Composés1,3 dicarbonylés Dr Laurent Evanno .pdf



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Titre: Microsoft Word - Document1
Auteur: Laurent

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Copie des diapositives du 
cours de M. Laurent Evanno 
 
Le polycopié est là pour 
résumer les notions 
essentielles du cours. 

29/03/2013

Dr Laurent Evanno
U.E. Spécifique – Pharmacie 
U.E. Spécifique –
Pharmacie –– module 4
Chimie pharmaceutique

Dr Olivier Provot
Dr Olivier 
Provot
Synthèse de principes actifs de médicaments

Pr Delphine Joseph
Le soufre et fonctions dérivées : 
f
f
i
dé i é
chimie du vivant et pour le vivant

1‐ Chimie bio‐organique des phénols
… et réaction de Diels‐Alder

2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés

Dr Laurent Evanno
Chimie bio‐
Chimie bio‐organique des phénols
Composés 1,3‐
Composés 1,3‐dicarbonylés
1

?

?

2

Chimie organique des 
phénols, notion de 
polyphénols 

substances naturelles
biochimie

?

?
chimie organique
chimie pharmaceutique

culture personnelle

4

1

29/03/2013

Les bons réflexes en chimie organique

Phénols : structures et caractéristiques

AU COURS D’UNE RÉACTION CHIMIQUE
INTERVIENNENT DES MOUVEMENTS
D’ÉLECTRONS

LE « + » : UN PROTON, UN CARBOCATION, UN CARBONE δ+ LIÉ À UN ATOME
ÉLECTRONÉGATIF

LE « - » : UNE DOUBLE LIAISON, UN ANION, UN DOUBLET LIBRE D’UN
ATOME ÉLECTRONÉGATIF (O, N)

LE « - » ATTAQUE LE « + »
5

Chimie des phénols

Fonction hydroxyle sur un carbone aromatique 
(benzène par exemple)

6

Rappel important et ffondamental
Rappel important et 

LE PHÉNOL :

COMPOSÉS PHÉNOLIQUES : « LES PHÉNOLS »

PLUS UNE MOLÉCULE COMPORTE DE GROUPEMENTS
OH PLUS ELLE EST POLAIRE

- PHÉNOLS PLUS OU MOINS SUBSTITUÉS
- ÉVENTUELLEMENT POLYCYCLIQUES

PLUS UNE MOLÉCULE COMPORTE DE GROUPEMENTS
OH PLUS ELLE SERA SOLUBLE DANS L’EAU

COMPOSÉS DI OU TRI PHÉNOLIQUES

8

RÉSORCINOL

7

2

29/03/2013

Phénols : caractéristiques moléculaires

Phénols : caractéristiques moléculaires

pz

pz

O
sp2
CONJUGAISON INTENSE : ÉNERGIE DE STABILISATION ~ 40 kcal/mole (~167 kJ/mole)
9

Phénols : caractéristiques moléculaires

10

Phénols : de nombreuses substances naturelles

Ö CONSÉQUENCES SUR LA RÉACTIVITÉ :

DES STRUCTURES SIMPLES…

BASICITÉ TRÈS FAIBLE
ACIDITÉ NOTABLE DU
PROTON
THYMOL
(THYM)

SUBSTITUTIONS
ÉLECTROPHILES

VANILLINE
(« GOUSSE »
DE VANILLE)

… OU PLUS COMPLEXES :

FAVORISÉES

COUPURE DE LA LIAISON
C-O DIFFICILE

11

ESTRADIOL

TÉTRAHYDROCANNABINOL
(CHANVRE INDIEN)

12

3

29/03/2013

Phénols : propriétés physicochimiques

Phénols : rôles biochimiques

LE PLUS SOUVENT : SOLIDES

O

ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : Š POINTS
D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS

OH
HO

NH2

ADRÉNALINE
HORMONE

SOLUBILITÉ DANS L’EAU : FONCTION DU pH

DOPAMINE
(NEUROTRANSMETTEUR)

TYROSINE
(ACIDE AMINÉ
É ESSENTIEL)

ODEUR EN GÉNÉRAL MARQUÉE

MESCALINE
(ALCALOÏDE DU PEYOTL)
13

Phénols : propriétés physicochimiques

Phénols : propriétés physicochimiques

ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : Š POINTS
D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS

OH

M = 94 g/mol
Tf = 43 °C
Teb = 182 °C

14

ASSOCIATIONS INTERMOLÉCULAIRES IMPORTANTES : Š POINTS
D’ÉBULLITION EN GÉNÉRAL ÉLEVÉS

F

M = 96 g/mol
Tf = - 44 °C
Teb = 84 °C

15

16

4

29/03/2013

Phénols : formation de liaison hydrogène

Phénols : méthodes de préparations

17

Préparation des phénols

Fusion alcaline des 
acides sulfoniques aromatiques

Préparation des phénols

CONDITIONS DE LA RÉACTION :

+ NaOH

CONDITIONS DE LA RÉACTION

Na

SO3H

18

c OXYDATION

Synthèse industrielle du phénol par 
oxydation du cumène

: 2 TEMPS

DU CUMÈNE EN PRÉSENCE D’OXYGÈNE

:

