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ronéo pharma n°7 .pdf



Nom original: ronéo-pharma n°7.pdf
Auteur: Jacques HERVET

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L2 Pharmacie- Pharmacologie
22/01/2014- Pr.Louchahi
Ade et M-A

CM 7

Pharmacologie
Sommaire
XI. Modifications du métabolisme des médicaments
XI.1. Modifications physiologiques.
XI.2. Polymorphisme génétique
XI.2.a. Polymorphisme des CYP
XI.2.b. Polymorphisme d'acétylation des médicaments
XI.2.c. Autre exemple...........................
XI.3. Interactions médicamenteuses
XI.3.a. L'induction enzymatique :......................................................
XI.3.b. L’inhibition enzymatique :.....................................................
XII. Élimination des médicaments
XII.1.Clairance
XII.1.a. Définition..............................................................................
XII.1.b. Clairance totale.....................................................................
XII.2. Demi vie..............................................................................................
X. Élimination Urinaire
X.I.1. Extraction urinaire
X.I.1.a. Filtration glomérulaire........................
X.I.1.b. Sécrétion tubulaire..............................

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Petit point sur le métabolisme du paracétamol :
Le paracétamol subit les deux types de transformations :
- 85% de la molécule subit d’emblée une glucoconjugaison
- 10% de la molécule va être prise en charge par les CYP450 qui vont réaliser une oxydation
au niveau du foie. Il va en résulter un métabolite toxique le NAPQ1, qui n’a aucune
conséquence lorsqu’il est présent en faible quantité car il sera éliminé par une enzyme : la
glutathion transférase. Cette enzyme est en stock dans l’organisme mais s’il devient
insuffisant, le métabolite va s’accumuler dans l’organisme et devenir toxique. Ce qui va se
manifester par la création de liaisons covalentes au niveau hépatique et engendrer une
nécrose qui peut rapidement être mortelle. Il est donc important de respecter les posologies
du paracétamol.

XI. MODIFICATIONS DU MÉTABOLISME DES
MÉDICAMENTS
→ Ces modifications expliquent les variabilités de réponses à un traitement. Il est important de les
étudier surtout quand elles mènent à une toxicité ou une inefficacité.

XI.1. Modifications physiologiques
L'âge :
- Chez les nouveau-nés et nourrisson (1an) il y a une diminution du métabolisme car il y a une
immaturité enzymatique donc moins bonne élimination du médicament
→ risque accumulation
- Les personnes âgées subissent un ralentissement du métabolisme dû à la diminution du
poids des organes et un fonctionnement réduit du foie. (diminution phase 1)

XI.2. Polymorphisme génétique
Différence de séquence : variation allélique, il faut une différence de fréquence supérieure à
1% dans la population.
Variabilités génétiques dans la population dans la réponse aux médicaments :
→ Pharmacogénétique
→ adapter la thérapeutique : choisir un médicament pour lequel son métabolisme n’utilise pas telle
ou telle enzyme

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Polymorphisme génétique et risque associes :
Mécanisme

Conséquences

Conséquences
fonctionnelles

risques

duplication

Augmentation action
enzymatique

Augmentation
métabolisation

Inefficacité ou toxicité

délétion

Absence d'enzymes

Absence de
métabolisation

Toxicité (le
médicament
s’accumule donc il
n’est pas éliminé)

mutation

Action enzymatique
réduite

Métabolisation réduite

toxicité

Polymorphisme d'ordre pharmacocinétique :

XI.2.a. Polymorphisme des CYP
Les isoformes les plus impliqués : CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 2B6
→ nécessité d'identifier les modifications des processus de métabolisations des médicaments
→ Étude pour identifier les métaboliseurs inhabituels au sein des patients
Polymorphisme CYP 2D6 : polymorphisme d'hydroxylation (debrisoquine (anti hypertenseur),
spartéine),
3 phénotypes : métaboliseurs rapides (absence d’effet thérapeutique car baisse du temps de présence
sous sa forme active) ou intermédiaires ou lents (accumulation du médicament) (5 à 10% de la
population caucasienne).
→ Conséquences cliniques (risque de toxicité ou d'effets indésirables ou absence d'effet
thérapeutique).
Polymorphisme CYP 2C9 : 1 à 3% des métaboliseurs lents dans la population causasienne
Polymorphisme CYP 2C19 : 3 à 5% des métaboliseurs lents dans la population causasienne
15 à 20% des métaboliseurs lents dans la population asiatique

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XI.2.b. Polymorphisme d’acétylation des médicaments
Étudié chez des patients traités par isoniazide (antituberculeux) métabolisé en acétylisoniazide par une N-acétyltransférase.
On peut diviser la population en acétyleurs lents et acétyleurs rapides. Différence génétique qui
touche la capacité de transformation de la molécule grâce à la N-acétyltransférase.
Les deux groupes d’acétyleurs sont répartis différemment selon l’appartenance ethnique (il y a plus
de rapide chez les esquimaux comme pour les japonais cependant c’est l’inverse pour les
polynésiens).
Il est donc important d’identifier à quel type de patient on à faire avant de donner un traitement.

