histoire du traitement du syndrome parkinsonien.pdf


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RÉTROSPECTIVE

vers les ganglions
de la base

L’ H I S T O I R E D U T R A I T E M E N T A N T I PA R K I N S O N I E N

dans le striatum

cortex
préfrontal

système mésostriatal

vers le cortex
frontal
système
méso-cortical
hypothalamus
postérieur
substance noire
aire tegmentale ventrale
La dopamine dans le
système nerveux central (SNC) : le SNC
compte quatre principales voies dopaminergiques : le système
nigro-strié (de la substance noire aux ganglions de la base), le
système méso-limbique,
le système méso-cortical (de l’aire tegmentale
ventrale au cortex frontal) et le système tubéro-infundibulaire (du
noyau arqué à l’adénohypophyse).

système
méso-limbique
système tubéro-infundibulaire
Avec ces deux préparations, on dispose pour la première fois dans l’histoire d’une possibilité thérapeutique véritablement efficace, également bien tolérée
par les patients. Bien sûr, on a été rapidement
confronté aux problèmes du traitement à long terme
tels que les mouvements involontaires (dyskinésies),
les fluctuations et les effets secondaires psychiques,
ainsi qu’à la posologie souvent complexe avec plusieurs prises quotidiennes, conséquence de la courte
demi-vie de la L-dopa. Une perte d’efficacité du traitement avec le temps est également devenue manifeste. Cependant, et bien qu’entre-temps d’autres
méthodes thérapeutiques aient été développées
(nous les aborderons par la suite), la combinaison
de L-dopa et d’un inhibiteur de la décarboxylase reste
à ce jour la référence en matière de traitement antiparkinsonien.

Comment la lévodopa est-elle fabriquée ?
Après la Seconde Guerre mondiale, Roche était l’une des rares entreprises dans le monde à pouvoir fabriquer de la lévodopa. Les matières
premières étaient rares et chères, la synthèse complexe et longue. La
synthèse Roche, à partir de vanilline et d’acide hippurique, durait plus
d’une semaine, avec un rendement inférieur à 40 %.
William Standish Knowles, chimiste de la société américaine Monsanto
auprès de qui Roche s’est procuré la vanilline pour la synthèse de la
L-dopa, a enregistré une nette amélioration. Knowles, qui dirigeait un
programme de recherche sur la catalyse d’acides aminés, a réussi à
développer un catalyseur permettant la fabrication de L-dopa quasiment pure. La réaction est devenue célèbre dans le monde entier sous
le nom de « catalyse asymétrique » ou « processus Monsanto ».
Roche a repris la méthode sous licence et s’en sert pour produire de la
L-dopa depuis 1975. En 2001, William Standish Knowles a reçu le prix
Nobel de chimie avec Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless.

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Méthodes thérapeutiques
hors traitement par L-dopa
La découverte de la possibilité d’inhiber la transformation de L-dopa en dopamine à la périphérie à
l’aide des inhibiteurs de la décarboxylase conduit
au développement des dits inhibiteurs de la MAOB (rasagiline ou sélégiline), dont on suppose qu’ils
pourraient ralentir la dégradation de la dopamine
dans le cerveau. Toutefois, cette approche n’apporte
qu’une légère amélioration sur le plan clinique.
Certes, l’hypothèse d’un effet neuroprotecteur des
inhibiteurs de la MAO-B n’a pas pu être réfutée
jusqu’à présent, mais elle n’a pas non plus été démontrée de manière incontestable.
Par ailleurs, la tolcapone et l’entacapone, inhibiteurs de la COMT, permettent une nette optimisation du traitement par L-dopa. Grâce à ces substances, la dégradation périphérique de la L-dopa
en 3-O-méthyldopa (3-OMD) est limitée et la biodisponibilité de la L-dopa est améliorée, ce qui permet de prolonger et de renforcer l’efficacité des
doses individuelles de L-dopa. La tolcapone fait son
apparition sur le marché suisse en 1997 (Tasmar®)
et l’entacapone (Comtan® et préparation combinée
Stalevo®) en 1999.
Faisons ici un bond de 30 ans en arrière, exactement en 1969. À l’époque, le neurologue Robert
S. Schwab découvre l’action antiparkinsonienne de
l’amantadine, un remède antigrippal. Certes, elle
est plus faible que celle de la L-dopa, mais il est
rapidement démontré que l’amantadine permet une
bonne réduction des dyskinésies et des fluctuations.
Un autre développement décisif commence en
1974, avec les études cliniques sur la « bromocriptine », le premier des nombreux antiagonistes dopaminergiques introduits dans la pratique clinique
à la fin des années 1970. Ces substances stimulent
les mêmes récepteurs que la dopamine dans le cerveau ; leur spectre d’action est donc similaire à celui de la L-dopa. Toutefois, elles sont souvent trop
peu efficaces sous forme de monothérapie. D’autre
part, on sait depuis longtemps que les patients traités dès le début par un agoniste dopaminergique
(sous forme de monothérapie ou combiné à la Ldopa) développent plus rarement et plus tardivement des dyskinésies et des fluctuations que les
patients traités uniquement par L-dopa. Cependant,
vu le manque d’efficacité mentionné, ces
­découvertes sont adoptées dans la pratique avec
beaucoup d’hésitation. Les nouveaux agonistes
­dopaminergiques, qui font preuve d’une bonne efficacité thérapeutique, notamment aux stades précoces de la maladie, changent la donne. On sait
aujourd’hui que les agonistes dopaminergiques
­dérivés de l’ergot (dérivés des alcaloïdes de l’ergot
tels que la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride
et le pergolide) peuvent provoquer la prolifération
du tissu conjonctif sur les valvules du cœur (fibrose
valvulaire cardiaque) et les poumons. Par conséquent, seuls les agonistes non dérivés de l’ergot tels