O

350°C
NATURE RADICALAIRE
MÉCANISME NON DÉTAILLÉ
CUMÈNE (ISOPROPYLBENZÈNE)

- BILAN DES RÉACTIONS :

d DÉCOMPOSITION

EN MILIEU ACIDE

HYDROPEROXYDE DE CUMÈNE

:

PAS DE PERTE DE MATIÈRE

ACÉTONE

ACIDE BENZÈNE SULFONIQUE : FACILEMENT ACCESSIBLES
19

20

5

29/03/2013

Mécanisme :

Préparation des phénols 

PROTONATION

DÉSHYDRATATION

Nombreuses méthodes générales ou spécifiques

ÉTAPE-CLÉ

HYDROLYSE D’UN HALOGÉNURE D’ARYLE : DIFFICILE

OH

̶ H2O

H

RÉARRANGEMENT
PAR TRANSFERT DU
GROUPE PHÉNYLE

HYDROPEROXYDE
DE CUMÈNE

Na

O

Na

H2O

+H2O
CARACTÈRE MÉSOMÈRE DONNEUR IMPORTANT :

PRÉPARATION DES PHÉNOLS : D’AUTRES MÉTHODES EXISTENT
DONT MÉTHODES EXTRACTIVES DE PHÉNOLS NATURELS

21

Toxicité des ortho‐chlorophénols

22

Phénols : propriétés acide / base

CATASTROPHE DE SÉVÉSO EN ITALIE

MATIÈRE PREMIÈRE
POUR LA PRODUCTION
AGENT
ORANGE UTILISÉ AU
D’UN DÉFOLIANT
VIETNAM
MÉLANGE
INTERDIT=EN
EUROPEDE
DEUX
MOLÉCULES
DEPUIS
2003
Cl

O

Cl

Cl

CO2H

DIOXINE

PRODUCTION DE DIOXINES
DANS LES INCINÉRATEURS
DUES À LA COMBUSTION
INCOMPLÈTE DES
ORTHOCHLOROPHÉNOLS

CAS DE CHLORACNÉ

23

24

6

29/03/2013

Réactivité des phénols 

Propriétés chimiques dues au groupement OH

Propriétés chimiques dues au groupement OH
ACIDITÉ DES PHÉNOLS : - IONISATION : ÉQUILIBRE ACIDE/BASE

ACIDITÉ DES PHÉNOLS :
CARACTÈRE
ACIDE

pKa ~ 10

pKa ~ 16
ACIDE

ION PHÉNATE (PHÉNOLATE)

- STABILISATION DE L’ION PHÉNATE PAR RÉSONANCE :

= BASE CONJUGUÉE

- DÉLOCALISATION
- STABILITÉ :
PHÉNOLATE>ALCOOLATE

- BEAUCOUP PLUS ACIDE QU’UN ALCOOL
- MOINS ACIDE QU’UN ACIDE CARBOXYLIQUE

ION PHÉNATE
25

Mise en évidence de la délocalisation

26

Mise en évidence de la délocalisation

LA PHÉNOLPHTALÉINE : UN INDICATEUR COLORÉ

LA PHÉNOLPHTALÉINE : UN INDICATEUR COLORÉ
O

À l’équivalence
le pH
devient
SOLUTION
TITRÉE
basique; le
DEmilieu
SOUDE se colore
en rose

O

COMPOSÉ NON CONJUGUÉ
POURQUOI LE MILIEU
DEVIENT-IL ROSE?
+ NAOH
LA COULEUR

COMPOSÉ
CONJUGUÉ AVEC

O

DES FORMES

DISPARAIT

MÉSOMÈRES =
COLORATION ROSE

SOLUTION
D’ACIDE À DOSER
+ QUELQUES
GOUTTES DE
PHÉNOLPHTALÉINE

O

O

O

O

O
27

28

7

29/03/2013

Réactivité comparée phénols/alcools aliphatiques

Autre conséquence : solubilité dans l’eau à pH basique

PHÉNOLS : IONISATION PAR UN HYDROXYDE ALCALIN (SOUDE, POTASSE)

OH

ONa
+ NaOH

+ H2O

+ NAOH

ACIDE FAIBLE PKA < 14
RÉACTION POSSIBLE EN

pKa=10
p

SOLVANT ORGANIQUE (ÉTHER)

SOLUTION AQUEUSE

EAU (PHASE AQUEUSE)

ALCOOLS ALIPHATIQUES : IONISATION NÉCESSITE UN MÉTAL COMME LE SODIUM
MÉTALLIQUE OU UNE BASE FORTE COMME L’HYDRURE DE SODIUM (NaH)
H+

PKA >

14

pH BASIQUE
= FORME IONIQUE

RÉACTION IMPOSSIBLE EN
SOLUTION AQUEUSE

29

Modulation du caractère acide

pH ACIDE
= FORME NEUTRE
30

Phénols : réactivité de la fonction OH

- DES GROUPEMENTS ÉLECTROATTRACTEURS, PAR EXEMPLE EN ORTHO ET PARA, AUGMENTENT
L’ACIDITÉ DES PHÉNOLS
- EXEMPLE DES NITROPHÉNOLS : EFFET -M

PHÉNOL

pKa= 10

4-NITROPHÉNOL

pKa= 7,2

pKa= 4,1

pKa= 0,4

O

ACIDITÉ CROISSANTE

PLUS LA BASE CONJUGUÉE EST STABILISÉE
PHÉNOL EST ACIDE !

