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sep 2014 Pr LABAUGE Mars .pdf



Nom original: sep 2014 Pr LABAUGE Mars.pdf
Titre: Traitement oraux de la SEP en 2014
Auteur: Clarisse Carra

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Nouveaux Traitements de la SEP en 2014
Professeur Pierre Labauge
Unité de Prise en Charge de la Sclérose en Plaques
CHU de Montpellier

labauge@yahoo.fr

La SEP n’est pas une maladie neurologique !
• 30% des apparentés ou cas index: maladies AI
• Co-association
– P Rhumatoïde

• Modèles animaux
• Anticorps
– MOG
– Anti Kir 4.1

T. Vincent, Immunologie, CHU Montpellier,
Multiple Sclerosis In Press

Lésions élémentaires dans la SEP

RR

SP/PP

SEP: malades immunitaires du SNc

Relais immunitaires dans la SEP

Traitements: biothérapies

X
X?

SEP-RR: Traitements de 1ère ligne
• > 1995= immunomodulateurs injectables

IFN-β , acétate de glatiramer
injection SC ou IM, éducation, auto-injecteur

• Efficacité comparable






efficacité : - 30% TAP, charge lésionnelle en IRM
CIS: allonge et diminue la conversion en SEP CD
Impact à long terme sur évolution du handicap: probable
Médicaments robustes
Mais:
• Injections / tolérance à long terme
• Perte d’efficacité

Objectifs des nouvelles thérapies






Efficacité
Sécurité
Tolérance
Acceptabilité
Simplicité

Immunosuppresseurs oraux
classiques
azathioprine IMUREL®
mycophenolatemofetil CELLCEPT®
methotrexate

2ème ligne: Biothérapies
• Natalizumab: anti Intégrines
– - 60 % de poussées à 2 ans et – 60 % Gado + à 2 ans
– 300 mg IV / mois
– Risque: LEMP (JC virus) > 2 ans

Annualized relapse rate
p = 0.009 FTY720 1.25mg vs Placebo*
p = 0.014 FTY720 5mg vs. Placebo*

Annualized Relapse rate

0.9
0.8
0.7
0.6

- 55%

- 53%

0.77

0.35

0.36

Plc

FTY 1.25mg

FTY 5mg

0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
n= 92

ITTPopulation

n=93

n=92

Relapse defined as objective change resulting in > 0.5 step increase on
EDSS and/or 1.0 point in > 1 FS (excl. bowel/bladder and mental FS)
* Poisson regression analysis

13

fingolimod = GILENYA®
• > 2011
• Modulateur des récepteurs de la sphingosine 1phosphate
• Mécanismes d’action
– Séquestrateur de lymphocytes (ganglions lymphatiques)
 diminution taux relatifs Ly dans sang/LCR
– Effets directs sur le SNC

• 1 cp à 0,5 mg / jour

fingolimod : Mode d’action
Les lymphocytes auto
réactifs restent dans
les ganglions
lymphatiques, loin du
SNC

Sang

Lymphe efférente

fingolimod

Organes lymphoïdes

Fingolimod:
internalisation puis la
dégradation du
récepteurS1P1
blocage des lymphocytes
dans le ganglion
lymphatique
Brinkmann. Am J Transplant 2004

fingolimod: Efficacité
Critère principal

Taux annualisé de poussées
 55% vs placebo

Critère secondaire

Progression du handicap
 vs placebo
NEJM 2010

fingolimod: Efficacité
Données IRM à 2 ans

8

1.2
9.8

p<0.001*
vs placebo

p<0.001*
vs placebo

6
4
2
0

2.5

2.5

Nombremoyen

Nombremoyen

10

1.0

1.1

Fingolimod
0.5 mg

Fingolimod
1.25 mg

(n = 370)

(n = 337)

Nouvelles lésions T2
ou de taille augmentée

p <0.001**
vs placebo

0.8
0.6
0.4
0.2
0

Placebo
(n = 339)

p <0.001**
vs placebo

Placebo
(n = 332)

