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Molécules phénoliques Composés dicarbonylés Pr Evanno .pdf



Nom original: Molécules phénoliques Composés dicarbonylés Pr Evanno.pdf
Titre: Microsoft Word - Chapitre 1 lev.doc
Auteur: Laurent

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1

Chimie bio-organique des phénols, notion de
polyphénols

I- Introduction

- Importance des phénols dans les sciences pharmaceutiques ;
- nombreuses substances naturelles, nombreux médicaments ;
- une physico-chimie particulière qu’il faut bien connaître.

II- Phénols : définition, structures
A- Fonction phénol
Fonction hydroxyle portée par un carbone aromatique (benzène par exemple) :
B- Représentant le plus simple = « le phénol »
C- Composés phénoliques = « les phénols »
- phénols plus ou moins substitués ;
- éventuellement polycycliques ;

OH
R
R'
"les phénols"

- grande diversité des structures (vide infra).
D- Notion de molécules polyphénoliques = « les polyphénols »

R
- Des molécules peuvent contenir plusieurs fonctions phénoliques et plusieurs cycles
aromatiques phénoliques ;

OH
OH

R'
"les polyphénols"

- c’est notamment le cas de nombreuses substances naturelles.

Remarques :
- écriture commode : le groupement fonctionnel est sur un radical aryle1, il est possible d’écrire les
phénols comme indiqué ci-contre ;
- au delà d’une nomenclature officielle simple2, les phénols ont souvent des noms d’usage.

1
2

De même que celui des alcools est fixé sur un radical alkyle.
Préfixe « hydroxy- ».

Ar OH

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

2

III- Caractéristiques moléculaires et conséquences sur la réactivité
A- Capacité de délocalisation d’un doublet de l’atome d’oxygène
- L’oxygène est dans un état d’hybridation sp2 ;
- le doublet non liant de l’orbital pz peut se délocaliser vers le cycle aromatique ;
- c’est la possibilité de recouvrement avec les orbitales pz du cycle benzénique qui explique cette délocalisation :

- conséquence : énergie de stabilisation importante (~40 kcal/mole, ~167 kJ/mole).

B- Conséquences sur la réactivité

basicité très f aible

activation du cycle aromatique
(substitutions électrophiles
f avorisées)

O

acidité notable du proton

H
rupture de la liaison C-O dif f icile

IV- Exemples de substances naturelles phénoliques
- Plusieurs milliers de substances naturelles sont de nature phénolique ;
- elles appartiennent à différentes classes phytochimiques3 et ont, par conséquent, des voies de biosynthèse
différentes ;
- les structures sont très diverses4 :

3

Cette notion a été entrevue dans le cours du Pr Guy Lewin. Les molécules phénoliques (et polyphénoliques, cf page 12) peuvent appartenir à la
classe des polyacétates, des alcaloïdes, des terpènes etc. Les grandes voies de biosynthèse des substances naturelles seront appréhendées à
partir de la deuxième année. On peut retenir dès à présent que les voies métaboliques qui conduisent à des molécules phénoliques constituent les
voies essentielles de formation des cycles aromatiques dans la nature.
4
On parle de « diversité moléculaire ».

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

3

V- Rôles biologiques des phénols
- De nombreuses molécules possédant une fonction phénol ont une activité biologique ou un rôle essentiel
pour l’organisme. À titre d’exemple :
- la tyrosine est un acide aminé essentiel ;
- la dopamine est un neurotransmetteur ;
- l’adrénaline est produite par l’organisme en cas de stress :

Application 1 :
Parmi les molécules suivantes, lesquelles possèdent une fonction phénol ?

VI- Quelques propriétés physicochimiques des phénols
- Le plus souvent, les phénols sont des solides cristallins ;
- les associations intermoléculaires sont en général importantes (liaison hydrogène) Š les points d’ébullition sont
élevés ;
- la solubilité dans l’eau varie, notamment avec le pH de la solution (vide infra) ;
- les phénols ont une odeur en général marquée5.

VII- Préparation des phénols
- Il existe de très nombreuses méthodes ;
- générales ou spécifiques ;
- nous n’étudierons ici que quelques exemples sélectionnés.

