Rachtisme et Problem de croissance .pdf



Nom original: Rachtisme et Problem de croissance.pdfTitre: mem_20091009_bessenay_croissance_rachitisme_hypophosphatemiqueAuteur: mm099761

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Croissance des enfants atteints de
rachitisme hypophosphatémique de
l’interrégion Rhône-Alpes Auvergne
TM

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Mémoire DES de Pédiatrie

L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Introduction







Rachitisme vitamino-résistant
Fuite rénale de phosphate
Décrit par Albright en 1937
Retard de croissance
Traitement : action prouvée sur le rachitisme mais
TM
discutée sur la croissance

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Étude rétrospective sur 39 enfants
Recherche de facteurs pronostics de bonne croissance
L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Clinique





Retard de taille
Signes osseux : ostéomalacie, genu varum, nouures
épiphysaires, chapelet costal, craniotabès, douleurs.
Signes dentaires : abcès dentaires

TM

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L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Biologie






Hypophosphorémie et calcémie normale
TRP abaissé
Taux de vitamine D paradoxalement normal
PAL augmentées
PTH normale

Radiologie

TM

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Élargissement métaphysaire,
diminution de la densité osseuse

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Physiopathologie

+

Phosphatonines :
FGF23 actif

ostéoblaste
PHEX

FGF 23
inactif

Anticorps
anti FGF23

+
Klotho

1,25 OH D 3

FGF - R
Antiprostaglandines

Diminution de
l’expression
membranaire de
Npt2a

Diminution de
l’absorption
TM intestinale
de Phosphore

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PO4 urinaire

PO4 sérique

Tubule proximal rénal

Phosphaturie

Hypophosphatémie

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Évolution et traitement


Un Alfa® et phosphore : efficacité discutée sur la croissance
[Miyamoto 00, Ariceta 06]



Facteurs pronostics retrouvés :




Efficacité du traitement précoce [Berndt 96, Makitie 03, Vaisbich 06]
Intérêt de la GH [Seikaly 97, Sagesse 98]
Rôle du génotype du récepteur de la vitamine D [Jehan 08]
TM

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L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Patients et méthodes



Étude rétrospective
39 patients
CHU Lyon, Grenoble, Saint Etienne, Clermont-Ferrand



Recueil annuel de données:








staturales (Z score)
biologiques
de traitement
radio (écho rénale / 2 ans)

Sanguine

Urinaire TM

Ph, Ca, PTH,
créatinine, PAL

Ph U, CaU, creat U,
Ca/creat U

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+ calcul TRP et Schwartz

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Résultats


Groupe « bonne croissance » = ∆Z score de taille > 0
Groupe « mauvaise croissance » = ∆Z score de taille ≤ 0



Etude descriptive





Epidémiologie


Sex ratio : 1/3
TM



Génétique

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ATCD familiaux : 18/39
Transmission maternelle : 17/18
Bonne croissance : 6 cas familiaux, 16 sporadiques
Mauvaise croissance : 12 cas familiaux, 5 sporadiques
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Au diagnostic
n

moyenne ± écart type

Minimum

Maximum

Age (mois)

39

46 mois ± 59

1,2

180

Taille (SDS)

39

-1,19 ± 1,34

-3,89

1,27

Poids (SDS)

39

-0,06 ±1,2

-3

2

Phosphorémie (mmol/l)

39

0,85 ± 0,21

0,39

1,51

TRP (%)

16

74,2 ± 16,1

44

98

PTH (pg/ml)

23

54,2 ± 32,6

11

115

PAL

13

504,8 ± 245,2

194

calcémie (mmol/l)

37

2,42 ± 0,08

2,21

2,6

créatinine (µmol/l)

17

42,4 ± 19,9

13

70

Ca/créat urinaire
(mmol/mmol)

28

0,45 ± 0,77

0,1

2,42

Schwartz (ml/min/1,73 m²)

24

123 ± 49

48,5

200

TM 1017

PDF Editor
L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009



Évolution de croissance
Evolution de taille en fonction du temps, groupe
"mauvaise croissance"

2

2

1

1
Taille en dérivation standard

Taille en dérivation standard

Evolution de taille en fonction du temps, groupe
"bonne croissance"

0

-1

-2

-3

-4

0

-1

-2

-3

-4

-5

TM

-5
Taille initiale

Taille finale

Taille initiale

Taille finale

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Taille initiale moyenne = - 1,19 SDS
Taille finale moyenne = - 1,28 SDS

L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009



Taille à 4 ans
Taille à 4 ans
< - 2 SDS (n=11)

Zscore taille finale
(m ± SD - étendue)

-2,01 ± 1,2
(min= -4,9 – max= -0,6)

> - 2 SDS (n=17)

p-value

-0,57 ± 0,8
(min= -2 max= 1)

0,005

TM

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L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Évolution biologique



Courbe ROC - Phosphorémie moyenne
1

0,8

Sensibilité

0,6

0,4

AUC = 0,544
p=0,640
0,2

TM

0

PDF Editor
0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 - Spécificité

Phosphorémie moyenne = 0,92 mmol/l

Seuil optimisant sensibilité et spécificité = 0,964 mmol/l
L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

1



Traitement
Moyenne ± écart type

Minimum

Maximum

Un Alfa (µg/kg/j)

0,063 ± 0,026

0,005

0,119

Phosphoneuros®
(mg/Kg/j)

73,75 ± 27,75

15

128,1



Patients non compliants (10/39) : Taille finale (-2,01 SDS) < au reste
du groupe (-1,07 SDS)