O

PLUS LE

- L’ACIDE PICRIQUE EST UN EXPLOSIF ;
- LES SELS DE L’ACIDE PICRIQUE ET DE BASES ORGANIQUES
SONT SOUVENT CRISTALLISÉS (PICRATES).

2,4,6-TRINITROPHÉNOL
= ACIDE PICRIQUE

2,4-DINITROPHÉNOL

O

N

O

4-NITROPHÉNATE

O

N

O
31

32

8

29/03/2013

Déplacements nucléophiles

Déplacements nucléophiles

RÉACTIONS D’ESTÉRIFICATION :

- MAIS PAS DE RÉACTION AVEC LES ACIDES CARBOXYLIQUES :

- RÉACTIVITÉ COMPARABLE À CELLES DES ALCOOLS :
FORMATION D’ESTERS AVEC DES ANHYDRIDES D’ACIDES ET DES CHLORURES
D’ACIDES :

- L’HYDROXYLE DU PHÉNOL EST STABILISÉ PAR LE CYCLE AROMATIQUE :

LES PHÉNOLS SONT MOINS NUCLÉOPHILES QUE LES ALCOOLS

33

Déplacements nucléophiles

34

Réactions d’estérification : exemples 

RÉACTIONS D’ESTÉRIFICATION :

1 ACIDE ACÉTYLSALICYLIQUE : ASPIRINE

O
H3C

O
CO2H

ACIDE SALICYLIQUE

ASPIRINE

HO

L’ESTER EST MOINS POLAIRE QUE LE PHÉNOL

O
HO
- APRÈS ESTÉRIFICATION LA FONCTION OH EST MASQUÉE DONC LE

PRODUIT EST MOINS POLAIRE
35

ANHYDRIDE ACÉTIQUE

N
MORPHINE

« HÉROÏNE »

2 DIACÉTYLMORPHINE : CONNUE SOUS LE NOM « D’ HÉROÏNE »
ACÉTYLATION DES PHÉNOLS : PROTECTION

36

9

29/03/2013

Réactions d’éthérification 

Réactions d’éthérification 

- RÉACTION AVEC DES HALOGÉNURES D’ALKYLES :

- RÉACTION ENTRE UN PHÉNOL ET HALOGÉNURE D’ALKYLE:

EXEMPLES

LE PHÉNOL, LA BASE ET L’HALOGÉNURE D’ALKYLE SONT INTRODUITS DANS
LE MÊME MÉLANGE RÉACTIONNEL.
RÉACTIONNEL

37

38

Propriétés chimiques dues au groupement OH

Phénols : propriétés oxydo‐réductrices

CARACTÈRE RÉDUCTEUR :

- DANS DES RÉACTIONS D’OXYDORÉDUCTION
- RUPTURE HOMOLYTIQUE DE LA LIAISON O-H

MÉCANISME RADICALAIRE
UTILISATION DE « DEMI FLÈCHES »

ÉLECTRON
CÉLIBATAIRE NON
APPARIÉ
RADICAL PHÉNOL
RADICAL PHÉNOXY

OXYDATION

39

40

10

29/03/2013

Propriétés chimiques dues au groupement OH

Caractère réducteur : conséquences
- ENGAGEMENT DANS DES RÉACTIONS DE TRANSFERT D’ÉLECTRONS :

CARACTÈRE RÉDUCTEUR :
- DÉLOCALISATION POSSIBLE : STABILITÉ

RADICAL LIBRE
RÉACTIF

RADICAL LIBRE
STABILISÉ
MÉCANISME :

= MÉCANISME D’ACTION FONDAMENTAL DES ANTIOXYDANTS
- EXEMPLE : RÉACTION AVEC LES ESPÈCES RÉACTIVES DE L’OXYGÈNE
(« ROS »)
41

42

« ROS » = REACTIVE OXYGEN SPECIES

Caractère réducteur : conséquences
- LE BHT UN INHIBITEUR DE RADICAUX LIBRES TRÈS COURANT :

UTILISÉ POUR STABILISER
LES PLASTIQUES,
STABILISATION
DU RADICAL
PAR QHYPERCONJUGAISON
, LES SOLVANTS ET AVEC
DANS LES
GROUPEMENTS
L’ALIMENTATIONMÉTHYLE VOISINS
L’HYPERCONJUGAISON EST LA
STABILISATION D’UNE ORBITALE P D’UN
CARBOCATION OU D’UN RADICAL PAR
LES ÉLECTRONS D’UNE LIAISON C-H OU
C-C PLACÉE EN ALPHA
L’HYPERCONJUGAISON PERMET D’EXPLIQUER L’ORDRE DE STABILITÉ D’UN
RADICAL OU D’UN CARBOCATION: I AIRE < II AIRE < III AIRE
43

