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L2 pharmacie – Pharmacologie
24/03/2014 – Pr Boulouard
Groupe 23 – Justine et Margo

N°14

SOMMAIRE
II) Les récepteurs associés à une activité enzymatique
2.1) Récepteurs à activité guanylycyclase ou granulate cyclase
2.2) Récepteurs à activité protéine-kinase
2.2.1) Les récepteurs à activité tyrosine-kinase
→ Famille du récepteur de l'insuline
→ Famille du récepteur de l'EGF (Epithelium Growth Factor)
→ Famille du récepteur du VGEF (Vascular Endothelium Growth
Factor)
2.2.2) Les récepteurs couplés à des tyrosines-kinases cytosoliques
→ Famille des récepteurs des cytokines
1) Les récepteurs de type I
2) Les récepteurs de type II
3) Récepteurs de l'érythropoïétine (EPO), hormone de
croissance (GH), prolactine(PRL) et leptine
2.2.3) Les récepteurs à activité sérine-thréonine-kinase
→ Le TGF bêta (Transforming Growth Factor)
→ Récepteur des BMP (Bone Morphogenic Protein)
→ Récepteur des TNF alpha (Tumor Necrosis Factor)
III)
Les récepteurs canaux
3.1) Les récepteurs canaux à perméabilité cationiques
→ Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine
→ Le récepteur 5-HT3 de la sérotonine
→ Les récepteurs ionotropes des acides aminés excitateurs
3.2) Les récepteurs canaux à perméabilité anionique
→ Les récepteurs du GABA
→ Les récepteurs de la glycine
IV)
Les récepteurs nucléaires
4.1) Structure des récepteurs
4.2) Les différents types de récepteurs nucléaires
4.2.1) Récepteurs des hormones stéroïdes non sexuelles
→ Le récepteur des minéralocorticoïdes

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→ Famille du récepteur de l'insuline

L'insuline est un facteur de croissance cellulaire, un stimulant métabolique.
C'est une structure particulière avec 2 sous-unités extra-cellulaires reliées par un pont
disulfure, et deux sous-unités intracellulaires avec les sites de liaison de l'insuline. Par
le biais de ponts disulfure, il y a liaison à deux sous-unités transmembranaires et c'est
à ce niveau que se situe l'activité tyrosine-kinase.
L'insuline produite par recombinaison génétique est utilisée dans le traitement du
diabète insulino-dépendant (lorsqu'il y a destruction de certaines cellules du pancréas,
il n'y a plus de possibilité de libérer de l'insuline = c'est le diabète du sujet jeune,
insulinodépendant) et dans le diabète gras (lorsque les médicaments hypoglycémiants
oraux ne fonctionnent plus assez, on donne également de l'insuline). L'insuline est
donc utilisée dans les deux grands types de diabète.
→ Famille du récepteur de l'EGF (Epithelium Growth Factor)
Le facteur de croissance de l'épithélium stimule la croissance et la multiplication de
nombreuses cellules dont les cellules cancéreuses.
NE PAS RETENIR LE SCHEMA

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La liaison de l'EGF entraîne la dimérisation du récepteur qui va donner l'activité à ce
dimère et va permettre l'interaction et l'activité enzymatique au niveau intracellulaire.
Beaucoup d'anticancéreux sont des inhibiteurs de l'activité tyrosine-kinase ou des
anticorps monoclonaux qui s'opposent à la liaison de l'EGF avec son récepteur.

Le schéma montre la stratégie des anticorps qui empêchent l'EGF de se lier et l'action
des inhibiteurs de l'activité tyrosine-kinase associés à ce récepteur. Cela permet de
bloquer beaucoup de processus (apoptose, prolifération, invasion...) qui participent au
processus de cancérisation.
→ Famille du récepteur du VGEF (Vascular Endothelium Growth Factor)
NE PAS APPRENDRE LE SCHEMA