GH : 1/3 améliore sa taille



Indocid : 1/3 améliore faiblement sa taille
2/3 améliorent leurs phosphorémies



Traitement chirurgical : 5 patients dont taille finale = - 2,43 SDS

TM

PDF Editor
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Effets indésirables :

Intolérance digestive : 75 %
Hyperparathyroïdie chez 4 patients (0,070 µg/Kg/j et 87 mg/kg/j)
Néphrocalcinose chez 12 patients :
Néphrocalcinose
Non (n=27)

Oui (n=12)

Nombre d'années de suivi
(m ± SD - étendue)

5,7 ± 3,8
(1-18)

9 ± 4,4
(3-16)

Nombre de calciuries anormales
(m ± SD - étendue)

0,19 ± 0,4
(0-2)

0,75 ± 0,8
(0-3)

p-value
TM0,040

0,011

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Les enfants < -2 SDS à 4 ans (ou Hap 1-) ont un risque + élevé de
néphrocalcinose (p = 0,068)
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Etude comparative


En analyse univariée
Groupe

mauvaise
croissance
(n = 17)

bonne
croissance
(n = 22)

p-value

6,7

6,7

0,966

59/41

86/14

0,071

Age au diagnostic

3,2

4,3

0,348

taille au diagnostic

-0,78

-1,51

0,075

47

18

0,052

Nb de Ph >1

1,71

2,77

TM 0,305

Phosphorémie moyenne

0,91

0,93

0,653

Nb PTH > 100

0,29

0,09

0,728

Nb de calciuries anormales

0,5

0,2

0,143

Dose quotidienne moy Un Alfa®

0,07

0,06

0,178

Dose quotidienne moy Phosphoneuros®

75,5

72,4

0,693

5

16

0,001

Nb années de suivi
sexe (F/G)

Néphrocalcinose

PDF Editor
Cas sporadiques

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En analyse multivariée (ajustée sur le nombre d’années
de suivi)
Bonne croissance
n

OR ajusté/suivi

IC 95%

p-value

sexe féminin

29

2,85

[0,86-9,43]

0,086

Age au diagnostic

39

1,05

[0,92-1,19]

0,423

Taille au diagnostic

39

1

[0,99- 1,02]

0,062

Néphrocalcinose

12

1

[0,84-6,22]

0,102

Nb de Ph>1

39

1,42

[0,94-2,14]

Nb de PTH> 100

39

0,49

[0,13-1,76]

0,088

TM

0,271

PDF Editor
Nb calciuries anormales

39

0,43

Dose quotidienne moyenne Un Alfa

39

0,02

Dose quotidienne moyenne
Phosphoneuros

39

1

[0,13-1,42]

0,164

0,622

[0,98-1,02]

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0,975

Bonne croissance
n

OR ajusté

IC95%

p-value

Nombre années de suivi

39

0,817

[0,65-1,03]

0,081

Nombre de calciuries anormales

39

0,215

[0,05 - 0,93]

0,039

Nombre de phosphorémie > 1

39

2,054

[1,05 - 3,99]

0,033

Taille au diagnostic

39

0,481

[0,23 - 0,99]

0,046

Avec OR ajusté = Odds-Ratio ajusté sur l’ensemble des autres facteurs

Taille au diagnostic
< - 2DS

(n=8)

>-2DS

(n=31)

TM
p-value

PDF Editor
Z score taille finale
(m ± SD - étendue)

-1,89 ±1
(min= -3,4
max= -0,8)

-1,12 ± 1,1
(min= - 4,8
max= 1)

L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

0,0757

Discussion


Série de 39 patients (3ème série de la littérature)



Pathologie sévère :
absence de rattrapage de taille et 23% ont une taille finale ≤ -2 SDS



Pas d’intérêt au diagnostic précoce en âge mais intérêt du diagnostic
avant -2 SDS (≠ Makitie 03)
TM



Rôle de la compliance ?

PDF Editor
L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009



Rôle du traitement médical


Aucune différence significative



Pas de recueil sur l’amélioration du rachitisme



Données trop faibles sur la GH pour conclure



Évolutivité naturelle de la maladie ?

TM

PDF Editor
Rôle de la taille à 4 ans et
du génotype du promoteur du VDR?

L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009



Rôle de la biologie


Phosphorémie moyenne n’est pas un bon facteur
pronostic



Tendance à améliorer la croissance en augmentant le
nombre de phosphorémie > 1



Pas d’intérêt à normaliser la phosphorémie au TM
risque
d’effets indésirables du traitement :


Hyperparathyroïdie : 10%
Néphrocalcinose : 31%

PDF Editor




Variabilité lié au dosage de la phosphorémie
L. Bessenay - Clermont Ferrand - 9 octobre 2009

Conclusion


Pronostic de taille sévère



Facteurs de bonne croissance :
Sexe féminin
Cas sporadiques
Diagnostic avant – 2 SDS
Taille à 4 ans supérieure à – 2 SDS
Rôle du génotype du promoteur du récepteur de la vitamine D
TM



Perspectives:

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GH? (étude en cours à Saint Vincent de Paul)
Apports des progrès physiopathologiques
Anticorps anti FGF23

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Merci au Dr Gay (Saint-Etienne)
au Dr Bourdat et Dupuy (Grenoble)
au Dr Ranchin et Liutkus (Lyon)
au Dr Palcoux (Clermont-Ferrand)

TM

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