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Conséquences cliniques :
– Acétyleur lent : augmentation des effets indésirables et toxiques (neurologiques) par surdosage car
la molécule est non métabolisée.
– Acétyleur rapide : diminution de l'effet thérapeutique (métabolisée trop rapidement) et /ou
métabolite réactif et toxique (hépatotoxicité).
On va déterminer l'indice d'acétylation (I3) du patient :
I3 = (C3 + 0,6) / dose (mg/kg)
C3= concentration plasmatique a la troisième heure après administration par voie orale en μg/ml ou
mg/L.
I3 < 0,45 acétyleur rapide
I3 > 0,65 acétyleur lent
dose quotidienne (mg/24H) = poids [kg x (0,6 + C3)] / I3 = poids kg x 0,6 + 1,5 / I3
C3 recommandée = 1,5 μg/ml au bout de trois heures

XI.2.c. Autre exemple
Déficit en cholinestérase
Suxamethonium (pour intervention chirurgicale, utilisé comme myorelaxant) : action brève par
métabolisation par des cholinestérases plasmatiques et hépatiques prise en charge rapidement.
Mais certain patient possède une forme anormale de pseudo cholinestérase, qui ne va pas avoir le
bon rôle : 1/25000 → métabolisme lent → curarisation prolongée, et atteinte au muscle respiratoire
donc on utilise se médicaments accompagné d’un appareil respiratoire.

XI.3. Interactions médicamenteuses
Deux cas : induction et inhibition enzymatique

XI.3.a. L'induction enzymatique :
Caractéristiques :
- Augmentation quantitative et qualitative des CYP
- Effet inducteur peu spécifique (une même molécule peut faire l'induction enzymatique de
plusieurs molécules)
- Effet progressif (max en 10 – 15 jours pour la mise en place et la synthèse de nouvelles enzymes)
- Effet lentement réversible
- Saturable
- Concerne uniquement les enzymes tissulaires (car elles seules sont inductibles)
L'effet inducteur peut se manifester sur le médicament lui-même (barbiturique) = auto induction
enzymatique.
Elle peut se manifester sur le médicament injecté simultanément = médicament co administré
→diminution concentration plasmatique d’un des médicaments, de même que son activité car il sera
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trop métabolisé→ inefficacité si marge thérapeutique étroite.

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Conséquences cliniques :
– métabolites inactifs → diminution de la durée et de l’intensité de l'effet thérapeutique
– métabolites actifs → augmentation de l'effet thérapeutique
– métabolites toxiques → effets indésirables graves

Exemple d'induction enzymatique :
Warfarine (antivitamine K, anticoagulant oral) :
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augmentation de son métabolisme par induction du CYTP2C9 par la carbamazepine (anti
convulsif) ou larifampicine (antituberculeux)
→ nécessité d’augmenter les doses pour garder une efficacité anticoagulante
→ Risque hémorragique a l’arrêt de l'inducteur si on oublie de rebaisser les doses de l'AVK car on
se retrouve au-dessus du seuil de toxicité donc il faut adapter la posologie
Autres inducteurs enzymatiques :
Alcool : conso excessive chronique
Tabac (Cf : premier passage pulmonaire)
Millepertuis : induit le CYP 3A4, induit Pgp intestinal → diminution de l’absorption (risque pour
les médicaments à marge thérapeutique étroite et présence d’interaction donc on l’a supprimé)

XI.3.b. L’inhibition enzymatique :
Caractéristiques :
– par compétition
– effet inhibiteur spécifique
– effet immédiat (bloque l’activité des enzymes, ne les détruit pas donc par la suite elles pourront
encore agir)
– effet rapidement réversible
– non saturable
– concerne les enzymes tissulaires et plasmatiques