0.2

0.2

Fingolimod
0.5 mg

Fingolimod
1.25 mg

(n = 369)

(n = 343)

Nombre de lésions Gd+
NEJM 2010

fingolimod = AMM
• SEP RR sévère et d’évolution rapide
– 2 poussées invalidantes ou + dans une année
– 1 lésion gado+ ou augmentation de la charge lésionnelle par
rapport à l’IRM antérieure récente

• SEP RR, patient non répondeur à l’interféron-β
– Traitement interféron-β pendant 1 an
• 1 poussée dans l’année ET IRM avec 9 lésions ou 1 lésion gado+
• pas de diminution du taux de poussées ou poussées sévères

Nouveaux traitements en 2014
diméthyl fumarate (BG-12): TECFIDERA®
(sept 2013 ATU)

teriflunomide: AUBAGIO®
(sept 2014)

• Indication: SEP rémittente
• Traitements immunomodulateurs PO
• Tolérance ?

diméthyl fumarate (BG-12)
TECFIDERA®
• Utilisé depuis 20 ans dans le psoriasis
– efficacité dans la SEP découverte par hasard

ATU(Septembre 2013)
 Bilan pré-thérapeutique: NFS
 Dosage: 240mg, 2 fois par jour
• initiation: 120mg, 2 fois/jr pendant 7 jours

BG-12: Mécanismes d’action
• Propriétés immunomodulatrices et antiinflammatoires:
– Activation des cellules immunitaires
– Libération des cytokines pro-inflammatoires
– production de cytokines anti-inflammatoires Th2

• Action neuroprotectrice potentielle
– antioxydant mitochondrial (modèles expérimentaux de
neurodégénérescence et de stress oxydatif)

BG-12: Efficacité
DEFINE

CONFIRM

Taux annualisé de poussées

53%

 44%

Nombre de patients ayant
présenté 1 poussée en 2 ans

 49%

 34%

Accumulation de handicap
sur 2 ans

 38%

 21% (NS)

Lésions gado+

 90%

 74%

Nouvelles lésions hyperT2

 85%

 71%

Progression atrophie
cérébrale

 21%

30%

NEJM 2012

BG-12: Tolérance
• ES fréquents
– cutanés: prurit, érythème, flush ++
– abdominaux: diarrhée, nausées, vomissements (1er mois++)

• ES rares
– cytolyse hépatique, protéinurie, lymphopénie
• Pas d’augmentation du risque infectieux vs placebo

 meilleure tolérance si prise au cours des repas
aspirine peut éviter les flush

Etude de cohortes LR: n = 30

Ly < 400 depuis > 1 an

NEJM, Apr 2013

Teriflunomide AUBAGIO®
 Posologie: 14mg, 1 cp /jour
• Métabolite actif du Leflunomide (ARAVA®)
• CI: grossesse, allaitement, insuffisance hépatique
sévère, IR sévère non dialysée, hypoprotéinémie
sévère, immunodéficience sévère,
anémie/leucopénie/thrombopénie significative

Teriflunomide: mécanismes d’action

Teriflunomide: Efficacité
TEMSO

TOWER

Taux annualisé de poussées

 31.5%

 36%

Accumulation de handicap
sur 2 ans

29.8%

 31.5%

Patients libres de poussée
à 2 ans

HR 0.72 (0.58-0.9)

-

Lésions gado+

RR 0,20

-

Nouvelles lésions hyperT2

 76%

-

pas de différence

-

Progression atrophie
cérébrale
Résultats avec 14 mg

NEJM 2011

Efficacité identique IFN β-1a SC et Teriflunomide
14mg sur critères principaux
( TAP et délai jusqu’à prochaine poussée)

MS Journal 2013

Teriflunomide: tolérance
• ES fréquents
– nausées, diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique
– diminution modérée PNN/Ly (se stabilise à 3 mois)
– discrète augmentation PA

• Pas d’infection opportuniste sévère dans les études
• Recul de 14 ans pour le Leflunomide dans la PR
– 2 LEMP (traitement immunosuppresseur antérieur)

