionisée
➢ Non liée aux protéines plasmatiques
- Substances biologiques : transport actif ou diffusion facilitée
Beaucoup de substances nécessaires au fœtus doivent passer par un transport actif ou une diffusion
facilitée (acides aminées, ions, glucose...).
Le placenta a un pool enzymatique, et est donc capable de métabolisme pour les médicaments = risque
de formation de métabolites toxiques avec une accumulation de ce métabolite toxique. (Point non
développé en cours)

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L2 Pharmacie - Pharmacologie
15/01/14 – Pr J. Louchahi
Groupe 7 – Jason & Alexandre

N°5

Pour conclure ce ronéo magnifique et en prémisse de leurs publications une petite dédicace :

L’excès de sobriété est dangereux
pour la santé, à consommer avec
modération.

Matthieu aime tellement la bota qu’il l’embrasse !

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