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Le VEGF a un effet d’angiogenèse, il permet la formation de nouveaux vaisseaux ce
qui conduit au développement de la tumeur. On cherche à asphyxier les cellules
cancéreuses en limitant l’angiogenèse.
Le schéma montre que la PLGF (Placental Growth Factor) interagit avec un récepteur
proche des récepteurs VEGF. Certains de ces ligands et de ces récepteurs sont
impliqués plus particulièrement dans les mécanismes et processus d'angiogenèse,
d'autres interviennent dans la lymphangiogenèse.
Deux grandes applications thérapeutiques : les anti-VEGF sont utilisés comme
anticancéreux et aussi dans le cas de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
(DMLA)
2.2.2) Les récepteurs couplés à des tyrosines-kinases cytosoliques
→ Famille des récepteurs des cytokines
Les cytokines inhibent l'apoptose, sont des inducteurs de la prolifération et
différenciation cellulaire.
NE PAS PERDRE DE TEMPS SUR CETTE DIAPO

1) Les récepteurs de type I
Les cytokines en se fixant entraînent la dimérisation du récepteur qui active les
JaK ce qui provoque la phosphorylation du récepteur et des facteurs de
transcription Stat. Il y a plusieurs types de récepteurs sur cette diapo,
représentation de la famille des récepteurs de type I, et à côté, les récepteurs de
l'érythropoïétine, de l'hormone de croissance qui sont assimilés aux récepteurs
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des cytokines. Les récepteurs de cytokines revêtent des structures particulières
via différents sous-types, il y a plusieurs cytokines :une quinzaine
d'interleukines sont capables d'activer ces différents récepteurs.
JaK : Janus Kinase
Stat : Signal Transducers and Activators of Transcription
Les cytokines sont des messagers cellulaires qui interagissent avec des
récepteurs couplés à des tyrosine-kinase cytosoliques
2) Récepteurs de type II
Les ligands sont des cytokines de type II, également appelés interférons. Il y a
différents types d'interférons :
*alpha et bêta avec des propriétés antivirales (prise en charge de certaines
hépatites chroniques, hépatite B et C, et de certains cancers)
antiprolifératrices et immunomodulatrices.
*Les interférons alpha sont utilisées dans le traitement des hépatites et des
cancers.
*Les interférons bêta sont utilisés pour la sclérose en plaque en lien avec
l'hépatite B immunomodulatrice. Les tyrosine-kinases peuvent être activés par
les cytokine de type II.
* Les interférons gamma sont immunomodulateurs.
3) Récepteurs de l'érythropoïétine (EPO), hormone de croissance (GH),
prolactine(PRL) et leptine
- La somatropine = hormone de croissance est utilisée dans le traitement des
retards de croissance. Pegvisomant est un antagoniste utilisé dans le traitement
de l'acromégalie (du grec acros : extrême et mégalie : grand =} grande
extrémité), c'est une pathologie dans laquelle il y a une taille importante des
extrémités (pieds, mains) et déformation du visage, due à une tumeur bénigne
de l'hypophyse qui entraîne une augmentation de la production de cette
hormone de croissance.
-L'érythropoïétine est utilisée dans le traitement des anémies et des insuffisance
rénales chroniques. Erythropoïétine produite par les reins, et en cas
d'insuffisance rénale, il y a un déficit de cette hormone, donc utilisée dans ce
cadre. Utilisée à des fins de dopages car elle produit des globules rouges.
-La prolactine favorise la sécrétion lactée et elle est sous la dépendance de la
dopamine. La dopamine freine la sécrétion de prolactine : traitement des
hyperprolactinémies par des agonistes dopaminergiques. D'ailleurs, un
antagoniste dopaminergique aura pour effet secondaire d'augmenter la
sécrétion lactée.
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-La leptine a un effet anorexigène, elle diminue l'appétit.
2.2.3) les récepteurs à activité sérine-thréonine-kinase
Récepteurs impliqués dans le contrôle de la prolifération, de la différenciation,
de la migration et de l'apoptose cellulaire.
→ Le TGF bêta (Transforming Growth Factor) est un récepteur
transmembranaire. Le schéma illustre le fonctionnement de ce récepteur, avec un
récepteur de type II représenté ici à activité kinase qui va phosphoryler le récepteur
de type I, et permet ainsi de propager le signal intracellulaire. Retenir que le TGF
bêta est un récepteur à activité sérine-thréonine kinase