RUPTURE HÉTÉROLYTIQUE

ACIDITÉ

RUPTURE HOMOLYTIQUE

POUVOIR RÉDUCTEUR
44

11

29/03/2013

Phénols : caractéristiques moléculaires

Phénols : réactivité du cycle aromatique

Ö CONSÉQUENCES SUR LA RÉACTIVITÉ :

BASICITÉ TRÈS FAIBLE
ACIDITÉ NOTABLE DU
PROTON

COUPURE DE LA LIAISON
C-O DIFFICILE

45

Propriétés chimiques : liaison C‐O

46

Propriétés chimiques : liaison C‐O

LA RUPTURE C-O EST BEAUCOUP PLUS DIFFICILE (PAR RAPPORT AUX ALCOOLS)
= CARACTÈRE PEU BASIQUE DE L’OXYGÈNE DES PHÉNOLS :

LA RUPTURE C-O EST BEAUCOUP PLUS DIFFICILE (PAR RAPPORT AUX ALCOOLS)
= CARACTÈRE PEU BASIQUE DE L’OXYGÈNE DES PHÉNOLS :
- PHÉNOLS :

- ALCOOLS (RAPPELS) :

OXYGÈNE PEU
BASIQUE

L’HYPERCONJUGAISON AUGMENTE LA STABILITÉ DU CARBOCATION

47

LE CYCLE AROMATIQUE EST
NUCLÉOPHILE : LA FORMATION
D’UN CARBOCATION SUR UN
CENTRE NUCLÉOPHILE EST
DÉFAVORISÉE

48

12

29/03/2013

Propriétés chimiques dues au cycle aromatique
OXYDATION : AVEC DES OXYDANTS

Propriétés chimiques dues au cycle aromatique
LE NOYAU AROMATIQUE

FORTS

DES PHÉNOLS EST ACTIVÉ VIS-À-VIS DES

SUBSTITUTIONS ÉLECTROPHILES

:

KMnO4 CONCENTRÉ

OH

OH

E

H E

OH

OH

ACIDE MUCONIQUE

-H
PHÉNOL

H E

E

H2/Ni, ~280 °C

RÉDUCTION : PAR HYDROGÉNATION
CYCLOHEXANOL

2E ANNÉE
49

50

Synthèse du bisphénol A
DOUBLE ADDITION

ÉLECTROPHILE DE L’ACÉTONE

ADDITION DU
SECOND PHÉNOL

LE « BISPHÉNOL A » :
- INDUSTRIE DES PLASTIQUES
- PASSAGE DANS L’ALIMENTATION
- PERTURBATEUR ENDOCRINIEN CHEZ L’ANIMAL
- TRANSPOSITION À L’HOMME ?

SUBSTITUTION
ÉLECTROPHILE
51

SUBSTITUTION
ÉLECTROPHYLE

TAUTOMÉRIE
CÉTO-ÉNOLIQUE
52

13

29/03/2013

Notions de polyphénols

Phénols : notion de polyphénols

DE NOMBREUSES

MOLÉCULES D’ORIGINE NATURELLE POSSÈDENT

PLUSIEURS FONCTIONS PHÉNOL

= POLYPHÉNOLS

- TRÈS GRANDE DIVERSITÉ STRUCTURALE DU PLUS SIMPLE…

HYDROQUINONE

ACIDE GALLIQUE

…AU PLUS COMPLEXE :
VESCALAGINE
54

53

Notions de polyphénols
LES FLAVONOÏDES

Les anthocyanes
LES ANTHOCYANES

CONSTITUENT UN GROUPE TRÈS IMPORTANT DE

POLYPHÉNOLS NATURELS

CONSTITUENT UN GROUPE DE PIGMENTS DES

FLEURS ET DES FRUITS

- TRÈS RÉPANDUS CHEZ LES VÉGÉTAUX SUPÉRIEURS ;
- ANTIOXYDANTS RECONNUS ;
- EXEMPLE : ÉPICATÉCHINE DU THÉ
VERT

- EFFET DES SUBSTITUTIONS
- EFFET DU PH
- EFFET DE LA PRÉSENCE DE MÉTAUX

55

56

14

29/03/2013

Les diphénols sont oxydables en quinones

Diphénols et quinones

OXYDATION DES DIPHÉNOLS EN QUINONES

:
1

HYDROQUINONE

PARA-BENZOQUINONE

OXYDATION

1,4-BENZOQUINONE

1,4-DIPHÉNOL
4

OH

1

ORTHOBENZOQUINONE

OXYDATION

1,2-DIPHÉNOL

1,2-BENZOQUINONE

OH
CONDITIONS D’OXYDATION

2

: MnO2, PARFOIS SIMPLEMENT À L’AIR

DANS LES PHÉNOMÈNES BIOLOGIQUES

: ENZYMES DE TYPE « OXYDASES »
58

57

Propriétés chimiques dues au cycle aromatique
LES PHÉNOLS

Les quinones sont les oxydants de couples « redox »

PEUVENT ÊTRE OXYDÉS EN PARA DIPHÉNOLS…

PUIS EN QUINONES

Na2S2O5
RÉDUCTION

OXYDATION

FeCl3
PARA-BENZOQUINONE
OXYDANT

59

HYDROQUINONE
RÉDUCTEUR

60

15

29/03/2013

Un bel exemple des merveilles de l’évolution !

