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Nom original: Cours 3.pdfAuteur: Savine CHAUVET

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L2 Pharmacie – Métabolisme
22/01/2014 – Pr Gauduchon
Groupe 19 – Claire et Savine

n°3

Communication intercellulaire et
signalisation moléculaire

II. Transduction du signal
2. Récepteurs membranaires et voie de signalisation
b. Récepteurs à activité tyrosine-kinase
 Mécanismes d’atténuation/interruption du
signal
 Exemple du lapatinib
 Réseaux de signalisation à partir des RTK
 Origine de la spécificité de réponse
c. Autres récepteurs
 RCPG
 Récepteurs des cytokines
 Récepteurs à activité S/T kinase
III. Récepteurs intracellulaires

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n°3

II. Transduction du signal
2. Récepteurs membranaires et voies de signalisation
b. Récepteurs à activité tyrosine-kinase
 Mécanismes d’atténuation/interruption du signal :
Tous ce que l’on a vu précédemment allait dans le sens de l’activation de ces récepteurs
et ses conséquences. Dans la signalisation cellulaire, il faut donc qu’il y ait des systèmes
qui viennent interrompre le signal. S’il n’y avait pas de systèmes qui viennent interrompre
le signal, il y aurait une activation permanente ce qui serait contraire au fonctionnement
correct de la cellule. Cela pourrait conduire à la mort cellulaire ou encore à des
dérèglements dans le cas de cancers.
Ces mécanismes d’atténuations ou d’interruption vont permettre de diminuer ou
d’arrêter un signal généré par la fixation d’un facteur de croissance sur son récepteur à
activité tyrosine kinase.

Figure 1 : Différents mécanismes d'atténuation

Le premier mécanisme d’atténuation est extrêmement important, il s’agit de la
déphosphorylation du récepteur car c’est sa phosphorylation qui est responsable de son
activation. La déphosphorylation du récepteur est réalisée par des protéines tyrosine
phosphatase qui sont présentes de façon constante et vont conduire à l’inactivation du
récepteur et à l’élimination du site phosphotyrosine d’arrimage. Il n’y aura plus
d’interactions possibles entre le détecteur du récepteur et le récepteur lui-même.

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Le récepteur peut également être endocyté et son endocytose, si le récepteur n’est pas
réexposé à la membrane, va rendre indisponible le récepteur pour la fixation d’un ligand
extracellulaire, ce qui va en partie participer à l’atténuation du signal.
Autre phénomène possible, la dégradation du récepteur (peut être associée à
l’endocytose du récepteur) qui est une dégradation contrôlée qui va mettre en jeu une
ubiquitinylation des unités protéiques qui vont conduire à la dégradation ultérieure du
récepteur. Un autre mécanisme de contrôle est le masquage des sites par des régulateurs
négatifs des diphosphotyrosines.
On va retrouver également la phosphorylation sur sérine et thréonine par des
protéines kinases comme la protéine kinase C qui exerce un rétrocontrôle négatif sur
l’activité des récepteurs en phosphorylant non plus des tyrosines mais des thréonines.
Si on se place au niveau membranaire de la cellule, on va avoir des ligands
antagonistes qui vont se fixer aux récepteurs et venir contrecarrer l’action d’un facteur de
croissance.
Il existe également des récepteurs variant qui vont venir séquestrer le récepteur
fonctionnel et exercer ce que l’on appelle un effet dominant négatif, c’est à dire empêcher
le récepteur d’envoyer son signal y compris en présence d’un ligand. Ces récepteurs
variant vont agir comme des séquestrateurs, vont agir comme des complexes et
empêchent l’activation des récepteurs par des changements conformationnels.
Il existe donc une multiplicité de systèmes qui peuvent intervenir pour réguler
négativement un récepteur. Les phénomènes de déphosphorylation sont au cœur de la
régulation.
 Inhibiteurs de RTK comme agent anticancéreux : exemple du lapatinib :
Actuellement, dans de nombreux domaines, on développe de plus en plus de médicaments
qui ciblent ces récepteurs à activité tyrosine kinase notamment comme agent
anticancéreux.
Pourquoi vouloir bloquer l’action d’un récepteur par des inhibiteurs en cancérologie ?
Souvent dans les cellules cancéreuses ces récepteurs sont suractivés et vont donc induire
en permanence des signaux de prolifération, de survie, ce qui explique
l’hyperprolifération des cellules cancéreuses.
Quand on veut inhiber un récepteur de ce type-là, on va développer des anticorps
monoclonaux. Tous les médicaments qui se terminent par le suffixe -mab (pour
monoclonal antibody) sont des anticorps monoclonaux. Il y a différents types d’attaques :
extra- ou intracellulaire.