D'un point de vue thérapeutique, le TGF bêta joue un rôle dans la genèse des cancers,
c'est un facteur cancérogène et on cherche à bloquer son activité dans le traitement
des cancers.
→ Récepteur des BMP (Bone Morphogenic Protein)
C'est une substance capable de stimuler l'ostéogenèse. On peut utiliser une forme
recombinante pour consolider une fracture osseuse.
→ Récepteur des TNF alpha (Tumor Necrosis Factor)
TNF alpha intervient dans l'immunité, l'apoptose et des processus inflammatoires.
Applications comme anticancéreux et d'anticorps anti-TNF alpha : traitement
immunosuppresseur de pathologies inflammatoires, notamment la maladie de Crohn
et la recto-colite ulcéro hémorragique qui sont des maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin :
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_maladie de Crohn : touche l'ensemble de l'intestin
_la recto-colite : lésions limitées au rectum et au colon
Ce sont des maladies auto-immunes (l'organisme sécrète des anticorps dirigés contre
ses propres tissus) =} augmentation de la concentration en TNF alpha et les anticorps
vont diminuer l'activité de ce TNF alpha.
III)
Les récepteurs canaux
Ce sont des récepteurs membranaires appelés récepteurs ionotropiques ou ionotropes.
Il y a en général deux sites de liaisons qui peuvent être liés par un neurotransmetteur,
qui provoque le changement de la conformation des sous-unités de ce récepteur. Il y a
ouverture du canal et cela permet aux ions présents de part et d'autre de la membrane
de la traverser en fonction du gradient de concentration ionique.
C'est différent des récepteurs métabotropes où la liaison du neurotransmetteur active
une protéine G qui module le fonctionnement des récepteurs canaux.

3.1) Les récepteurs canaux à perméabilité cationiques
Ces récepteurs laissent passer certains cations mono et divalents : Na+, K+, CA2+,
Mg2+. Ils sont activés par des médiateurs excitateurs (qui entraînent une excitation
neuronale). L'activation de ces récepteurs provoque une dépolarisation :
les membranes neuronales étant polarisées positivement du côté extracellulaire et
négative du côté intra, les influx nerveux induisent un brutale renversement de la
polarisation avec l'entrée de charges positives sodium et calcium ou sortie de
potassium. Cela entraîne une dépolarisation, qui est la genèse d'un influx nerveux :
potentiel postsynaptique excitateur: PPSE
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→ Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine
L'acétylcholine active deux types de récepteurs : les récepteurs nicotiniques et les
récepteurs muscariniques. Le récepteur nicotinique est ionotrope tandis que le
récepteur muscarinique est métabotrope.
Lorsque le récepteur nicotinique est ouvert, il fait entrer du sodium et sortir du
potassium dans la cellule. Le récepteur muscarinique M2 comportant les 7 domaines
transmembranaires, la protéine G, et éventuellement le couplage à un canal potassium
pour des effets au niveau du cœur. Dans le schéma ci-dessous, on a une excitation qui
entraîne au niveau cardiaque la contraction, et via les récepteurs M2, on a une
hyperpolarisation par rapport au canal potassique et un ralentissement cardiaque. Il ne
pas retenir cela pour l'examen mais avoir en tête qu'un neurotransmetteur selon qu'il
active un récepteur couplé à un canal ou un récepteur couplé à une protéine G peut
avoir des effets opposés au niveau du même organe :
contraction cardiaque par les récepteurs nicotiniques et ralentissement du rythme
cardiaque par les récepteurs couplés aux protéines G.

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C'est un récepteur composé de 5 sous-unités et chaque sous-unité a 4 hélices
transmembranaires. Il suffit que deux molécules d'acétylcholine se fixent pour ouvrir
le canal, entrer le sodium et sortir le potassium. Il existe différents types de récepteurs
nicotiniques liés à la présence en nombre varié de sous-unités. Ces différents types de
récepteurs nicotiniques liés à des arrangements différents de ses sous-unités : 2 sousunités alpha, une bêta, une delta et epsilon (ne pas les retenir, savoir qu'elles existent).

