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L2 Pharmacie – Pharmacologie
31/03/14 – Pr. Boulouard
Groupe 29 – Johanna et François

N° 15

Pharmacologie moléculaire
II. Nature des récepteurs
4) Les récepteurs nucléaires
4-2. Différents types de récepteurs nucléaires
4-2.1. Les récepteurs des hormones stéroïdes non sexuelles
4-2.2. Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles
4-2.3. Les récepteurs nucléaires des ligands non stéroïdiens
III. Protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites
Introduction : Place de ces protéines-cible
1) Protéines assurant le transport passif des ions = canaux ioniques
1-1. Les canaux voltage-dépendants
1-1.1. Les canaux activés par dépolarisation
1-1.2. Les canaux activés par hyperpolarisation
1-2. Les canaux qui répondent à une stimulation chimique
1-2.1. Les canaux activés par liaison de GMPc
1-2.2. Le canal calcique du réticulum activé par l'IP3
1-2.3. Les canaux ioniques activés par le calcium
1-2.4. Les canaux potassiques ATP-Dépendants
1-3. Les canaux contrôlés par des mécanismes de phosphorylation-déphosphorylation
1-4. Les canaux ioniques sous la dépendance des protéines G
2) Les protéines assurant le transport actif des ions : pompes et transporteurs
2-1. Les pompes ioniques ou ATPases
2-1.1. La pompe Na+/K+/ATPase ou pompe à sodium
2-1.2. La pompe Ca2+/ATPase
2-1.3. La pompe H+/K+/ATPase

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II. Nature des récepteurs (suite)
4) Les récepteurs nucléaires
4-2. Différents types de récepteurs nucléaires
4-2.1. Les récepteurs des hormones stéroïdes non sexuelles
Récepteurs des glucocorticoïdes GR
Les GR sont activés par le cortisol = principal corticoïde endogène.
Le cortisol a des effets antiinflammatoires, antiallergiques, et immunosuppresseurs.
La régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes se fait selon l’axe hypothalamo-hypophysaire par
l’ACTH et la vasopressine.
Applications thérapeutiques :
Cortisol et analogues de synthèse = agonistes :
Famille des AIS AntiInflammatoires Stéroïdiens (On les appelle également les glucocorticoïdes,
car ils ont des effets sur métabolisme glucidique), utilisés dans de nombreuses situations :
inflammations, maladies auto-immunes, certains types de cancer...
Attention ils possèdent cependant des effets secondaires notables après administration chronique.
4-2.2. Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles
Récepteur des androgènes AR
Agonistes endogènes des AR : Testostérone et androstanolone
Récepteur de la progestérone PR
Récepteur des estrogènes ER
Agonistes endogènes des ER : estradiol, estriol et estrone
Applications thérapeutiques :
-

Progestatifs naturels ou de synthèse tels que l’estradiol : utilisés en cas de déficits de production
endogène

-

Association progestatifs-estrogènes : contraceptifs oraux

-

Antagonistes :
o Anti-androgènes dans hypertrophie bénigne de la prostate
o Antagoniste de la progestérone dans IMG Interruption Médicalisée de la Grossesse
o Antagoniste des ER : inducteurs de l’ovulation, dans des cas d’infertilité

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4-2.3 Récepteurs nucléaires des ligands non stéroïdiens
Récepteurs de la vitamine D (VDR)
Les agonistes des VDR sont utilisés dans le traitement ou la prévention des déficits
phosphocalciques.
Récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR)
-

T3 et T4 sont utilisées dans le traitement des hypothyroïdies.
Les antithyroïdiens de synthèse sont utilisés dans le traitement des hyperthyroïdies.

Récepteurs de la vitamine A ou rétinol (RAR)
Les agonistes des RAR sont utilisés en prévention et traitement des carences en vitamine A.
Il existe des rétinoïdes de synthèse :
o Acide rétinoïque : anti acnéique en application locale
o Isotrétinoïne : anti acnéique par voie orale (attention effets tératogènes : chez jeunes
femmes mettre en place contraception avant traitement)
Récepteurs PPAR (Peroxysome proliferator activated receptor)
3 types de récepteurs PPAR :
- Récepteurs alpha : cible des fibrates  Hypolipémiants
-

Récepteurs béta/gamma : cible des prostacyclines (substance endogène de la famille des
prostaglandines)

-

Récepteurs delta : cibles des glitazones  traitement diabète de type 2 (Diabète non insulino
dépendant DNID)

Récepteurs des hydrocarbures aromatiques (AhR)
Ne sont pas modulés par des médicaments actuellement mais sont la cible de substances
environnementales qui peuvent modifier l’homéostasie.