A- Préparation par hydrolyse d’un halogénure d’aryle
- Méthode intuitivement intéressante et générale6 ;
- en réalité difficile à mettre en œuvre.

5

Les phénols de faible masse moléculaire peuvent être volatils, on les trouvera par exemple dans des huiles essentielles (c’est le cas du thymol – à
odeur bien caractéristique – évoqué au paragraphe précédent).
6
En regard, par exemple, de la réaction correspondante pour l’accès aux alcools « classiques ».

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

4

conditions drastiques

Cl
2

Cl

OH
Na

Cl

>300°C
pression
catalyseur

O
+ NaCl + H2O

OH

acidif ication pour générer
le phénol

etc

Application 2 :
En vous aidant du mécanisme d’hydrolyse d’un halogénure d’aryle, expliquez la formation des dioxines à partir des
ortho-chlorophénols à haute température. Proposez un mécanisme.

B- Préparation par fusion alcaline d’acides sulfoniques aromatiques
- Méthode générale d’accès aux phénols ;
- conditions de la réaction :

SO3H

O
~350°C

acide benzène
sulfonique

Na

OH
H

phénol
f usion

acidif ication

bilan de la réaction :
ArSO3H + NaOH
ArSO3Na + 2 NaOH

ArSO3Na + H2O
ArONa + Na2SO3 + H2O

C- Un exemple de synthèse industrielle du phénol : procédé par oxydation du cumène
- Applicable au phénol sensu stricto ;
- procédé industriel en deux temps7 :

7

En termes de procédés industriels, il existe plusieurs variantes pour cette synthèse qui demeure aujourd’hui une des plus utilisées pour la
préparation du phénol. Les deux étapes sont exothermiques et doivent être réalisées dans des réacteurs différents.

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

5

1 oxydation du cumène8 en présence d’oxygène :

2 décomposition en milieu acide :

Me
O

milieu acide : H2SO4
pression, ~60 °C

Me

OH

O H

hydroperoxyde
de cumène

Me

Me
+

phénol

O
acétone

pas de perte de matière

- mécanisme de la décomposition :

- complexe -

VIII- Réactivité des phénols
- Les phénols présentent des propriétés très intéressantes et souvent exploitées en chimie organique, chimie
pharmaceutique et chimie des substances naturelles.9

A- Acidité des phénols
1- Éléments de comparaison
Š Les phénols présentent un caractère acide, exemple de la comparaison avec le cyclohexanol :

pK a ~ 10

OH

OH

pK a ~ 16

versus
phénol
8

cyclohexanol

On notera que le cumène (tout comme l’acide benzène sulfonique évoqué plus haut) est facilement accessible industriellement par la chimie
« classique » du benzène.
9
Ce sont essentiellement les propriétés liées à la liaison O-H qui sont étudiées cette année.

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

6

Š Les phénols sont nettement plus acides que les alcools mais moins que les acides carboxyliques.
Š Équilibre acide/base, ionisation :

Š La stabilisation par résonance (délocalisation de la charge négative) de l’ion phénate10 explique l’acidité des
phénols et la stabilité supérieure des phénates par rapport aux alcoolates.
Š Le cas de la phénolphtaléine permet de démontrer la délocalisation de la charge négative de l’ion phénate. En
milieu basique, les deux fonctions phénols sont déprotonées formant un di-anion.
-

Une des charges négative se délocalise en ouvrant le cycle lactone et vient former un composé conjugué qui
est coloré.

-

La charge négative peut se déplacer d’un cycle aromatique à l’autre, il existe donc deux formes mésomères.