Quinones : nombreuses molécules d’intérêt 

MÉCANISME DE DÉFENSE DU BOMBARDIER

MOLÉCULES IMPORTANTES DANS LA NATURE
NATURELLES

: NOMBREUSES SUBSTANCES

MÉLANGÉS DANS UNE
POCHE DE RÉACTION

UBIQUINONE = COENZYME Q10
(CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE)

RÉACTION CATALYSÉE
PAR DES PEROXYDASES

RÉACTION
EXOTHERMIQUE

T > 100 °C

LES QUINONES SONT SOUVENT DES MOLÉCULES COLORÉES (PROPRIÉTÉS
« TINCTORIALES ») : EXEMPLE
EXPULSION VIOLENTE

RÉACTIFS CONTENUS
DANS DEUX POCHES

DU LIQUIDE AVEC

DISTINCTES

DÉFLAGRATION

LAWSONE
MOLÉCULE COLORÉE DU
HENNÉ

NAPHTALÈNE

NAPHTOQUINONE
61

62

Les quinones : réactivité de type alcène 

Quinones : réactivité de type carbonyle α,β‐insaturé 

ADDITIONS SUR LA DOUBLE LIAISON : EXEMPLES

CE SONT
O

O

BROMATION

ÉPOXYDATION
H2O2

DES ACCEPTEURS DE
ATTAQUE
NUCLÉOPHILE

MICHAEL POTENTIELS :
OH

O

Nu

Nu

Nu

O

O

Br2

ÉQUILIBRE
CÉTO-ÉNOLIQUE

O
O

Me
O

OH
OXYDATION

Nu

O

63

O

Nu
OH

16

29/03/2013

Nature des électrophiles chez les organismes vivants

La réaction de Diels‐Alder : historique
RÉACTION DU CYCLOPENTADIÈNE SUR LA BENZOQUINONE :

NUCLÉOPHILE : IN VIVO, PAR EXEMPLE
GROUPEMENT THIOL DE CYSTÉINE DE PROTÉINES
OU DE PEPTIDES (GLUTATHION)

BENZÈNE,

LES QUINONES

SIMPLES PEUVENT ÊTRE DES SUBSTANCES TOXIQUES

40 °C

:

1928 : OTTO DIELS, KURT ALDER (UNIVERSITÉ DE KIEL)
1950 : PRIX NOBEL DE CHIMIE

PRIMINE :
PRIMEVÈRES ORNEMENTALES
MOLÉCULE ALLERGISANTE
65

66

La réaction de Diels‐Alder : Déroulement

RÉACTION DE
DIELS‐‐ALDER
DIELS
DIÈNE

DIÉNOPHILE

ÉTAT DE
TRANSITION À
ÉLECTRONS

6

NOUVEAU
CYCLE DE TYPE
CYCLOHEXÈNE

4 ÉLECTRONS π
2 ÉLECTRONS π
CYCLOADDITION
67

[4+2]

CARACTÈRE AROMATIQUE
HAUTEMENT STABILISANT

68

17

29/03/2013

La réaction de Diels‐Alder : une réaction concertée
RÉACTION PÉRICYCLIQUE

La réaction de Diels‐Alder : déroulement

CONCERTÉE

- MÉCANISME NI IONIQUE, NI RADICALAIRE MAIS CONCERTÉ
- LES LIAISONS DES RÉACTIFS SE SCINDENT EN MÊME TEMPS QUE LES
LIAISONS DU PRODUIT SE FORMENT : MÉCANISME CONCERTÉ
- PAS D’INTERMÉDIAIRES CHARGÉS
- L’ÉTAT DE TRANSITION EST UNIQUE ET CYCLIQUE

DIÈNE

DIÉNOPHILE

MÉCANISME CONCERTÉ : NORMALEMENT
PAS DE FLÈCHES POUR DÉCRIRE LE
DÉPLACEMENT DES DOUBLES LIAISONS

FORMALISME PRATIQUE :

LA RÉACTION

DE

CYCLOADDITION

DIELS-ALDER EST UNE RÉACTION DE
: UN CYCLE EST FORMÉ ENTRE UN DIÈNE ET UN

DIÉNOPHILE
69

Importance de la nature des substituants

Nature du diène, importance de la géométrie

RÉACTION ENTRE L’ÉTHYLÈNE ET LE BUTADIÈNE EST DIFFICILE

165 °C, 17 h
900 atm

70

FAIBLE
RENDEMENT

LE DIÉNOPHILE EST SUBSTITUÉ

CONJUGUÉ ET DE CONFORMATION s-cis

s-trans

RAPIDE

s-cis

PLUS STABLE

PAR UN GROUPE
ÉLECTROATTRACTEUR

100 °C, 2 h
pression atm

DIÈNES À CONFORMATION s-cis IMPOSÉE = TRÈS EFFICACES
(80 %)

