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Auteur: nathalie SENECAL-HAMEL

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L2 Pharmacie - Pharmacologie
03/02/2014 - Pr J.Louchahi
Groupe 28 - Carline et Houda

N°9

PHARMACOCINÉTIQUE QUANTITATIVE
I. ADMINISTRATION A DOSE UNIQUE
A. Administration par voie intraveineuse
1) Modèle mono-compartimental
2) Modèle bi compartimental
B. Administration par voie orale
3) Modèle mono-compartimental
4) Modèle bi-compartimental

II. ADMINISTRATION REPETEE
A. Perfusion veineuse
B. Notion de dose de charge
C. Arrêt de la perfusion

III. ADMINISTRATION CHRONIQUE (OU REITEREE)
A. Généralités
B. L’Administration chronique
C. Mise en place d’un schéma posogique
ère
1) 1 Etape
ème
2) 2 étape
ème
3) 3 étape
ème
4) 4 étape
ème
5) 5 étape
ème
6) 6 étape
D. Notion de suivi thérapeutique

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N°9

I. ADMINISTRATION A DOSE UNIQUE
1) Administration par voie intraveineuse

A chaque étape de la cinétique du médicament, on a une équation exponentielle.
On a une étape d’absorption, ensuite une étape de distribution puis d’élimination.
2) Modèle mono-compartimental
Quand l’état d’équilibre entre plasma et tissu est atteint (ce qui est quasi instantanée), on va avoir
une décroissance des concentrations qui va être le reflet de la phase d’élimination.
Par rapport à cette droite d’évolution de la concentration en fonction du temps, on a bien une
exponentielle avec une pente qui va être la constante de vitesse d’élimination du produit au cours
du temps.

Avec cette exponentielle, on a cette équation qui est fonction de la concentration initiale :

Cette équation peut être écrite sous une autre forme :

Ct = C0. e –ket  ln Ct = ln C0 – ket

Ce processus mono-exponentiel se caractérise plus par sa demi-vie d’élimination que par ke
(constante de vitesse d’élimination)

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Soit : C = C0/2

Ln C0/2 = ln C0 – Ke.t1/2
Ke.t1/2 = ln2 = 0.693
ou

A partir de ces valeurs on va calculer le volume de distribution et la clairance.
On verra que tous ces paramètres vont être chacun importants.

3) Modèle bi compartimental

On va avoir l’intervention d’un deuxième compartiment dans lequel le médicament peut se
distribuer. On a la répartition qui se fera de cette manière : on aura deux allures, deux courbes, pour
cette constante d’élimination. Les points ne se répartissent pas réellement le long d’une droite. La
distribution du médicament sera plus lente :



Distribution dans les tissus périphérique et élimination en parallèle → phase α
Puis élimination (courbe que l’on avait précédemment) → phase β

On a d’emblée une élimination mais aussi une étape de distribution dans les tissus périphérique. Puis
on a la courbe qu’on avait précédemment avec seulement l’élimination du médicament.
Deux exponentielles vont s’additionner : Ct = A e

(-αt)

+ B e(-βt)

A partir de là on aura deux demi-vies. Alpha et β sont les pentes respectives de ces deux
parties de la courbe des phases de distribution et élimination.

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Donc : t1/2(α) = 0.693/α
T1/2(β) = 0.693/β

La droite qui représente la 1ere étape la phase α : droite de distribution calculée par la méthode des
résidus : Chaque point = valeur expérimentale – valeur extrapolée
*Valeur extrapolée = valeur que l’on récupère sur la droite qui est le prolongement de la phase
d’élimination

La constante β ne représente pas la constante d’élimination pour toute la courbe puisque l’on a deux
phases mais :

Mais Vdβ (qui est une partie purement d’élimination) =
Donc la clairance est égale à :
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A. ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE
On a en plus l’étape d’absorption.
La courbe montre bien la croissance des concentrations qui correspond plus à l’absorption (+++) et
l’élimination (plus ou moins car elle commence rapidement). Puis on obtient une phase décroissante
qui est l’élimination (+++) et l’absorption (plus ou moins).

1) Modèle mono-compartimental

Ka étant le coefficient d’absorption du médicament
Ke étant le coefficient d’élimination

On n’a jamais purement l’absorption et l’élimination donc :

Cmax et Tmax sont obtenus graphiquement ou calculés. Ils nous donnent un renseignement sur la
vitesse d’absorption du médicament car ils sont déterminés quand celle-ci est pratiquement finie.
: fait intervenir la dose et la biodisponibilité du médicament

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Ces deux valeurs varient en inverse : Cmax élevé → Tmax court (et inversement)
La phase d’absorption est très rapide par rapport à la phase d’élimination

2) Modèle bi-compartimental

La phase d’absorption est très rapide par rapport à la phase de distribution.
On observe 3 phases distinctes de la courbe B :




Absorption croissante
Distribution
Elimination

La première phase de croissance fait intervenir le coeff de vitesse d’absorption.
La phase de décroissance est décomposée en deux étapes : α et β.