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Figure 2

Attaques en extracellulaire :
-

ex du cetuximab qui est un inhibiteur de l’EGRF ou ErbB1
ex de l’herceptin utilisé pour traiter les cancers du sein qui va quant à lui cibler
ErbB2
on a également d’autres types d’anticorps qui vont agir sur les complexes entre
2 types de récepteurs.

On a aussi des possibilités d’attaques en intracellulaires en essayant d’inactiver l’activité
kinase. Si on inactive l’activité kinase, le récepteur ne sera plus auto-phosphorylé, activé,
les cibles ne pourront plus être recrutées. Quelques exemples :
-

Gefitinib et erlotinib qui vont cibler le domaine kinasique de l’EGFR (ErbB1)
On peut aussi cibler de manière indirecte le domaine kinasique de ErbB2 en
empêchant son association avec HSP90 (protéine chaperonne) qui aide au
repliement du récepteur. La molécule 17-AAG et un inhibiteur de HSP90 qui va
déprotéger ErbB2 contre la dégradation, on va donc avoir une perte d’activité
de ErbB2.

La molécule qui nous intéresse dans l’exemple est le lapatinib. C’est un inhibiteur croisé
de la famille ErbB qui va inhiber l’activité kinasique de ces récepteurs activés et qui va
bloquer les voies des protéinases.
Exemple de lignées de cancer du sein humain qui sont SKBR3. Il y a une lignée sensible au
lapatinib (SKBR3) et une lignée qui a été rendue résistante (SKBR3-R).

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Figure 3 : variation du nombre de cellules en réponse à des doses croissantes de lapatinib dans des cellules
de cancer du sein humain

Dans la lignée sensible à l’inhibiteur, on observe une IC50 autour de 10-8 M alors que dans
la lignée résistante on a des concentrations beaucoup plus élevées de lapatinib pour
obtenir une réponse en terme de réduction du nombre de cellules qui sont de l’ordre de
10-5 – 10-6 M.

Figure 4 : Western Blot

Résultats de Western Blot dans lequel on a regardé, avec des anticorps spécifiques,
l’état de phosphorylation de la famille de récepteur ErbB sur différentes tyrosines. On est
également allé voir ce qui se passait en aval.