LE DIÈNE EST SUBSTITUÉ
PAR UN GROUPE
ÉLECTRODONNEUR

CYCLOPENTADIÈNE
71

FURANE

CYCLOHEXADIÈNE

DIÈNE EXOMÉTHYLÈNIQUE
72

18

29/03/2013

Mécanisme : nature du diène

Mécanisme : nature du diénophile

DIÈNES CYCLIQUES À CONFORMATION s-cis IMPOSÉE

DIÉNOPHILES : QUELQUES EXEMPLES COURANTS

O

Š INTÉRÊT : ACCÈS À DES STRUCTURES « PONTÉES »

BENZÈNE
È ,

O

40 °C

CO2Me

CO2Me

LES QUINONES ET LES
ALCYNES PEUVENT ÊTRE
AUSSI DES DIÉNOPHILES
DIÉNOPHILE POSSÉDANT

… DEUX GROUPEMENTS

UN GROUPEMENT
ÉLECTROATTRACTEUR…

ÉLECTROATTRACTEURS
VOIRE TROIS …

73

Régiosélectivité

74

Effet de la géométrie du diénophile

LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST RÉGIOSÉLECTIVE

MALÉATE DE DIMÉTHYLE

MAJORITAIRE

ESTERS CIS

MINORITAIRE

DIÈNE ET DIÉNOPHILE
NON SYMÉTRIQUES
FUMARATE DE DIMÉTHYLE
ESTERS TRANS
75

76

19

29/03/2013

Stéréospécificité

Stéréospécificité

LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST STÉRÉOSPÉCIFIQUE

LA RÉACTION DE DIELS-ALDER EST STÉRÉOSPÉCIFIQUE

ÉTAT DE
TRANSITION ENDO

MAJORITAIRE

MAJORITAIRE

GEA
ÉTAT DE
TRANSITION EXO
77

78

Stéréospécificité
LA RÉACTION DE DIELS-ALDER PERMET D’ACCÉDER À DES
:

Dr Laurent Evanno
U.E. Spécifique – Pharmacie 
U.E. Spécifique –
Pharmacie –– module 4
Chimie pharmaceutique

STRUCTURES COMPLEXES, EXEMPLE

1‐ Chimie bio‐organique des phénols
… et réaction de Diels‐Alder

2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés

79

80

20

29/03/2013

Nomenclature
CHIMIE DES COMPOSÉS 
ORGANIQUES 1,3‐‐
ORGANIQUES 1,3
DICARBONYLÉS

COMPOSÉ 1,3-DICARBONYLÉ

R1 1
O

CARBONES

EN

α ET β

3 R2
O

CARBONYLE α ,β -INSATURÉ

ADDITIONS 1,2 ET 1,4

81
82

Composés dicarbonylés 1,3 : méthylènes activés

Composés 1,3‐dicarbonylés : propriétés

RAPPELS : TAUTOMÉRIE

CÉTO-ÉNOLIQUE

- ACÉTONE :

R1 1

3 R2

pKa ~20

ANION STABILISÉ PAR RÉSONANCE

- ACIDITÉ ACCRUE ENTRE DEUX CARBONYLES : EXEMPLE

O

DE LA PENTANE-2,4-DIONE

O
pKa ~11
83

< pKa ~20

HYBRIDE DE RÉSONANCE

2 GROUPES ÉLECTROATTRACTEURS, DÉLOCALISATION

:
84

21

29/03/2013

Composés 1,3‐dicarbonylés : méthylènes activés

Méthylènes activés : quelques notions de base
% FORME

ÉNOLIQUE

DANS L’EAU

- ACÉTONE :

PK A

ACÉTONE

(H2O/HO-) = 14

:
<0,002 %

pKa ~20

pKa > 14 La déprotonation ne se fait
pas en phase aqueuse

PENTANE-2,4-DIONE

:
~16 %

- PENTAN-1,3-DIONE :
CYCLOHEXANEDIONE :

~95%
pKa ~11

pKa < 14 La déprotonation est
possible en phase aqueuse

CÉTO VS ÉNOL
85

86

Méthylènes activés : éléments de nomenclature
DIFFÉRENTS TYPES DE DÉRIVÉS 1,3DICARBONYLÉS :

LIAISON HYDROGÈNE

β
3

ACIDE
MALONIQUE

α

1

« 1,3-DICARBONYLÉS », « β-CÉTO »

MALONATE
DE DIÉTHYLE

« DÉRIVÉS MALONIQUES »
- FONCTIONS
- FONCTIONS
RÉPULSION DES CENTRES δ-

87

DIVALENTES : R = H, ALKYLE …
TRIVALENTES : R = OH, OR, SR

- SYMÉTRIQUES : R1 = R2
- DISSYMÉTRIQUES : R1≠ R2

ACÉTOACÉTATE D’ÉTHYLE
88

22

29/03/2013

Méthylènes activés : quelques notions de base

Méthylènes activés : quelques notions de base
CONSÉQUENCE

SELON LA NATURE DES DÉRIVÉS DICARBONYLÉS 1,3 :
VARIATION DE L’ACIDITÉ :
ÉCHELLE DES

« ACIDE »
5

δ-

pKa

9

δ-

δ-

δ-

« BASIQUE »
11

δ-

INTÉRESSANTE

R1

δ-

O

O

δ

O

O
-

OEt
H H

R2

Cu

13

δO

:

O

R2

R1

Š LES MOLÉCULES 1,3-DICARBONYLÉES
CATIONS (CHÉLATES)

PEUVENT COMPLEXER DES

MALONALDÉHYDE
89

Méthylènes activés : exemple
ÉNOLS STABILISÉS DANS LA NATURE

90

Composés 1,3‐dicarbonylés : réactivité du CH2

: EXEMPLE DE SUBSTANCE

NATURELLE

R1 1

CURCUMINE

O

91

3 R2
O

92

23

29/03/2013

Alkylation des composés 1,3‐dicarbonylés

Alkylation des composés 1,3‐dicarbonylés

ALKYLATIONS FACILES :

UN PROTON SUBSISTE

ALKYLATIONS FACILES :

: UNE DEUXIÈME ALKYLATION EST POSSIBLE

Br
O
MeO

O
OMe

Br
EtONa MeO

O

O

O
OMe

O

MeO

OMe

éthanol
Br

93

Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés
DÉCARBOXYLATION

À CHAUD EN MILIEU ACIDE

94

Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés

:

DÉCARBOXYLATION

À CHAUD EN MILIEU ACIDE

:

MÉCANISME À
6 CENTRES
HYDROLYSE DES ESTERS
EN MILIEU ACIDE

95

96

24

29/03/2013

Rappel sur les énols : notion importante !

Décarboxylation des composés 1,3‐
Décarboxylation des composés 1,3‐dicarbonylés
DÉCARBOXYLATION

À CHAUD EN MILIEU ACIDE

:

EN MILIEU BASIQUE

SI LA RÉACTION DE DÉCARBOXYLATION
NE FONCTIONNE PAS AVEC L’ESTER :

LES ALDÉHYDES FORMENT DES ÉNOLS.

LES CÉTONES AUSSI !

1) SAPONIFICATION DE L’ESTER
2) DÉCARBOXYLATION DE L’ACIDE

97

Rappel sur les aldolisations
ALDOLISATION D’UN ALDÉHYDE

SUR LUI-MÊME

98

Rappel sur les aldolisations
:

ALDOLISATION D’UNE CÉTONE

99

SUR ELLE-MÊME

:

100

25

29/03/2013

Rappel sur les aldolisations
ALDOLISATION D’UNE CÉTONE

Rappel sur les aldolisations

SUR UN ALDÉHYDE

?

:

- OZONOLYSE

Énal

O

PENSEZ À
L’ALDOLISATION

101

Exemples de réactivité du CH2

1) Rétro-déshydratation

2) Rétro-aldolisation

?
α,β

β-DIESTER

102

Exemples de réactivité du CH2

RÉACTION DE KNŒVENAGEL : ADDITION 1,2

ALDÉHYDE

!

DIESTER CONJUGUÉ

Acide
INSATURÉ

PENSEZ À
- KNŒVENAGEL

L’ALDOLISATION
ET À LA
DÉCARBOXYLATION

DÉPROTONATION

!

DU MALONATE DE
DIMÉTHYLE

ADDITION 1,2
SUR L’ALDÉHYDE

DÉSHYDRATATION

103

2) Rétro-saponification

1) Rétro-décarboxylation 104

26

29/03/2013

Additions 1,2 et 1,4

Exemples de réactivité du CH2

ADDITION

1,2

RÉACTION DE MICHAEL : ADDITION 1,4

ADDITION

1,4

CARBONYLE
α,β
α β -INSATURÉ

R

R
Nu
4

3

OH

O
2 1

O

Nu

DÉPROTONATION

Nu

DU MALONATE DE
DIMÉTHYLE

H

R

O

aldéhyde

β-DIESTER

R

H3CO
O

-insaturé

cétone

-insaturée

ester

ADDITION 1,4

ÉQUILIBRE
CÉTO-ÉNOLIQUE

O
-insaturé

106

105

Exemples de réactivité du CH2

Exemples de réactivité du CH2
CARBONYLE
α,β -INSATURÉ O

1,3-dicétone

?
- DICÉTONE 1,3
13
- MÉTHYLE
- CÉTONE EN γ

Énone

KOH, EtOH
MeI
O

O

O
H

Me

O

ALKYLATION DE
L’ÉNOLATE
PENSEZ À
L’ALDOLISATION

O

Base
ADDITION DE
MICHAEL APRÈS

DÉPROTONATION

!