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Pour terminer sur les récepteurs nucléaires :
Un certain nombre de molécules issues de la
nutrition, des médicaments, des hormones sont
capables d’activer les récepteurs nucléaires et de
modifier l’expression de gènes (interaction avec
l’ADN, influence sur la transcription...)  Genèse
nouvelles protéines : récepteurs, enzymes, lipides...
 Modification de l’homéostasie cellulaire voire de
l’organisme.

La modulation des récepteurs nucléaires présente
des visées thérapeutiques avérées (diabète,
inflammation) et potentielles (obésité).
La manipulation des récepteurs nucléaire peut
moduler des situations de résistance à l’insuline, de
dyslipidémies, d’athérosclérose, de désordres liés au
vieillissement et neurodégénératifs...
 Applications très nombreuses.

Les récepteurs nucléaires, via une activation par différents agonistes transmettent aussi des
signaux membranaires. Les seconds messagers peuvent produire des réponses non génomiques.
Ex : récepteur de l’estrogène, récepteur de l’hormone thyroïdienne
 En parallèle d’une modification de la transcription de gènes, les récepteurs nucléaires
peuvent avoir des effets non génomiques.

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III. Protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des
métabolites
Introduction : place de ces protéines-cibles

Les canaux :
Permettent un passage plus ou moins sélectif, selon le type de canal. Une fois le canal ouvert, le
passage suit le gradient de concentration = Mécanisme PASSIF.
-

Ouverture de canaux potassiques : passage de K+ de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule.
Ouverture de canaux calciques et sodiques : passage de Ca2+ et de Na+ de l’extérieur vers
l’intérieur de la cellule.
Les pompes :

Servent à revenir à l’état basal de la cellule après l’ouverture d’un canal.
Transport actif primaire : la cellule fournit de l’énergie sous forme d’ATP (hydrolysé en ADP)
Ex : Pompe sodium/potassium : capable de renvoyer vers l’extérieur 3 ions Na+ en échange de 2 ions
K+ qui rentrent à l’intérieur de la cellule.
Transport actif secondaire :
-

Symport; exemple : envoi dans le même sens de sodium et d’un acide aminé
Antiport; exemple : envoi de calcium à l’extérieur de la cellule en échange de sodium qui rentre à
l’intérieur de la cellule

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1) Protéines assurant le transport passif des ions = canaux ioniques
Selon l’ion en question, on peut prévoir le sens de circulation de l’ion au travers de la membrane, car
le passage suit le gradient de concentration :
-

-

Ouverture d’un canal sodique  ENTREE de Na+
Ouverture d’un canal calcique  ENTREE de Ca2+
Ouverture d’un canal potassique  SORTIE de K+
Ouverture d’un canal chlorure  ENTREE de Cl-

Sur le schéma, le + correspond au détecteur de voltage. Cela concerne les canaux voltage-dépendants,
qui s’ouvrent en réponse à une modification de la différence de potentiel membranaire.
1-1.

Les canaux voltage-dépendants
1-1.1. Les canaux activés par dépolarisation

Une élévation du potentiel de membrane favorise l’ouverture du canal = DEPOLARISATION. Ces
canaux sont différentiés par leurs caractéristiques : capacité de transfert, sélectivité, sensibilité
Les canaux sodiques
Retrouvés sur les neurones et les cellules musculaires.
Sur les neurones :
-

Anesthésiques locaux

Le blocage des canaux sodiques permet l’action anesthésique locale.
Récepteurs sensoriels au niveau de la peau  Application d’un anesthésique local avant injection 
Prévention de la douleur.
-

Anticonvulsivants

Convulsion = décharge anarchique qui entrave les circuits neuronaux, le blocage des canaux sodiques
empêche cette décharge.
Sur les cellules musculaires striées, squelettiques et cardiaques :
-