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NB : entre parenthèses, il s’agit du numéro de la tyrosine dans la structure du récepteur
qui est ciblée par l’anticorps anti phosphotyrosine. C’est à dire que si on a un récepteur
de protéines qui a des sites de phosphorylation multiples, on peut développer des
anticorps qui vont réduire spécifiquement cette phosphotyrosine dans un contexte précis.
Tout en vérifiant que le taux d’AKT était bien constant, on est allé regarder le taux de
phosphorylation de pMAPK 1/2, le niveau de phosphorylation d’une cible de mTOR (mTor
est une des cibles d’AKT) ainsi que p70S6K la cible de cette kinase, qui a pour cible une
protéine ribosomale qui est P56 (rôle dans l’activation de la traduction)
Si on regarde la première colonne, on constate que dans la cellule en absence de lapatinib,
on a un niveau de phosphorylation de ErbB1 qui est très élevé (idem pour ErbB2 et 3). On
voit que mTOR est phosphorylé, mTOR est en aval de AKT qui lui même est très fortement
phosphorylé. Le fort taux d’AKT activé explique le fort taux de mTOR phosphorylé. La voie
des MAP kinase est activée car MAPK1/2 est fortement phosphorylé. Les cibles de mTOR
et les cibles de la cible de mTOR sont également phosphorylées.
Dans la lignée cultivée normalement, les cibles situées en aval du récepteur sont activées.
Quand on met le lapatinib, les formes phosphorylées disparaissent sauf pour mTOR. Le
lapatinib est très efficace dans ces cellules pour inhiber l’EGFR.
Toutes les cibles qui étaient fortement phosphorylées dans la lignée activée normalement
sont déphosphorylées quand on traite par lapatinib. Cela veut dire que la lapatinib est un
inhibiteur extrêmement efficace de la famille ErbB.
Il y a juste mTOR qui reste phosphorylé. Il y a une insensibilité de mTOR à la
déphosphorylation alors que des cibles en aval de mTOR se déphosphorylent ellesmêmes.
Quand on regarde la lignée fortement résistante au lapatinib, on peut voir qu’elle se
comporte de la même façon. C’est à dire que quand l’on traite par le lapatinib on bloque
les voies de l’EGFR y compris les voies en aval de celle-ci.  La cause de la résistance ne
se trouve pas uniquement dans ces voies-là. La résistance ne s’explique pas par une
moindre sensibilité de ces voies.
 Réseaux de signalisation à partir des RTK : redondance et boucles de rétroaction
positive et négative :
Toutes ces voies de signalisation sont interconnectées les unes avec les autres et sont
pleines de rétroactions aussi bien négatives que positive

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Figure 5 : réseau de signalisation

On a des phénomènes de rétroaction négative. Par exemple Erk activé va venir contrôler
RAF, il peut venir aussi rétrocontrôler l’activation de Ras en agissant sur Sos.
Les rétroactions positives conduisent à une amplification du signal, à une augmentation
de la sensibilité du système et à un phénomène de bistabilité qui caractérise le fait qu’un
système puisse basculer d’un état à un autre suivant une loi de tout ou rien (le système
existe dans 2 états et il peut être que dans l’un de ces états).
Les rétroactions négatives ont un rôle d’atténuation des fluctuations stochastiques, elles
donneraient de la robustesse au système en permettant le maintien d’une réponse
constante.
Les rétroactions positives ou négatives peuvent conduire à un phénomène oscillatoire
(installation dans un régime périodique).
On ne peut pas comprendre ces systèmes sans prendre en compte la non linéarité du
système (interconnexions, rétroactions)
 Les RTK activent des voies identiques : origine de la spécificité de la réponse ?
Comment peut-on arriver à décrypter une différence de réponse dans un type cellulaire
donné (ici cellules PC12 cellules de rat) ?
Ces cellules PC12 sont dotées de récepteurs à l’EGF, de récepteur à un facteur de
croissance le NGF (facteur de croissance des neurones). Ces 2 récepteurs appartiennent à
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la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase et sont capables d’activer les mêmes
voies en aval.
Comment se fait-il que lorsque que l’on traite les cellules par de l’EGF on induit une
prolifération des cellules alors que lorsqu’on les traite par du NGF on induit leur
différenciation ?