Conséquences cliniques :
– métabolites inactifs : augmentation de la concentration en PA et augmentation de la durée de
l'effet thérapeutique et risque de toxicité
– métabolites actifs : diminution de l'effet thérapeutique
Exemples d’inhibition enzymatique :
-Macrolides (antibiotiques) + alcaloïdes de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, methlergometrine,
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methysergide)→ l’ergot de seigle possède une marge thérapeutique étroite et provoque une
vasoconstriction importante donc il y a risque d'ergotisme, de nécrose des extrémités. Ne pas
associer deux médicaments (le patients doit toujours préciser ses différents traitements)
- antifongiques azolés + cisapride → risque de troubles du rythme (torsade de pointe)
Jus de pamplemousse : inhibiteur enzymatique. Il contient de la naringine et de la naringénine qui
inhibent le CYP 3A4 de la paroi intestinale, il y a donc une augmentation de l'absorption et de la
biodisponibilité car il n’y a pas d’effet de premier passage.

XII. ELIMINATION DES MEDICAMENTS
Concerne différentes formes :
- le médicament sous forme inchangée (active)
- un métabolite inactif, actif, toxique
- un métabolite conjugué
- le médicament conjugué comme pour le paracétamol qui est d’emblée éliminé sous cette
forme
Élimination indirecte après bio-transformation → métabolisme
Élimination directe par excrétion → rénale ou biliaire
Caractérisée par des paramètres pharmacocinétiques : clairance, demi vie et constante de vitesse
d’élimination

XII.1. Clairance
XII.1.a. Définition
La clairance d'un organe correspond à la quantité de sang qui va traverser cet organe et qui va être
totalement débarrassé du médicament par unité de temps (mL/min ou L/h)
Vitesse d’arrivée de la substance a organe = Q Ca
Vitesse de sortie de la substance de l'organe = Q Cv
Vitesse d'extraction de la substance par l'organe = Q (Ca – Cv)
Coefficient d'extraction de la substance par l'organe = fraction de médicament extraite par un organe
et soustraite a la circulation
E= (Ca – Cv) / Ca
clairance Cl = Q (Ca – Cv) / Ca = Q E en (mL/min)
0<E<1
Coefficient d’épuration plasmatique qui dépend du débit et du coefficient d’extraction de l’organe.
Clairance = fraction du débit sanguin
Les médicaments sont classés selon la valeur de E :
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– substances fortement extraites E > 0,7 (élimination à 70%)
– substances faiblement extraites E < 0,3 (élimination à 30%)

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E>0,7

E<0,3

Débit sanguin

+++

0

Fixation protéique

0

+++

Activité enzymatique

0

++

Quand E est élevé, il dépend du débit de l’organe, c’est-à-dire que le médicament a une forte
affinité avec l’organe excréteur. Dans ce cas la fixation protéique et l’activité enzymatique
n’interviennent pas sur ce coefficient. Lorsque E est faible, ce sont la fixation protéique et l’activité
enzymatique qui ont une répercussion sur le coefficient, la clairance ici dépend donc de la fraction
libre.

XII.1.b. Clairance totale
La clairance sang totale ou clairance corporelle est définie comme le volume sanguin totalement
épuré du médicament par unité de temps.
→ Somme des clairances des différents organes = Cl R (rénale) + Cl ER (extra rénale : hépatique)
Cl = Dose IV / ASC IV
Administration orale Cl = F x Dose orale / ASC orale

XII.2. Demi vie (T1/2)
→ Évalue la vitesse d’élimination du médicament
= temps nécessaire pour qu'après administration d'un médicament sa concentration diminue de
moitié ou le temps pour que la moitié du médicament soit éliminé de l'organisme. Exprimé en unité
de temps (quelques minutes à plusieurs semaines)
-ket

Ct = Co e
LnCt = LnCo – ke.t
pente = -ke
ke = (lnC1-lnC2)/(t2-t1)
ordonnée a l'origine = LnCo
LnCo /2 = lnCo-keT1/2
keT1/2 = lnCo-lnCo/2 = ln[Co/(Co/2)]=ln2

T1/2 = ln2/ke = 0,693/ke
Au bout de 7 demi vie 99% fraction éliminée (élimination totale)
Relation entre demi-vie, Vd et clairance
ke = Clairance /Vd T1/2 = 0,693xVd/clairance
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L'élimination est majoritairement urinaire grâce au rein, mais aussi biliaire à partir de métabolites
conjugués.