Phase d’absorption lente et phase de distribution masquée (courbe A) par la phase d’absorption.
Décroissance mono-exponentielle :
avec Ka’(A) <<< Ka (B)

II. ADMINISTRATION REPETEE
A. PERFUSION VEINEUSE
Elle se fait en principe à débit constant et avec administration en continue qui a pour but d’obtenir
une concentration plasmatique stable.
Apport continue → élévation constante des concentrations jusqu’à un certain niveau.

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Au cours de la perfusion, on retrouve deux systèmes :



Le processus d’apport qui est la vitesse de perfusion qui est constante
Le processus d’élimination qui dépend de la constante d’élimination et de la quantité de
médicaments présents dans l’organisme

Au début, la vitesse de perfusion apporte de plus en plus de médicaments et donc la vitesse
d’élimination augmente progressivement jusqu’à l’état d’équilibre .

Equilibre : quand l’apport en médicaments = élimination
Avec
Donc

et
et

Ceci démontre que la concentration à l’état d’équilibre dépend du débit de perfusion et de la
clairance du médicament (formule en gras importante : le démontre).
A partir de là on calcule :



Si


n=1 → t = t1/2 →Ct= 0.5 Css
n=5 → t = 5 t1/2 → Ct = 0.97 Css
Le temps pour atteindre le plateau ne dépend que de la demi-vie.
Durée de perfusion = 5 demi-vies : concentration atteinte ~plateau
La notion de plateau est importante mais surtout la durée que cela va prendre pour
atteindre celui-ci, car elle est mis à profit pour changer une posologie/

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En pratique, un changement de posologie ne peut être envisagé qu’après l’obtention de
l’état d’équilibre.
Ex : un médicament a une demi-vie de 24h : il faut attendre 5 jours (càd 5 demi-vies) pour
être sûr que l’état d’équilibre soit atteint.

B. NOTION DE DOSE DE CHARGE

Dans certains cas, surtout lorsque les demi-vies sont longues, on est amené à accélérer le processus
pour avoir une efficacité plus rapidement que si on devait attendre 5 demi-vies. Donc on administre
une dose de charge par voie IV et cette dose permet à t0 d’obtenir la concentration d’équilibre.
Dose de charge IV → Concentration à t0 = Css
Quand on additionne sur les deux courbes (perfusion et dose de charge), on retombe sur la dose
d’équilibre. On calcule jusqu’à temps qu’on atteigne le plateau.
Concentration croissante (perfusion)
Concentration décroissante IV
→ s’additionnent
→C0 stable Css
Calcul de la dose de charge D* :

D*= Css.Vd



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C. ARRET DE LA PERFUSION

Lorsqu’on arrête la perfusion, quelque soit le moment où on l’arrête, la décroissance a toujours la
même allure. On retrouve cette même équation exponentielle qui traduit la décroissance.

III. ADMINISTRATION CHRONIQUE (OU REITEREE)
A. GENERALITES
On va voir une corrélation entre les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétique de ce même
médicament (NB : ça va concerner surtout la concentration plasmatique plutôt que la quantité de médicament présent
dans l’organisme)

Les objectifs d’une administration chronique sont les suivants :
- Obtenir une meilleure efficacité thérapeutique dans les meilleurs délais
- Maintenir en permanence une concentration active
- Eviter les phénomènes d’accumulations (car conduit à des effets toxiques)
Quelles sont les données qui vont servir et être utiliser ?
- L’index Thérapeutique
- L’intervalle thérapeutique
 Important de connaître le seuil de toxicité et d’efficacité pour prescrire les bonnes doses.
Ces données pharmacocinétique vont nous permettre d’évaluer les doses à prescrire et la
fréquence des prises. De telle sorte qu’à chaque moment on équilibre les apports entre la
quantité absorbée et éliminée.
 Etat d’équilibre : Quantité de médicament administrée = Quantité de médicament
éliminée
Les concentrations plasmatiques oscillent entre une valeur minimale et une valeur maximale, ce qui
permettre d’avoir cet état équilibre.

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Etat d’équilibre ou Steady- state :
Etat d’équilibre dépend de :
- La dose administrée
- La fraction absorbée
- L’intervalle de temps séparant les administrations
- La ½ Vie et la Vd de la substance
Etat d’équilibre se caractérise par :
- La concentration plasmatique minimale,
- La concentration plasmatique moyenne
- La concentration plasmatique maximale
- Le temps nécessaire pour obtenir le plateau
Pour atteindre l’état d’équilibré on établit un schéma posologique : (en 6 étapes)
- déterminer l’intervalle thérapeu que
- déterminer les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique
- calculer la dose d’entretien et la fréquence d’administration
- calculer une éventuelle dose de charge

B. L’ADMINISTRATION REITEREE
Elle conduit et implique une certaine accumulation du médicament dans l’organisme. (NB : doit
rester à des concentration correctes en permanence)
Evolution des concentrations après administration réitérée par la voie IV ou orale : on aura les même
équations, et Identique à F près ( F : Fraction disponible)
Médicament M, administrée par voir orale, dose D, et à intervalle de temps . Après un certains
temps, la quantité de médicament absorbée compense la quantité pendant l’intervalle .