Figure 6 : modèle des cellules PC12

Paradoxe : on a 2 types de récepteurs capables d’activer la même voie or la réponse est
différente.
Il faut regarder le niveau d’activation de Erk qui joue un rôle important dans le
fonctionnement cellulaire.
Dans le cas du traitement des cellules PC12 par l’EGF, le niveau d’activation de Erk passe
par un pic puis est ensuite désactivé. Dans le cas du traitement, on a un phénomène
d’activation puis Erk va rester dans un état activé. Pourquoi ?
Dans le cas du traitement à l’EGF, on a une dégradation du récepteur qui explique le fait
que l’activation du récepteur soit transitoire. Le récepteur est endocyté et est clivé par le
lysosome. De plus, la voie RAFMEKERK est bien activée mais une boucle de
rétroaction négative s’installe rapidement où Erk vient rétrocontrôler négativement RAF
ce qui va conduire à l’inactivation de Erk. Si on bloque RAF, RAF ne va plus alimenter Erk.
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La déphosphorylation de Erk du fait des phosphatases va conduire au final à une levée de
l’activation d’un facteur de transcription qui s’appelle FOS qui a pour conséquence
l’expression de gène de prolifération.
On a donc un certain nombre de phénomènes en amont qui vont conduire à cette
activation transitoire de Erk qui conduisent au final à l’activation de gène de prolifération.
Dans le cas du traitement au NGF, le récepteur est recyclé au lieu d’être dégradé. La boucle
de rétroaction est positive au lieu d’être négative. Cela maintien un niveau élevé de Erk
activé, donc Erk activé maintien la phosphorylation de FOS qui va induire des gènes de la
différenciation.
c. Autres récepteurs
 Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) :
Ce sont des récepteurs dont l’activation va conduire à l’activation de protéines G
hétérotrimériques. Il ne faut pas les confondre avec les petites protéines G vues l’année
dernière.
On les appelle également récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Tous les
récepteurs de cette famille ont une région qui passe 7 fois dans la membrane, une région
réceptrice à l’extérieur de la cellule et une région effectrice qui va être activée par la
fixation du ligand sur le récepteur.

Figure 7 : activation des RCPG

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Dans la forme inactive (en l’absence de ligand) la sous-unité α est sous forme GDP liée.
Quand le ligand se fixe au récepteur, il y a un changement conformationnel qui se transmet
à travers la membrane plasmique donc il y a changement du domaine intra-cytoplasmique
au récepteur.
Quand il va y avoir rencontre entre la protéine G et le récepteur activé, la sous-unité α qui
était GDP liée passe sous une forme GTP liée. Ces changements conformationnels
induisent le détachement de la sous unité α du complexe β-γ. La sous-unité α est activée
et le complexe β-γ l’est également. Quand on parle d’activation on parle ici d’un
changement conformationnel qui va permettre à ces complexes protéiques d’agir sur
d’autres effecteurs en aval.
Ces sous unités sont implantées dans la membrane par une queue hydrophobe. Lorsque
la sous unité α est activée (forme GTP liée) elle va rencontrer une protéine cible comme
l’adénylate cyclase et l’activer à son tour. Suite à l’activation, il y a stimulation de l’activité
GTPasique de la sous unité α et elle repasse sous forme GDP lié et pourra donc se
réassocier avec le complexe β-γ qui aura eu entre temps aussi un rôle.
Parmi les voies activées suite à l’action de la sous-unité α, il y a la voie AMPc ou de la
protéine kinase A (PKa).

Figure 8 : voie de l'AMPc

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Une des cibles importante de la sous unité α GTP lié est l’adénylate cyclase qui est une
enzyme capable de transformer l’ATP en AMPc. L’AMPc vient activer la PKA (elle la libère
par rapport à une sous unité régulatrice négative). La PKA libérée va être activée puis va
passer dans le noyau où elle va pouvoir phosphoryler des facteurs de transcriptions
spécifiques comme CREB qui vient reconnaitre au niveau des séquences promoteur du
gène des séquences spécifiques (appelés éléments de réponse à l’AMPc = CRE) et induire
la transcription du gène.
Donc suite à l’activation du RCPG un des éléments de réponses est l’activation de gène.
Rôles du complexe β-α :
Le rôle décrit ici est l’interaction avec un canal potassique qui conduit à l’internalisation
du potassium. Le retour du système à l’état basal va entrainer la fermeture de ces canaux.