-

Si on ajoute un excès de soude, un ion hydroxyle s’additionne. Les cycles aromatiques ne sont plus
conjugués entre eux donc la couleur disparait.

formes mésomères
HO

O

O
OH

O

2 NaOH

O

O

O

O
composé fortement
conjugué donc coloré

O
O

O
lactone
(ester cyclique)
les cycles aromatiques ne
sont plus conjugués entre eux :
la couleur disparait

HO

O

Syn : phénolate

O
NaOH
HO

O

10

O

O

O

O
O
O

O

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

7

2- Conséquences sur la réactivité des phénols
Š Pour générer des phénates : action d’un hydroxyde alcalin11

Š Une conséquence importante : la solubilité dans l’eau varie en fonction du pH :
- important en pharmacie (extraction, dosage etc) ;
- exemple de comportement en fonction du pH12 :

OH
R

molécule de nature
phénolique

OH
R

solvant organique non miscible à l'eau
phase aqueuse

O Na
ampoule à
décanter de
laboratoire

OH

R

R
acidif ication

pH acide

pH basique

ex : hydroxyde de sodium

ex : acide chlorhydrique

Application 3 :
- Quel est le pKa du phénol ? A : 5 ; B : 10 ; C : 25
- Est-il possible de déprotoner le phénol avec une solution aqueuse de soude à pH = 13 ? oui / non
- Pourquoi ?
A : Le pKa est inférieur à 14 donc c’est possible en solution aqueuse.
B : Le pKa est supérieur à 14 donc ce n’est possible en solution aqueuse.
Š Dans une ampoule à décanter contenant un solvant organique et une solution aqueuse de soude à pH = 13,
on introduit du phénol.
- Le phénol est ? A : sous forme neutre ; B : sous forme ionique (phénate).
- Le phénol est ? A : soluble dans la phase organique ; B : soluble dans la phase aqueuse.
Š Dans une ampoule à décanter contenant un solvant organique et une solution aqueuse d’acide
chlorhydrique à pH = 4, on introduit du phénol.
- Le phénol est ? A : sous forme neutre ; B : sous forme ionique (phénate).
- Le phénol est ? A : soluble dans la phase organique ; B : soluble dans la phase aqueuse.
11

Comme la soude (NaOH) ou la potasse (KOH). On se rappelle que pour générer des alcoolates, il était nécessaire d’utiliser, par exemple, des
réactifs comme le sodium métallique :

12

Dans cet exemple le phénol est extrait en phase aqueuse sous forme de phénate de sodium et le solvant organique est moins dense que l’eau.

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

8

3- La structure chimique du composé phénolique module l’acidité
- Par exemple : des groupements électro-attracteurs (e. g. en ortho et para) augmentent l’acidité des phénols ;
- exemple des nitrophénols13 :

Application 4 :
- Attribuez les trois valeurs de pKa suivante au bon produit A : 6,21 ; B : 9,14 ; C : 8,09

- La variation du pKa est due ? A : à l’effet inductif du chlore ; B : à l’effet mésomère du chlore

B- Déplacements nucléophiles
1- Réaction d’estérification
- La réactivité est comparable à celle des alcools quant à la réaction avec les chlorures d’acide ou les anhydrides
d’acide :

- Mais pas de réaction avec les acides carboxyliques :

- Exemples de réactions d’acétylation14 en présence d’anhydride acétique : synthèse de l’acide acétylsalicylique et de
la diacétylmorphine15 :
13

L’acide picrique est un explosif, il présente également la propriété de former avec des bases organiques des sels (= picrates) souvent cristallins.

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

Application 5 :
- Quel est le produit de la réaction suivante ?

- Quel est le produit de la réaction suivante ?

2- Réactions d’éthérification
Š Réaction des phénates avec des halogénures d’alkyle :
- cas général :

- exemple de la méthylation du phénol par l’iodure de méthyle16 :

14

L’acétylation peut être exploitée en chimie organique comme un moyen de « protéger » momentanément un phénol, on parle de « groupement
protecteur ».
15
On rappelle que l’héroïne est un stupéfiant dont la production est interdite. De ce fait, le commerce de l’anhydride acétique est surveillé.
16
C’est un agent méthylant très utilisé en chimie organique.