L'activation des récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire entraîne la
contraction des muscles squelettiques. Il existe aussi des récepteurs nicotiniques de la
jonction neuroneuronale (entre deux neurones) qui sont composés de 3 sous-unités
alpha et 2 sous-bêta : ce sont les alpha3-bêta2. Ils sont particulièrement impliqués
dans l'exocytose des neuromédiateurs.
→ Le récepteur 5-HT3 de la sérotonine
C'est un récepteur ionotrope, pentamérique,
c'est-à-dire composé de 5 sous unités.
Lorsque la sérotonine est libérée, elle va se
lier au récepteur 5-HT3 qui provoque une
entrée de sodium et de calcium dans la
cellule. Il existe des sous-unités différentes
qui font qu'il y a des récepteurs de type 3 et
de type AB :5HT3A et 5HT3B (mais ne pas
les retenir). Les antagonistes de synthèse
sélectifs des récepteurs 5-HT3 appelés
sétrons. Ces derniers sont utilisés dans la
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prise en charge des nausées et vomissements liés notamment lors des traitements
anticancéreux.En effet, certains traitements anticancéreux augmentent la libération de
sérotonine et en se fixant sur les récepteurs 5-HT3 va entraîner l'activation du centre
de vomissement.
→ les récepteurs ionotropes des acides aminés excitateurs
Les principaux AA excitateurs sont glutamate et aspartate. Ils sont capables d'agir sur
des récepteurs ionotropes, mais également sur des récepteurs métabotropes. Le
glutamate est capable d'activer 3 types de récepteurs ionotropes : AMPA, NMDA et
Kainate.
Les récepteurs NMDA sont postsynaptiques dans le SNC, les récepteurs AMPA sont
postsynaptiques (cortex, striatum et hippocampe) et le récepteur Kainate est
présynaptique dans le SNC. Ces types de récepteurs ne laissent pas passer les mêmes
éléments car ils n'ont pas la même perméabilité:
-AMPA : perméable aux ions sodium et au potassium (entrée des Na+ et sortie des
K+)
-Kainate : perméable au sodium et potassium
-NMDA : perméable au calcium, sodium et le potassium (entrées des Na+, Ca2+ et
sortie K+)

Outres les sites de fixation du glutamate et de l'aspartate, il y a des modulateurs
allostériques dont la fixation sur leurs sites, qui sont des des sites différents de sites
de glutamate et aspartate, va potentialiser l'action des glutamates et aspartate. Par
exemple :
_la glycine joue un rôle de co-agoniste
_les ions Mg2+ peuvent aussi bloquer un canal NMDA qui le rend donc fermé. Ce
blocage disparaît grâce à la dépolarisation par activation des récepteurs non NMDA,
par exemple AMPA. Il va éjecter l'ion Mg2+ et favoriser l'ouverture du canal.

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Il n'y a donc pas que l'action du glutamate, il y a l'activation d'autres récepteurs
non NMDA sur le canal.
L'ouverture des récepteurs NMDA se fait par dépolarisation liée à l'activation du
récepteur AMPA, et il faut aussi la fixation de glutamate !
_le zinc et les protons H+ :le zinc est libéré en même temps que le glutamate, il joue
un rôle de co-agoniste. Les protons joueraient un rôle dans les conditions d'hypoxie
(quand il y a une diminution de l'apport en oxygène), ils moduleraient le
fonctionnement de ces récepteurs. (Ne pas retenir, nous le reverrons l'an prochain)
L'intérêt des ligands de ces récepteurs :
La stimulation par le glutamate par des récepteurs ionotropes entraîne un PPSE. Il y a
deux mécanismes, un très rapide modulé par les récepteurs AMPA et Kainate, et un
plus lent par les récepteurs NMDA (dépolarisation, fixation du glutamate et entrée de
différents ions). Au final, il y a un influx de calcium à l'intérieur des cellules,
impliqué dans de nombreux processus :
_le glutamate est le deuxième neurotransmetteur jouant un rôle direct et important
dans l'apprentissage et la mémorisation (potentialisation à long terme : processus
cellulaire à la base de l'apprentissage et de la mémoire, modulé par les récepteurs
NMDA)
_Une activité excessive des récepteurs NMDA entraîne une entrée incontrôlée de
Ca2+ qui peut entraîner une excitotoxicité et mort neuronale (neurodégénérescence)
-épilepsie : le glutamate est un neurotransmetteur excitateur du SNC, lié à un
déséquilibre entre le GABA et le glutamate, en faveur du glutamate. De nombreux
médicaments de l'épilepsie bloquent le système glutamatergique
-transmission de la douleur car le glutamate est un neurotransmetteur au niveau des
fibres C nociceptives.
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Il y a des molécules à intérêt thérapeutique : activateurs mnésiques, neuroprotecteurs,
anticonvulsivants, antalgiques (lors de douleurs chroniques)
3.2) Les récepteurs canaux à perméabilité anionique
Il entraîne l'ouverture d'un canal aux ions Cl-.
Les récepteurs canaux anioniques activés provoquent une hyperpolarisation (à la
différence des cationiques), qui entraîne un potentiel postsynaptique inhibiteur (PPSI)