Figure 9 : contrôle des canaux potassiques par les protéines G

L’activation de certaines protéines G permet l'ouverture de canaux ioniques de nature
différente, ici potassique.
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 Récepteurs des cytokines : couplage à une tyrosine kinase auxiliaire :
Famille large qui joue un rôle majeur dans l’inflammation

Figure 10 : récepteur aux cyctokines

Une fois ces récepteurs activés, ils recrutent des tyrosines kinases ici c'est JAK. Lorsque la
cytokine se fixe au récepteur, ce dernier change de conformation et peut alors rentrer en
contact avec la protéine tyrosine kinase JAK (qui est normalement inactive), ce contact
entre le récepteur activé et JAK conduit à l’activation de l’activité tyrosine kinase. La
kinase activée s’auto-phosphoryle, il y a dimérisation du récepteur et il y phosphorylation
croisée par les 2 JAK qui ont été recruté au niveau des récepteurs. On a un phénomène
d’auto phosphorylation, puis la JAK active va phosphoryler le récepteur ce qui créé des
sites de recrutement pour les protéines effectrices en aval.
Parmi ces protéines effectrices, les partenaires majeurs sont les protéines STAT (= Signal
Transducter and Activator of Transcription) qui sont à la fois des transducteurs de signal
et des facteurs de transcription. Une fois que ces protéines ont été recrutées, ces protéines
STAT vont être phosphorylées par JAK et vont former des dimères. Ce dimère STAT activé
va être dirigé vers le noyau par des protéines chaperonnes et va venir activer, en
interaction avec d’autres protéines régulatrices, des gènes qui sont souvent impliqués
dans l’immunité, la communication intercellulaire.
JAK est le relais entre le récepteur et l’effecteur.
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Ces protéines STAT peuvent aussi être activées par les récepteurs tyrosine kinase. On a
un petit nombre de relais qui peuvent être activés par une variété de récepteur.

 Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase : récepteur du TGF
TGF = tumeur growth factor
Ce TGFβ est un inhibiteur de la prolifération des cellules épithéliales et un activateur de
la prolifération des cellules de type mésenchymateux. Selon le type cellulaire, le TGF β agit
différemment.
Les récepteurs au TGFβ sont composés de deux sous unités dissymétriques, l’association
du TGFβ à son récepteur se fait par dimérisation. La phosphorylation ici n’est pas croisée,
mais un des protomères est phosphorylé par l’autre et cette phosphorylation active la
fonction kinase de ce protomère qui lui va phosphoryler les protéines régulatrices
appelées SMAD qui sont aval du récepteur.
La différence par rapport aux autres exemples, c’est qu’ici c’est une phosphorylation sur
sérine thréonine et non plus sur tyrosine.
Une fois les protéines SMAD phosphorylés, donc activées, elles vont quitter le récepteur
et s’associer à des protéines auxiliaires. Ces complexes vont migrer dans le noyau et jouer
le rôle d’activateurs ou de répresseurs transcriptionnels.
Ces récepteurs au TGFβ jouent un rôle important dans la différenciation, l’immunité et
leur dérégulation par mutation du récepteur ou dans les protéines SMAD par exemple, ces
mutations peuvent être la cause de cancer, de diabète, de cardiopathie.

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Figure 11 : récepteurs à activité sérine/thréonine kinase

 Dialogue entre récepteurs :
Les RCPG peuvent activer l’AMPc et la PKA ou aussi la phospholipase c et ils peuvent
déclencher des réponses vues précédemment. Les RTK vont activer la voie RAS MAPkinase, mais ces différentes kinases vont pouvoir agir sur des voies communes. Il y a un
dialogue possible entre ces récepteurs.

Figure 12 : dialogue entre récepteurs

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III. Récepteurs intracellulaires
Un ensemble divers de petites molécules lipophiles (contrairement aux ligands des
récepteurs membranaires) peuvent pénétrer à l’intérieur des cellules et se lier à des
protéines réceptrices intracellulaires pour introduire une réponse qui concerne
essentiellement l’expression de gènes cibles.
Ces récepteurs intracellulaires, aussi nommés récepteurs nucléaires, constituent une
famille de régulateurs transcriptionnels (ce sont des récepteurs et aussi des facteurs de
transcription), dont la présence est restreinte aux métazoaires.
Les ligands de ces types de récepteurs sont l’acide rétinoïque, les acides gras, les stéroïdes,
les hormones thyroïdiennes… Ces ligands sont souvent de petite taille et de structure
assez complexe.
Les récepteurs nucléaires constituent des familles de facteurs de transcription
dépendants ou indépendants du ligand, il en existe 48 types dans l’espèce humaine. Ils
entrainent la répression ou l’activation de l’expression génique.
Ces récepteurs intracellulaires sont impliqués dans :
-