KOH, EtOH

DE LA CÉTONE

O
Me

2

4
3
2) Retro-aldolisation

O

O

O
Me

O
Me

-H2O
O

ALDOLISATION

1) Retro-déshydratation

107

O

DÉPROTONATION

HO

1

O
Me

O
108

27

29/03/2013

Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel
SYNTHÈSE RACÉMIQUE

DE L’ALANINE

ALKYLATION PAR LE PHTALIMIDURE

DÉCARBOXYLATION

ALKYLATION

INTRODUCTION
(±)(±) ALANINE

β-DIESTER

Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel

D’UN FONCTION
AMINE

β-DIESTER

DE POTASSIUM

BROMATION
D’ÉNOLATE
SUBSTITUTION
NUCLÉOPHILE

PHTALIMIDURE

DE

POTASSIUM

109

Synthèse d’acides aminés : réaction de Gabriel

ALKYLATION
D’ÉNOLATE

110

Composés 1,3‐dicarbonylés : accès aux hétérocycles

SYNTHÈSE RACÉMIQUE

O

O
MeO2C
H3C
MeO2C

KOH, EtOH

N

SAPONIFICATION
PUIS ACIDIFICATION

O

HO2C
H3C
HO2C

N

DÉCARBOXYLATION

O
HO2C
H3C

NH2 +

(±)-ALANINE

HN
HN

H2N NH2
(hydrazine)
DÉPROTECTION DU

O

PHTALIDE

R1 1

O

acide

O

3 R2
O

O
HO2C
N
H3C
O

111

112

28

29/03/2013

Exemples de réaction multi‐composant

Exemples de réactivité des esters
ACCÈS À DES STRUCTURES

HÉTÉROCYCLIQUES

:

RÉACTION DE KNŒVENAGEL : ADDITION 1,2

EXEMPLE : SYNTHÈSE DE L’ACIDE BARBITURIQUE
1926-1962

RÉACTION DE MICHAEL : ADDITION 1,4
URÉE

β-DIESTER

R1 = R2 = H : ACIDE BARBITURIQUE
R1 ≠ R2 ≠ H : "LES BARBITURIQUES"

- « LES BARBITURIQUES » : AUTREFOIS TRÈS UTILISÉS
COMME HYPNOTIQUES. MORTELS EN CAS DE SURDOSAGE !

FORMATION D’IMINES ET ÉQUILIBRE

IMINE

/ ÉNAMINE

- AUJOURD’HUI : PHÉNOBARBITAL UTILISÉ COMME ANTIÉPILEPTIQUE

(DCI)
GARDÉNAL®

PHÉNOBARBITAL

113

Exemples de réaction multi‐composant

Exemples de réaction multi‐composant
ACCÈS À DES STRUCTURES

HÉTÉROCYCLIQUES

:

EXEMPLE : SYNTHÈSE DE DIHYDROPYRIDINE

RÉACTION DE KNŒVENAGEL
+
RÉACTION DE MICHAEL
+
FORMATION D’IMINES

TRANSFORMATION
(MAIS SIMPLE

COMPLEXE

SI ON L’ANALYSE

LOGIQUEMENT

!)

- RÉACTION DE KNŒVENAGEL
- ADDITION DE MICHAEL
- FORMATION D’IMINE

- ANTAGONISTE DES CANAUX CALCIQUES
- UTILISÉ COMME ANTIHYPERTENSEUR
AMLODIPINE
115

116

29

29/03/2013

Exemples de réaction multi‐composant
ACCÈS À DES STRUCTURES

HÉTÉROCYCLIQUES

Exemples de réaction multi‐composant

:

ACCÈS À DES STRUCTURES
3) ÉQUILIBRES

1) RÉACTION DE KNŒVENAGEL

MeO2C

IMINE

CO2Me
O

O

HÉTÉROCYCLIQUES

:

/ ÉNAMINE

+ NH3
-H2O

MeO2C

MeO2C

CO2Me

O
NH2

O
NH
imine

énamine

ACCEPTEUR
DE MICHAEL

2) ADDITION DE MICHAEL

-H2O

MeO2C

CO2Me

MeO2C

N
H
dihydropyridine

Exemples de réaction multi‐composant
HÉTÉROCYCLIQUES

CO2Me
N
imine

117

ACCÈS À DES STRUCTURES

CO2Me

118

Exemples de réaction multi‐composant

:

ACCÈS À DES STRUCTURES

HÉTÉROCYCLIQUES

:

1) RÉACTION DE KNŒVENAGEL

2) ADDITION DE MICHAEL

ACCEPTEUR
DE MICHAEL

- RÉACTION DE KNŒVENAGEL
- ADDITION DE MICHAEL
- FORMATION D’IMINE
119

120

30

29/03/2013

Exemples de réaction multi‐composant
ACCÈS À DES STRUCTURES
3) ÉQUILIBRE

IMINE

HÉTÉROCYCLIQUES

:

Dr Laurent Evanno
U.E. Spécifique – Pharmacie 
U.E. Spécifique –
Pharmacie –– module 4
Chimie pharmaceutique

/ ÉNAMINE
FORMATION D’UNE IMINE

1‐ Chimie bio‐organique des phénols
… et réaction de Diels‐Alder

2‐ Composés 1,3‐dicarbonylés

121

?

122

?

substances naturelles
biochimie

?

?
chimie organique
chimie pharmaceutique

culture personnelle

31



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