Antiarythmiques

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Les canaux potassiques
Ces canaux s’ouvrent lors de la repolarisation de la cellule après un potentiel d’action (neuronale et
cardiaque).
Sortie de K+  Repolarisation
Rappel : le potentiel d’action = Dépolarisation par ouverture des canaux Na+ et repolarisation par
ouverture canaux K+

Les canaux calciques
Sont surtout impliqués dans la transmission synaptique.
L’entrée de calcium entraîne :
-

Sécrétion de neuromédiateurs
o Exocytose de neuromédiateurs liée à l’entrée de Ca2+ dans la synapse

-

Phénomènes contractiles
o Au niveau des fibres lisses vasculaires : contraction des vaisseaux quand [Ca2+] ↗
o Médicaments qui bloquent les canaux calciques sont utilisés comme vasodilatateurs :
traitement de l’HTA, angor...

-

Ouverture canaux potassiques
o Le Ca2+ est capable d’entrainer l’ouverture de canaux K+

Nomenclature des canaux calciques : savoir qu’il existe de nombreux types de canaux calciques.
Canaux de classe L (L : lentement inactivé)
= Canaux sensibles aux dihydropyridines (qui sont des antagonistes)
Inhibiteurs de ces canaux = Antagonistes calciques : anti-arythmiques, anti-HTA
Trouvés au niveau des muscles squelettiques, muscle cardiaque, neurones, cellules endocrines
Canaux insensibles aux dihydropyridines = Canaux de classe P (cellules de purkinje) et classe Q
Canaux de classe N (neither)
Canaux de classe R (résistant à la plupart des toxines)
Canaux de classe T (transient)

1-1.2. Les canaux activés par hyperpolarisation
Ces canaux ont un rôle important dans les systèmes de conduction et de genèse du rythme cardiaque
normal.
Cellules cardiaques (dans nœud sinusal) : rôle de pacemaker endogène

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1-2. Les canaux qui répondent à une stimulation chimique
Stimulus = Neuromédiateur, second messager, métabolite intracellulaire.
1-2.1 Les canaux activés par liaison de GMPc
Retrouvés au niveau de la rétine :
-

Au niveau de la membrane du photorécepteur

GTP ---Guanylate cyclase--> GMPc  Ouverture de canaux sodique « CNG »
CNG = Cyclic nucleotide-gated ions channels
Puis retour à la situation de départ : le GMPc est hydrolysé par une phosphodiestérase : PDE6
-

Au niveau de la membrane du disque du photorécepteur

Rhodopsine (protéine, rôle de pigment photosensible)
Ce système met en jeu l’opsine (protéine-récepteur
couplé à la prot Gαt2 = transducine) et le rétinène
(agoniste de ce récepteur).
Enzyme effectrice : phosphodiestérase PDE6

Obscurité :

Rhodopsine, transducine,
PDE6 inactivées

Lumière :

Photon-Rhodopsine

Protéine Gαt2 activée
↗ GMPc
↘ GMPc

Canaux CNG ouverts

Canaux CNG inactivés

Hyperpolarisation
Dépolarisation de la
membrane
Signal visuel
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Autre représentation obscurité/Lumière :

A comprendre, ne pas retenir...

1-2.2 Le canal calcique du réticulum activé par l’IP3

Activation du RCPG  Protéine G activée, se lie à une phospholipase C  Libération IP3 et DAG.
L’IP3 active le canal calcique du réticulum. Cela provoque son ouverture et la sortie de Ca2+ du RE vers
le cytosol.

1-2.3 Les canaux ioniques activés par le calcium
Ex : canaux K+, qui jouent un rôle dans :
-

Repolarisation des neurones, des muscles squelettiques, des muscles lisses
Contrôle des sécrétions endocrines et exocrines

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1-2. 4 Les canaux potassiques ATP-dépendants
Activés en fonction de la diminution du rapport ATP/ADP.
ATP/ADP ↘  Ouverture des canaux potassiques
↗ [Glucose] dans la cellule

↗ Rapport ATD/ADP

Fermeture des canaux potassiques ATP dépendants

Dépolarisation

Ouverture canal calcique
↗ [Ca2+]

Sécrétion insuline

↘ Glycémie

Application : antidiabétiques oraux, utilisation dans le cadre d’un diabète non insulinodépendant
-

Sulfamides antidiabétiques : entraînent fermeture du canal KATP  Sécrétion d’insuline
Hyperglycémiant (diazoxide)  Ouverture du canal KATP