9

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

C- Caractère réducteur des phénols
1- Origine et mécanisme
Š Propriété très importante17 des composés phénoliques ;
Š importance en pharmacie ;
Š caractère lié :
- à la possibilité de rupture homolytique de la liaison O-H18 ;
- à la stabilité du « radical phénol »19 engendré (délocalisation possible de l’électron célibataire) :

2- Implication dans des réactions redox
- Principe général :

- Applications : mécanisme fondamental d’action de beaucoup de molécules phénoliques dites « anti-oxydantes »20.

17
18

19

Et à bien différencier de l’acidité.
Toujours se remémorer l’équation fondamentale de l’oxydo-réduction :

Syn : « radical phénoxy ».
Par exemple vis-à-vis des ERO (« Espèces Réactives de l’Oxygène ») connues aussi sous l’acronyme anglosaxon ROS (Reactive Oxygen
Species).

20

10

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols
D- Rupture difficile de la liaison C-O
- Faible basicité des phénols21 :

E- Propriétés du cycle aromatique
1- Exemple de rupture oxydante
Š Avec des oxydants forts :

2- Exemple de réduction
Š Par hydrogénation catalytique : réduction complète du cycle aromatique

3- Substitutions électrophiles
Š Le noyau phénol est fortement activé vis-à-vis des substitutions électrophiles22:

21

En comparaison avec les alcools (rappel) :

22

C’est une réactivité très importante en chimie organique, elle sera traitée en 2 année mais vous pouvez dès à présent l’avoir en tête.

e

11

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

12

Synthèse du bisphénol A :

Application 6 :
- Proposer une synthèse du bisphénol A en plusieurs étapes en utilisant le cumène comme seul réactif organique.
Vous pouvez utiliser tous les réactifs minéraux dont vous avez besoin.

IX- Notion de polyphénols
A- Définition et exemples parmi les substances naturelles
„ De nombreuses substances naturelles sont de nature polyphénolique = « polyphénols » ;
„ plusieurs fonctions phénol23 ;
„ grande diversité en termes de structure :

- les flavonoïdes (représentés ci-dessus par la catéchine du thé vert) constituent un groupe important de polyphénols :
- très fréquents chez les végétaux supérieurs ;
- propriétés anti-oxydantes reconnues.

OH
OH

„ Les anthocyanes sont des pigments des fruits et des fleurs très répandus, ils

HO

O

sont dérivés des flavonoïdes et leur couleur varie en fonction du pH et de la

O glc

présence de métaux.

OH
exemple d'anthocyane
23

C’est une définition au sens large que nous adoptons ici, en toute rigueur un polyphénol doit comporter plusieurs cycles aromatiques.

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

13

B- Les diphénols sont oxydables en quinones
1- Réaction d’oxydation et définition d’une quinone
- En chimie organique : en présence d’oxydants (MnO2…, parfois spontanément à l’oxygène de l’air) ;
- dans les phénomènes biologiques : par des enzymes (« oxydases ») ;
- exemples simples :

- Le phénol lui-même peut être oxydé en para-diphénol par l’oxyde d’argent ou des sels de chrome, puis une seconde
oxydation permet accéder à une quinone :

- Les quinones sont les oxydants de couples redox de type « quinone/hydroquinone » :

Au laboratoire : la réduction est facile avec des réducteurs usuels (NaBH4, SnCl2…).
2- Exemples de quinones d’origine naturelle
- Les quinones sont des molécules importantes en chimie des substances naturelles : exemple de l’ubiquinone ou coenzyme Q10 de la chaîne respiratoire mitochondriale24 ;
- les quinones sont souvent des molécules colorées (propriétés « tinctoriales ») : exemple de la lawsone du henné.

24

L’ubiquinone sert d’intermédiaire entre le complexe I et le complexe III et entre le complexe II et le complexe III. L’implication d’une telle molécule
dans une chaîne de transfert d’électrons est une preuve, s’il en est, des propriétés redox des quinones.

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

14

3- Quelques éléments de réactivité des quinones
a- Réactivité de type « alcène »
„ Addition sur la double liaison : exemples

b- Réactivité de type « carbonyle α,β-insaturé »
- Les quinone sont des accepteurs de Michael potentiels ;

- exemple d’additions nucléophiles sur la para-benzoquinone :

- importance : nature des nucléophiles chez les êtres vivants25 :

- certaines quinones peuvent être toxiques : exemple de la toxicité cutanée de la primine, molécule allergisante de
certaines primevères ornementales.