→ Les récepteurs du GABA
Il y a trois sous types de récepteurs :
-GABA-A : ionotrope, la fixation du GABA-A sur le récepteur provoque une
ouverture du canal, et l'entrée des ions chlorures à l'intérieur de la cellule.
-GABA-B : couplé à une protéine G, métabotrope
-GABA-C : ionotrope, proche de GABA-A
Le GABA se fixe sur le récepteur GABA A, il entraîne l'entrée de chlorure conduisant
à une hyperpolarisation et provoque une diminution du potentiel d'action, voire une
inhibition de l'influx nerveux.
Les récepteurs GABA-A ont 5 sous-unités différentes, ils sont donc
hétéropentamériques. Il y a 3 groupes : GABA-A1 à GABA-A6, GABA-A0, GABA
A-A0r ou GABA-C (ne pas les retenir, c'est juste pour nous montrer qu'il existe
plusieurs types de récepteurs de type A, liés à des sous-unités différentes avec des
arrangements différents)

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Les effets du GABA :
Il y a un équilibre entre le glutamate excitateur et le GABA inhibiteur. Il a donc un
rôle important dans l’épilepsie et autres éléments communs avec le glutamate.
GABA module des fonctions d'origine centrale :contraction musculaire (des
médicaments myorelaxants agissent sur ces récepteurs), anxiété, vigilance, sommeil,
mémoire. Ainsi de nombreux dysfonctionnements gabaergiques sont à l'origine de
nombreuses situations physiopathologiques.
Outre le site GABA, il existe de nombreux sites de fixation allostériques qui vont soit
potentialiser soit bloquer l'action du GABA : barbituriques, zinc, stéroïdes,
convulsivants, les benzodiazépines, l'alcool. Ces ligands allostériques modulent la
réponse au GABA. Le GABA + ces potentialisateurs entraîne une augmentation des
ions chlorures, une hyperpolarisation et donc une diminution des potentiels d'action.
L'activation du récepteurs GABA a des propriétés sédatives voire hypnotiques,
anxiolytiques (diminution de l'anxiété exagérée chez certaines personnes),
myorelaxantes (utilisé dans le traitement des torticolis) et antiépileptiques,
anticonvulsivantes.

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_Les benzodiazépines augmentent la fréquence d'ouverture des canaux chlore. Ils
possèdent tous les propriétés sédatives, myorelaxantes... vues plus haut. Il existe des
agonistes inverses qui se fixent sur le site de fixation des benzodiazépines mais qui
diminuent l'ouverture des canaux chlore. Ils sont convulsivants, anxiogènes
(augmentent l'anxiété) et empêchent le sommeil.
_Les barbituriques agissent en augmentant la durée d'ouverture des canaux chlore. Ils
sont presque tous retirés du marché car ils provoquent des effets secondaires gênant,
ce sont des inducteurs enzymatiques (ils augmentent la synthèse des enzymes de
transformation).
→ Les récepteurs de la glycine
Ils ont 5 sous-unités, pentamériques, on les trouve au niveau de la moelle épinière et
du tronc cérébral. Perméables aux ions chlorures, ils agissent dans le contrôle de la
motricité.
V) Les récepteurs nucléaires
Famille importante avec environ 150 protéines différentes.
Ils sont présents dans de nombreuses espèces y compris les invertébrés. Les ligands
sont : la vitamine D, les acides gras, les prostaglandines, les hormones thyroïdiennes
et stéroïdiennes et l'acide rétinoïque. Il existe encore des récepteurs dont on ignore le
ligand, ce sont des récepteurs orphelins.