Rôle des canaux calciques potassiques de la cellule myocardique
Conditions physiologiques normales :
Apport en O2  Métabolisme aérobie  [ATP] ↗  Canaux K+ fermés  Ouverture canaux Ca2+ VOC
 Contraction cellules myocardiques
VOC = Voltage Operate Channel
Ischémie
Apport en O2 tissulaire ↘  Métabolisme anaérobie  [ATP] ↘  Canaux K+ ouverts 
Hyperpolarisation  ↘ perméabilité canaux Ca2+ VOC
↘ Contractilité des cellules myocardiques
 Les canaux calciques ont un rôle cytoproctecteur
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Activateur des canaux potassiques artériels = Nicorandil : vasodilatateur artériel  Antiangoreux car
favorise l’arrivée d’O2 au cœur.
1-3 Les canaux contrôlés par des mécanismes de phosphorylation-déphosphorylation
Ces canaux mettent en jeu des protéines kinases (phosphorylent les canaux) et des protéines
phosphatases (déphosphorylent canaux).
1-4 Les canaux ioniques sous la dépendance des protéines G
Au niveau du nœud sinusal cardiaque, il y a des canaux KATP activés par une protéine G : leur
ouverture/fermeture joue un rôle dans la genèse d’un rythme cardiaque normal = rythme sinusal.

2) Les protéines assurant le transport actif des ions : pompes et transporteurs
L’activité des pompes et transporteurs est régulée par :
-

La concentration en ions
L’état énergétique de la cellule
Des stimuli nerveux voire hormonaux

Pompes : assurent le transport actif primaire
 Ce sont des protéines à activité ATPasique
Elles permettent le transport d’ions Na+, K+, Ca2+ et H+ mono ou bidirectionnel
Transporteurs : assurent le transport actif secondaire
Ils permettent le transport d’ions et de molécules : nutriments de la cellule, acides aminés, médiateurs.

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2-1 Les pompes ioniques ou ATPases
2-1.1 La pompe Na+/K+/ATPase ou pompe à sodium
Est capable, via la transformation d’ATP en ADP, de faire sortir 3 Na+ de la
cellule en échange de 2 ions K+ qui rentrent dans la cellule.

Cible des hétérosides digitaliques : Digoxine (seul représentant agissant sur la pompe à sodium
utilisé en France)
 La digoxine inhibe la pompe à sodium par fixation sur la sous-unité α2 (retrouvée au niveau du
cœur, des muscles squelettiques, et du cerveau)
o Effet sélectif sur le cœur à doses thérapeutiques
o Effets cardiaques et neurologiques à doses toxiques
 Marge thérapeutique étroite : surveillance des concentrations plasmatiques

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2-1.2 La pompe Ca2+/ATPase
Lorsqu’elle est activée : sortie de Ca2+ vers l’extérieur de la cellule.
Au niveau du réticulum endoplasmique, cette pompe permet au calcium de
retourner dans le RE.

Au niveau de la membrane plasmique = PMCA
PMCA Plasma Membrane Calcium ATPase
Impliquée, après phosphorylation par PKA, dans l’effet des agonistes béta-adrénergiques sur les
cellules cardiaques.
Au niveau du réticulum = SERCA
SERCA Sarco Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase
Inhibée par la thapsigargine : la thapsigargine provoque une augmentation du Ca2+ cytosolique 
Déplétion des stocks de Ca2+ du réticulum.

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2-1. 3 La pompe H+/K+/ATPase
Présente dans la muqueuse gastrique  Maintien du pH dans le milieu extracellulaire
(≃1,5 contre 7,2 dans le milieu intracellulaire). Cela se fait par des échanges d’ions H+
et K+ après hydrolyse de l’ATP en ADP.

Schéma : Crypte gastrique  Cellule pariétale  Pompe
Certains médicaments activent cette pompe de manière indirecte : Aspirine et Paracétamol.
D’autres médicaments, les IPP Inhibiteurs de la Pompe à Protons tel que l’Oméprazol, bloquent
l’activité de la pompe : ils diminuent le pH stomacal  Sont utilisés comme antiulcéreux gastriques.

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FIN

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Dédicace :

La chimie orga c’est cooooool ........................ :

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