25

Le glutathion est un tripeptide contenant une molécule de cystéine. Le groupement thiol y joue un rôle important comme nucléophile dans le
métabolisme et la détoxification de xénobiotiques. Ce même glutathion peut réagir avec des peroxydes dans la cellule et joue ainsi un rôle
d’antioxydant (voir le cours du Pr Delphine Joseph).

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

15

c- Les quinones sont de bons diénophiles dans la réaction de Diels-Alder26 :
α- introduction
„ Cas historique : réaction du cyclopentadiène et de la para-benzoquinone

1928 : Diels et Alder détermine la structure inattendue du produit de réaction de la benzoquinone avec le
cyclopentadiène.
1950 : Prix Nobel de chimie pour cette découverte.
„ Mécanisme : ni ionique (la plupart des réactions en chimie organique), ni radicalaire mais concerté.
„ Les réactions péricycliques font partie des réactions concertées :
- les liaisons des réactifs se scindent en même temps que les liaisons des produits se forment. Il n’y a pas
d’intermédiaires chargés et les électrons circulent autour d’un cycle ;
- le mouvement des électrons est cyclique (état de transition cyclique).
„ La réaction de Diels-Alder est une réaction dite de « cycloaddition » = un cycle est formé avec le bilan suivant :

β- mécanisme de la réaction de Diels-Alder

26

La réaction de Diels-Alder est une réaction très importante de la chimie organique qu’il faut bien avoir en tête, elle mériterait tout à fait un chapitre
à part entière. Nous en donnons ici quelques caractéristiques dans le cadre de ce chapitre sur les phénols et polyphénols.

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

16

„ Illustrations :
Š La réaction est difficile entre le butadiène et l’éthylène ;
Š la réaction est favorisée si le diène est substitué par un groupement électro-donneur ;
Š la réaction est favorisée si le diénophile est substitué par un groupement électroattracteur ;

γ- nature des partenaires
„ Nature du diène : il doit être conjugué et de conformation dite s-cis27s’il est linéaire

Il existe de nombreux diènes cycliques :
- avantage : conformation s-cis imposée ;
- conséquence : diènes particulièrement efficaces permettant l’accès à des structures pontées ;

„ Nature du diénophile :
Exemples de réactifs courants présentant un haut niveau de réactivité en tant que diénophiles :

27

Le « s » des termes s-cis et s-trans est à mettre en relation avec la liaison σ qui sépare les deux doubles liaisons et indique la conformation par
rapport à cette liaison et non la configuration par rapport aux doubles liaisons. La barrière de rotation autour de la liaison est faible (aux alentours
–1
–1
de 30 kJ.mol ~ 7 kcal.mol ).

1- Phénols et polyphénols

PAES – 2012-2013

17

δ- sélectivité de la réaction de Diels-Alder
„ La réaction de Diels-Alder est régiosélective28 : orientation de type ortho par exemple.
La réaction cyclo-addition permet d’obtenir un seul régio-isomère ; la régiosélectivité de la réaction sera
traitée en seconde année. Un moyen mnémotechnique peut être utilisé pour expliquer la régiosélectivité : on
place les polarisations δ− et δ+ sur les deux partenaires puis on fait interagir le δ+ avec le δ− pour retrouver le
produit majoritaire.

„ La réaction de Diels-Alder est stéréospécifique
En ce qui concerne le diénophile (stéréochimie fidèlement reproduite dans le produit final) ;
Les substituants du diénophile qui sont « du même côté » se retrouvent du « même coté » sur le produit de
réaction :

„ Approche endo et approche exo
Intuitivement on peut penser qu’au cours de l’état de transition les substituants électroattracteurs du
diénophile s’éloignent du diène pour minimiser la gêne stérique (approche exo) et conduire au produit
majoritaire ; ce n’est pas le cas ;
Le groupement électroattracteur du diénophile interagit avec le diène, les rapprochant dans l’espace
(approche endo) ; cette interaction stabilise l’état de transition et conduit au produit majoritaire ;

28

La théorie évoquée précédemment des orbitales molécules frontières permet facilement de rationaliser et de prévoir ces constatations
expérimentales, nous ne les détaillerons pas ici.