-

« plateau » où les concentrations fluctuent entre :
Une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une prise de médicament
Une concentration maximale : Cmax

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NB : Pour atteindre le plateau, cela dépend de la ½ vie de la molécule, on considère qu’avec 5 ½ vie on est à 97 % du
plateau. Donc le temps nécessaire pour atteindre le plateau  5 ½ vie

Cmoy à l’équilibre : concentration pour laquelle le débit d’entrée est égal à la vitesse d’élimination
Débit d’entrée : D/
Vitesse d’élimination : ClT x Cmoy

Les concentration au plateau ( Cmax, Cmoy, Cmin) sont :
-

Proportionnelles à la dose D
Inversement proportionnelles à l’intervalle entre les doses  et à la clairance (NB :la clairance
est un paramètre qui peut-être perturber et pourrait perturber l’équilibre)

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Le Délai pour atteindre le plateau avec la ½ vie : Cette courbe illustre l’importance de la ½ vie. En
effet, avec des demi-vies différentes nous n’obtenons pas le même plateau et surtout le délai pour
atteindre le plateau est différent.

Les fluctuations (FC) des concentrations entre Cmin et Cmax dépend des valeurs de  et de T ½ :
 = T ½ FC = 50%
<T½
>T½

FC < 50% (fluctuations faibles)
FC > 50% (fluctuations fortes)

Un même médicament administré de 2 façons différentes : sur la journée le patient a eu la même quantité mais
les fluctuations sont différentes. Matin midi et soir n’est pas une posologie toujours parfaite mais la fluctuions
est moins importante que si l’administration une fois par jour.

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La diminution de la fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy. ATTENTION
Marge thérapeutique étroite.

C. MISE EN PLACE D’UN SCHEMA POSOGIQUE
1) 1ère Etape
Déterminer l’intervalle thérapeutique, il faut rester entre les 2 les seuils : toxicité et efficacité

2) 2ème étape
Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique :
- clairance
- Volume de distribution
- ½ vie
- coefficient d’absorption KA
- Biodisponibilité F
3) 3ème étape
Etablir l’intervalle de temps d’administration minimal permettant de se maintenir dans l’intervalle
thérapeutique choisi.

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4) 4ème étape
Calculer la dose d’entretien maximale : 2 calculs

3) 5ème étape
Calculer la vitesse d’administration

4) 6ème étape
Calculer une dose de charge (si nécessaire). En fonctions du rapport /T½ : quand /T½ <1 soit  <T½

Dose de charge/dose d’entretien :

D. NOTION DE SUIVI THERAPEUTIQUE
Relation concentration plasmatique /réponse
Pour un médicament donné, la mesure des concentration plasmatiques est utile si :
- corrélation conc plasmatique/ effet pharmaco
- marge thérapeutique étroite
- variabilité pharmacocinétique importante
- méthode de dosage validée
Pour un patient donné, la mesure des concentrations plasmatiques est réalisée :
- Quand risques de sur ou sous dosage (IR, ou IH)
- Quand état physiologique particulier (personne âgé ou nourrisson)
- Pour contrôler l’observance

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Le paramètre pharmacocinétiques évaluées
- concentration résiduelle (Co ou Cmin) avant nouvelle administration
- Cmax ou ASC (rarement)
Objectif :
-

Paramètre dans zone thérapeutique recommandé
Pas de risque d’effet d’indésirable (Conc> limite sup)
Pas de risque d’inefficacité (conc < limite inf)

Etat d’équilibre doit être atteint ( demie vie)
-

La ½ vie longue : 1 prélèvement avant une nouvelle administration
La ½ vie courte : CMin (résiduelle) et Cmax (pic)
Temps de prélèvement doit être respecter (forme galénique)

Intérêt du suivi thérapeutique
-

Digoxine -> chute des intoxication et hospitalisation pour surdosage
Isoniazide => prescription en fonction des particularités génétiques du patient
Aminoside => chez le sujet à risque, éviter toxicité

Pas de dosage inutile chez un patient bien équilibré
Pas de mesure des conc. Plasmatique, si examen clinique ou biologique (antihypertenseur,
anticoagulants oraux, hyperglycémiants)

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Et voilà le ronéo est enfin Fini, place à la détente. (Bssahatek :P)
Playlist :
« I see Fire »by Ed Sheeran (Il y a aussi ine version remixéé de Kygo-remix)
« Made to Love » by John Legend
«Where is the love » By The Black Eyed Peas (Album Elephunk et Monkey business pour ceux qui aiment;))
« Ain’t No Sunshine » by Bill Withers

….

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