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Ces récepteurs sont des facteurs de transcription particuliers activés par liaison d'un
ligand agoniste lipophile (hormone circulante, médiateur, métabolite) ou activés par
phosphorylation assurée par des protéines kinases.
Ce sont soit des protéines localisées dans le noyau de la cellules ou soit des protéines
du cytosol qui vont migrer dans le noyau une fois que le ligand y sera fixé :complexe
protéine-ligand.
4.1) Structure des récepteurs
Il y a 6 domaines A, B, C, D, E, F.

Le domaine le plus variable est le domaine AB, il y a un domaine de liaison à l'ADN
qui peut être soumis à des dimérisations, un domaine de liaison au ligand qui présente
qui grande homologie de séquence, c'est-à-dire que quel que soit les récepteurs, on
retrouve des séquences d'acides aminés relativement proches. Et à la fois au niveau
N-terminale et au niveau C-terminale, on retrouve des domaines AF1 et AF2 qui
participent à la transactivation du récepteur, ils activent la transcription.
Ici, exemple des récepteurs aux glucocorticoïdes avec au niveau de ce récepteur une
P-box qui permet la spécificité de reconnaissance de la séquence d'ADN. (ne pas
retenir)

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4.2) Les différents types de récepteurs nucléaires
Il y a 4 groupes en fonction de la dimérisation et des séquences d'ADN reconnues.
_groupe I : deux récepteurs de nature différentes se dimérisent, ce sont les récepteurs
aux hormones thyroïdiennes (RT), à l'acide rétinoïque (RAR) et à la vit D (RVD)
_groupe II : homodimérisation ; récepteur RXR
_groupe III : homodimérisation ; récepteurs aux hormones stéroïdiennes : récepteur
des estrogènes (RE), de la progestérone (RP), des glucocorticoïdes (RG), des
minéralocorticoïdes (RM) des androgènes (RA) : liaison à des courtes séquences
d'ADN inversées : palindromes.
_groupe IV : certains récepteurs orphelins sous formes de monomères.
COMPRENDRE MAIS NE PAS APPRENDRE

Récepteurs des hormones stéroïdes
Au niveau de la circulation sanguine, des protéines sont capables de transporter
des hormones stéroïdes qu'elles vont libérer à un moment donné. Ces hormones
stéroïdes se fixent sur des récepteurs cytoplasmiques (dans ce cas, le complexe
hormone-récepteur va migrer jusqu’à l'ADN) ou intranucléaires. Cela conduit à la
transcription, production d' ARNm et synthèse de nouvelles protéines. Il y a
possibilité pour ces hormones stéroïdes d'activer des récepteurs membranaires ; ce
qui active des effets immédiats comme il n'y a pas de passage pas la transcription.

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4.2.1) Récepteurs des hormones stéroïdes non sexuelles
→ Le récepteur des minéralocorticoïdes
Activé par l'aldostérone, principal minéralocorticoïde de notre organique. C'est une
hormone antidiurétique (limite la production d'urine), antinatriurétique (limite
l'élimination du sodium), kaliurétique (augmentation de l'excrétion de potassium).
Cette hormone est également modulée par différents systèmes :
_le système rénine-angiotensine qui joue un rôle important dans la régulation de la
pression artérielle
_le système de libération de ces minéralocorticoïde par l'ACTH à partir de l'axe
hypothalamo-hypophysaire.
Il y a libération d'aldostérone qui va se fixer au récepteur nucléaire aux
minéralocorticoïdes, et va assurer la transcription qui permet la synthèse d'une
NA+/K+/ATPase, celle-ci entraîne la réabsorption de sodium (il retourne dans le
sang) et l'excrétion de potassium. Il y a un effet antidiurétique car l'eau suit le sodium.
Applications thérapeutiques de ce récepteur de l'aldostérone, d'un point de vue de
l'activation :
-Agonistes de synthèse dans le déficit d'aldostérone par insuffisance surrénalienne
-Antagonistes = anti-aldostérone = diurétiques hypercalémiants, ils augmentent
l'élimination de sodium et d'eau et au contraire vont diminuer l'élimination de
potassium.

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