PAES – 2012-2013

1- Phénols et polyphénols

18

„ Si on ne devait retenir qu’un exemple : l’exemple suivant permet de retenir facilement la sélectivité de la réaction
de Diels-Alder (démarche mnémotechnique !) :
Le diène est en conformation s-cis ;
Les substituants placés à « l’intérieur » du diène (ici le pont CH2) se retrouvent dans le produit de réaction audessus du cycle nouvellement formé ;
Les substituants placés à « l’extérieur » du diène (ici les deux méthyles) se retrouvent dans le produit de réaction
en dessous du cycle nouvellement formé ;
Les substituants du diénophile qui sont « du même côté » se retrouvent du « même coté » sur le produit de
réaction ;
Le groupement électroattracteur porté par le diénophile se retrouve dans le produit de réaction en dessous du cycle
nouvellement formé (si le diène porte deux groupements électroattracteur avec une géométrique E, un des
groupements se retrouvera en dessous du cycle, l’autre au-dessus) :

Application 7 :
Quels sont les produits des réactions suivantes ?

O
+

O
O

ε- exemple : accès rapide à des structures complexes

2

Chimie des composés 1,3-dicarbonylés

I- Composés 1,3-dicarbonylés : notions de base
A- Tautomérie céto-énolique
„ Rappel : « acidité » d’un proton en α d’un carbonyle.
„ Exemple de la molécule d’acétone :

„ Exemple de la pentane-2,4-dione :
- acidité accrue du proton du groupement méthylène :

- origine : deux groupements électro-attracteurs, délocalisation.
„ Pourcentage de forme énolique dans l’eau de quelques composés :

O

acétone

pentane-2,4-dione

O

OH

O

<0,002 %

OH O

liaison
hydrogène
stabilisatrice

~16 %
O

O

O

cyclohexanedione

~95 %
O

OH

H

O

2- Composés 1,3-dicarbonylés

PAES – 2012-2013

B- Différents types de composés 1,3-dicarbonylés (« méthylènes activés »)
„ Éléments de nomenclature et exemples :

- acide malonique : instable, on lui préfère les esters correspondants ;
- malonate de diéthyle et acétoacétate d’éthyle1 sont deux composés fréquemment utilisés en synthèse organique.
„ En fonction de la structure, « l’acidité » des composés 1,3-dicarbonylés varie, exemples2 :

„ Propriété intéressante des composés 1,3-dicarbonylés : possibilité de formation de
chélates3 avec des cations (phénomène de complexation), exemple avec un cation
cuivrique :

II- Composés 1,3-dicarbonylés : exemples d’intérêt
„ Substances naturelles présentant un énol stabilisé :

1

Nom d’usage ne correspondant pas à la nomenclature officielle.
Le malonaldéhyde (syn : malondialdéhyde, « MDA ») représenté sur le schéma est le plus acide des composés 1,3-dicarbonylés, son acidité est
proche de celle de l’acide acétique. C’est une molécule importante, hautement toxique, qui provient notamment de la peroxydation lipidique. Des
méthodes de dosage de cette molécule dans les milieux biologiques existent.
3
Ces chélates sont souvent colorés et peuvent ainsi trouver un intérêt en analyse.
2

2

PAES – 2012-2013

2- Composés 1,3-dicarbonylés

3

III- Exemples de réactivité des « méthylènes activés »
A- Nucléophilie des composés 1,3-dicarbonylés (synthèse malonique)
„ L’alkylation est en général facile, exemple : alkylation par l’iodure de méthyle :

Remarque : un proton subsiste sur le produit d’alkylation une deuxième alkylation est possible4 :
Br

EtO
+

EtO
O
O

O

EtO Na
EtOH

O

O

OH

EtO

EtO

Br

i- saponification
ii- HCl,

acide cyclopentane
carboxylique

1,4-dibromobutane
1r e r éaction : intermoléculaire
2e réaction : cyclisation intr amoléculair e