X. ÉLIMINATION URINAIRE
I.1. Extraction urinaire
La majorité des médicaments subissent l’élimination urinaire (excrétion urinaire), les tubules
proximaux pour la sécrétion et les néphrons pour la filtration.
Excrétion = Filtration + Sécrétion – Réabsorption

I.1.a. Filtration glomérulaire
Celle-ci est à l'origine de l'apparition de l'urine primitive, elle correspond à un volume filtre
de 120 à 130 mL/min. C'est un mécanisme passif (dépend des concentrations de part et d’autre de la
membrane), avec une limite de poids moléculaire inférieur à 68 000 Da, ne laisse toujours pas
passer les protéines.
Seule la forme libre sera filtrée, la fixation protéique étant un facteur limitant à cette élimination
urinaire.
→ Filtration dans le sens du gradient de concentration des formes libres, on va du plus concentré
vers le moins concentré
→ [médicament] dans l'urine primitive = [médicament] sous forme libre, équilibre qui se réalise à
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un moment donné

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Cette filtration qui dépend aussi de la pression de filtration est sensible au choc (hémorragies...) et
dépend du débit sanguin.
La filtration glomérulaire dépend donc du poids moléculaire, de la fixation de la molécule aux
protéines et du débit de filtration glomérulaire.
Détermination du débit de filtration glomérulaire (DFG) :
Avec substances : filtrées, non liées, non secrétées, non absorbées, non métabolises. On veut donc
une substance qui soit uniquement filtrée.
→ filtration glomérulaire estimée par la clairance de la créatinine endogène.
Soit environ 120mL/min (pour un homme de 70 kg) (valeur de référence)
→ cette valeur permet d'estimer si le rein fonctionne bien ou pas.
Formule de Cockroft
Cl créat (mL/min)= poids(kg ).(140−âge) . F
0,814. Créatinemie
avec F = 1 chez l'homme et 0,85 chez la femme ; et la créatinemie en μmol/L
Grâce à cette formule on fait une comparaison, pour voir si le médicament étudié a été éliminé ou
non par filtration glomérulaire.
Si la clairance du médicament est égale à la clairance de la créatine, cela veut dire que le
médicament est juste filtré par le glomérule.
La clairance est le reflet de la filtration glomérulaire et est elle-même le reflet du bon
fonctionnement rénal.
Si la clairance est inférieure à 120mL/min il y a donc un problème d’élimination rénale donc le
médicament ne sera pas bien éliminé et il faudra donc adapter les posologies.

I.1.b. Sécrétion tubulaire
Elle se fait au niveau du Tubule contourne proximal (juste après le glomérule), passant du
liquide péritubulaire vers le liquide tubulaire, vers l’urine primitive.
C'est un processus actif, donc nécessitant de transporteurs. On trouve des récepteurs d'influx (le
médicament va du sang vers les cellules) (famille SLC : OAT1, OAT3...) basolatéral et d'efflux (le
médicament va de la cellule vers les urines)(MRP2, MRP4, BCRP...) pôle luminal. Ce phénomène
est également saturable (transporte maximum Tm) et est sujet à compétition, qui entraîne des
interactions médicamenteuse car utilisation du même transporteur.

Elles concernent différentes situations :
• Fraction ionisée hydrosoluble des médicaments
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• Fraction de médicament encore liée aux protéines plasmatiques

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Attention, les protéines ne traversent pas cette zone, il y a un mécanisme qui fait que les protéines
relarguent les médicaments au niveau du tubule.
Deux mécanismes transporteurs différents, l'un concernant les bases faibles et l'autre pour les acides
faibles.

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Le saviez-vous :
Une partie de l’électricité d’une ville au Brésil est produite par les détenus de sa prison.
Le poids totales de toutes les fourmis est environ le même que celui de tous les êtres humains.
La plus grande banque de sperme au monde n’accepte plus de sperme des roux.
En moyenne, les femmes pleurent entre 30 et 64 fois par an. Les hommes pleurent jusqu’à 6 fois par
an.
Savez-vous pourquoi les bouteilles de lait son carré ?
Pour pas que le lait tourne !
Madonna a 55 ans, son mec 22.
Tina Turner a 75 ans, son mec 40.
J-Lo a 42 ans, son mec 26.
Mariah Carey a 44 ans, son mec 32.
Vous êtes toujours célibataire les filles ?
Pas d'inquiétude, soyez relax : votre mec n'est pas encore né !
Deux amis discutent :
- Je vais faire couper la queue de mon chien demain, car ma belle-mère vient samedi.
- Hein ? Je ne comprends pas ...
- Tu vois, je ne veux surtout pas qu'elle pense que quelqu'un est content de la voir.

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