Protocoles
3 nouveaux traitements par voie orale dans le
cadre de protocoles de recherche en 2014
1. Ac Anti LINGO
2. ONO
3. Biotine (MS-SPI et MS-ON)

Protocole MS-ON et MS-SP





Biotine:co-enzyme de 4 carboxylases du cycle de Krebs
Efficacité trouvée par hasard !
Voie d’approche radicalement différente
Protocole dans 2 groupes de patients
– atteinte optique sévère (AV<5/10): MS-ON
– forme secondairement progressive (atteinte médullaire
évolutive): MS-SP

TT symptomatique
fampridine = FAMPYRA®
• 4-amino-pyridine
• Indication
– amélioration capacités de marche
– SEP RR et progressives, EDSS 4-7

• Efficacité dans les études
– 35-42% patients
– amélioration vitesse de marche et force musculaire
MI

SATIVEX®
• Modulateur du système endocannabinoïde
• 3 à 8 fois par jour
• Indication
– spasticité modérée à sévère de la SEP
– en 2ème ligne, après échec des traitements de 1ère ligne

• Efficacité
– amélioration score de spasticité, confort, activités basiques
vie quotidienne

• ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée,
vertige, spasmes musculaires(O Fernandez, ECF 2013)

Part I: Sécurité

1ère ligne
If / acétate

Part II: Efficacité
2ème ligne
3ème ligne
Annualized relapse rate
p = 0.009 FTY720 1.25mg vs Placebo*
p = 0.014 FTY720 5mg vs. Placebo*

0.9

Annualized Relapse rate

Objectifs

0.8
0.7
0.6

- 55%

- 53%

0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.77

0.35

0.36

Plc

FTY 1.25mg

FTY 5mg

0
n= 92

ITTPopulation

n=93

n=92

Relapse defined as objective change resulting in > 0.5 step increase on
EDSS and/or 1.0 point in > 1 FS (excl. bowel/bladder and mental FS)
* Poisson regression analysis

13

Stratégie thérapeutique
Traitement d’escalade

Traitement d’induction

Greffe ?
Cyclophosphamide
mitoxantrone

Natalizumab
Gylénia

IFN

GA

IFN ou GA

BG12 ?
Fumarate ?
ONO ?

Situations cliniques sous traitement

0 poussée
Handicap stable
Stabilité IRM

1 à 2 poussées sans séquelle
Handicap stable
Stabilité IRM

2 poussées avec séquelles
ou aggravation du handicap
IRM: +

Réponse

Réponse partielle

IFN
Echappement TT

TT Id

Switch Latéral ?

GA
Nx TT?.
2ème Ligne

Perspectives et recherche
• Comment mesurer l’efficacité des traitements ?.
– Clinique
• TAP ?.
– Quelle mesure d’efficacité ?. Plus de poussées ou diminution du TAP
– EDSS ?. Et donc SP
• Cognition ?.
• Fatigue ?.
– IRM
• Cérébrale: systématique
– Quelle mesure ?.
» Nouvelles lésions
» Lésions Gd+
» Atrophie cérébrale ?.
» Black Holes ?.
• Médullaire : quel rôle ?.
– EMISEP: valeur de l’IRM médullaire / évolution SEP (PHRC)

Perspectives et recherche
• Comment mesurer l’efficacité des traitements ?.
– Nx TT
• Si échec: quel relai ?.
• Etude multicentrique: Echappement au Gylénia
• 62 malades inclus , 13 CHU
• 50% des malades continuent le Gylenia (Ectrims 2014)

– Place de marqueurs individuels de la maladie
• Histoire naturelle ?.
• Réponse aux traitements ?.
• Défi: formes progressives
– Projet national déposé à International MS alliance
– (31 janvier 2014)

Clarisse Carra Dallière
Xavier Ayrignac
Isabelle Laffont Nicolas de Champfleur
Neurologue
Neurologue
Rééducateur
Neuroradiologue
clarisse.carra@gmail.com xavier.ayrignac@yahoo.fr

labauge@yahoo.fr

Thierry Vincent
Immunologie


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