B- Décarboxylation des acides
- Les composés 1,3-dicarbonylés portant une fonction acide carboxylique peuvent se décarboxyler facilement ;
- au départ de composés de type ester, une étape d’hydrolyse (saponification par exemple) est nécessaire ;
- l’analyse du mécanisme réactionnel montre la spécificité de cette réaction pour les composés β-cétoesters ;
- exemple5 :

saponif ication

O

acidif ication

O

O
NaOH

OEt

R1

O

O
HCl,

O

R1
R2

R2

O
OH

R1
R2

Na

R1 = OR (ester), R (cétone)

O
OH

O

C

O

R1

R1
R2

O

H

R1
R2

O
O

R2
décarboxylation

4
5

Vous pourrez décomposer tous les mécanismes de cette synthèse à titre d’exercice.
Nous verrons deux applications plus loin. On peut dès à présent noter l’importance d’une telle réaction en stratégie de synthèse.

2- Composés 1,3-dicarbonylés

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4

Application 1 :
Proposez une synthèse de l’acide 2-méthylhexanoïque en utilisant une synthèse malonique.

IV- Réactivité du CH2 / aldolisation et addition 1,4
A. Rappels sur les réactions d’aldolisation
„ En milieu basique un aldéhyde ou une cétone peuvent se condenser soit sur eux-mêmes ou bien sur un autre
aldéhyde ou une autre cétone :
-

Dans un premier temps la cétone (ou l’aldéhyde selon les cas) en milieu basique forme un énolate.

-

Ensuite l’énol vient attaquer le carbonyle d’une seconde molécule (ici un aldéhyde) générant un aldol
(aldéhyde ou cétone portant un OH en β).

-

L’aldol se déshydrate formant ainsi une cétone α,β-insaturée.

„ Les aldolisations intramoléculaires conduisent à la formation de cycles.

Application 2 :
Quel est le produit d’aldolisation de la cyclohexanone sur le pentanal ?

B. Réaction de Knœvenagel : addition 1,2
„ L’addition d’un nucléophile sur un carbonyle, comme c’est le cas lors d’une aldolisation, est formellement une
addition 1,2. L’oxygène du carbonyle est numéroté « 1 » et le carbone du carbonyle « 2 ».

2- Composés 1,3-dicarbonylés

PAES – 2012-2013

5

„ La réaction de Knœvenagel est l’addition 1,2 de l’énolate d’un composé 1,3-dicarbonylé sur un aldéhyde. Le pKa
du composé 1,3-dicarbonylé étant plus bas que celui d’une cétone (ou d’un aldéhyde) la réaction est favorisée.

Application 3 :
Proposez un mécanisme pour la réaction suivante :

C. Réaction de Michael : addition 1,4
„ L’addition de Michael est l’addition 1,4 d’un nucléophile sur un composé carbonylé α, β-insaturé. L’oxygène du
carbonyle est numéroté « 1 », le carbone du carbonyle « 2 », le carbone en α du carbonyle est numéroté « 3 » et le
carbone en β numéroté « 4 ». Le nucléophile attaque la position « 4 » du produit carbonylé α,β-insaturé, les doubles
liaisons (dont celle du carbonyle) basculent formant ainsi un énol. Après l’équilibre céto-énolique un composé
carbonylé non conjugué est obtenu. La réaction est possible sur un aldéhyde α, β-insaturé, une cétone α,β-insaturée
un ester α, β-insaturé.

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2- Composés 1,3-dicarbonylés

6

„ Un cas de réaction de Michael est l’addition 1,4 de l’énolate d’un composé 1,3-dicarbonylé sur composé α,βinsaturé.