l’homéostasie et le métabolisme, la reproduction, le développement, la réponse
immune
la réponse aux xénobiotiques (= substance présente dans un organisme vivant
mais qui lui est étrangère donc étrangère aux métazoaires)

Ce sont des acteurs clés de la régulation de l’activité des réseaux génétiques complexes.
Un grand nombre d’entre eux sont impliqués dans des maladies (diabètes, syndrome
métabolique, hypertension, cancer, résistance aux hormones, perturbations
endocrines…) et constituent des cibles pharmacologiques pertinentes.
L’évolution des récepteurs nucléaires coïncide avec celle des métazoaires.
Chez les champignons, il n’y a aucun récepteur nucléaire. Chez les organismes très
primitifs, il y a 1 ou 2 récepteurs nucléaires et plus on progresse vers des apparitions
récentes, plus le nombre de récepteur nucléaire est élevé. Chez les poissons il y en a 70,
chez les mammifères il y en a environ 48.
L'hypothèse émise quant à l'émergence de ces récepteurs au cours de l’évolution, est qu’à
l’origine ils servaient de capteurs de substances exogènes présentes dans
l'environnement donc servaient comme détecteurs environnementaux. Au fur et à mesure
de l'évolution, il y a eu diversification et ces récepteurs qui sont devenus capables de lier
des substances d’origine endogènes, cela aurait eu un rôle dans la mise en place de
communication entre les organes.

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Certains de ces récepteurs sont toujours des détecteurs de substances issues de
l'environnement, et certains sont devenus des récepteurs endocrines à haute affinité pour
leur ligand et d'autre sont des sortes de capteurs de certains métabolites. Certains
récepteurs sont des capteurs de signaux externes, exogènes et une grande quantité
d'entre eux sont des récepteurs hormonaux.
 Récepteurs nucléaire : organisation en domaine et modifications posttraductionnelles :

Figure 13 : différents domaines des récepteurs intracellulaires

Les récepteurs nucléaires sont organisés en différents domaines :
-

un domaine de liaison à l'ADN
des domaines transactivateurs qui jouent un rôle dans l’activation des
domaines transcriptionnels
un domaine de liaison au ligand (LBD) qui a un rôle de dimérisation, de
transactivation et d’interaction protéine-protéine

Ces récepteurs sont soumis à des régulations par phosphorylation, acétylation, et
sumoylation (une modification post-traductionnelle aboutissant à la liaison covalente
d'une ou plusieurs protéines SUMO sur une lysine acceptrice d'une protéine cible).
 Les 3 classes de récepteurs nucléaires :
Ces 3 classes de récepteurs nucléaires interagissent différemment avec l’ADN

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Figure 14 : les 3 classes de récepteurs nucléaires

Famille des récepteurs aux hormones stéroïdes :
Lors de la liaison au ligand, le récepteur qui est associé à des protéines chaperonnes vont
migrer dans le noyau et interagir sous forme d’homodimère (face à face) avec des
éléments de réponse au niveau des promoteurs des gènes cibles.
Famille des récepteurs à l’hormone thyroïdienne (TR) et du récepteur à l’acide
rétinoïque (RAR) :
Ces récepteurs se lient à l’ADN sous forme d’hétérodimère, ils interagissent le plus
souvent avec le récepteur RXR (« retinoic X receptor »)
Récepteurs orphelins :
Se lient à l’ADN sous forme d’hétérodimères avec RXR ou sous forme de monomère.

Voilà c’est fini…

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