CO2Me

B

B H O

R
CO2Me
CO2Me

CO2Me

O

HO
CO2Me

R

R

CO2Me

CO2Me
CO2Me

Application 4 :
Complétez la séquence réactionnelle suivante :

+ MeI
O

base

O
O
base
aldolisation
intramoléculaire

Application 5 :
Expliquez la transformation suivante, faites intervenir une double réaction de Knœvenagel puis une double réaction
de Michael :

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7

D. Synthèse d’acides aminés par la réaction de Gabriel
„ La réaction permet de préparer des amines à partir de dérivés halogénés. Le phtalimidure de potassium sert de
source d’azote et viens substituer l’halogène du composé halogéné. La fonction amine est ensuite libérée par
déprotection du phtalimide par l’hydrazine.

„ Après une première étape de bromation du malonate de diméthyle, l’attaque nucléophile du phtalimidure de
potassium permet d’introduire l’atome d’azote. Ensuite, les deux esters sont saponifiés et un traitement acide à chaud
permet de réaliser la décarboxylation. La déprotection de la fonction amine par l’hydrazine achève la synthèse de
l’alanine racémique.

O

O
MeO2C

base, Br2

MeO2C

MeO2C
MeO2C

Br

N

MeO2C
MeO2C

K

O

N
O
H3C I
Base

HO2C
H3C

O
NH2

H2N NH2

alanine

Application 6 :
Proposez une synthèse de la valine.

HO2C

N

H3C
O

1) saponification
2) décarboxylation MeO2C
H3C
MeO2C

O
N
O

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8

V- Synthèse d’hétérocycles
Hétérocycle : composé cyclique comportant au moins un hétéroatome.
„ Exemple de la synthèse de l’acide barbiturique et des « barbituriques »6 :

O
O

NH2

EtO

NH2

EtO

R1
R2
O

urée

O
HN
O

β-diester

phénobarbital (DCI)
Gardénal®

HN
O

EtO
O
HN
R1
O
+2H
R2
HN
O
EtO

- R1 R2 H
HN
= acide barbiturique O
- R1 R2 H
HN
= "les barbituriques"

2 EtOH

O
R1
R2
O

Application 7 :
Proposez une synthèse du phénobarbital à partir du substrat qui vous est donné.

„ Exemple de la synthèse de dihydropyridine ; le motif est retrouvé dans l’almodipine, un inhibiteur des canaux
calciques utilisé dans le traitement de l’hypertension.

6

Les « barbituriques » étaient très prescrits comme hypnotiques (somnifères). Aujourd’hui seul le phénobarbital reste utilisé comme antiépileptique.

2- Composés 1,3-dicarbonylés

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9

- À partir de l’acétylacétate de méthyle et du formaldéhyde en présence d’ammoniaque, il possible de former des
dihydropyridine. En considérant des réactions simples vues dans les paragraphes précédents, on peut facilement
décomposer le mécanisme de formation du produit :
- Dans un premier temps, une réaction de Knœvenagel a lieu entre le formaldéhyde et l’acétylacétate de méthyle
formant un accepteur de Michael.
- Ensuite, une seconde molécule d’acétylacétate de méthyle s’additionne sur l’accepteur de Michael.
- Enfin, l’ammoniaque forme des imines / énamines avec les fonctions cétones du produit carboné ce qui ferme le
cycle.

Pour rappel : formation d’imine et équilibre imine / énamine

„ Autre exemple de synthèse d’hétérocycle :
-

Pour la réaction permettant la synthèse de l’hétérocycle suivant, le mécanisme peut être décomposé en
réactions simples :

-

Pour la réaction permettant la synthèse de l’hétérocycle suivant, le mécanisme peut être décomposé en
réactions simples :

-

Dans un premier temps, une réaction de Knœvenagel à lieu entre le benzaldéhyde et l’acétylacétate de
méthyle formant un accepteur de Michael.

-

Ensuite, une seconde molécule, l’urée, qui est un nucléophile s’additionne sur l’accepteur de Michael.

PAES – 2012-2013

2- Composés 1,3-dicarbonylés
-

10

Enfin, par réaction intramoléculaire entre la seconde fonction NH2 de l’urée et la fonction cétone, une imine
qui est en équilibre avec la forme énamine est formée ce qui ferme le cycle.

-

O

O
+

O

Ph

H

Knoevenagel

O
NH

N
H

O
énamine

O
urée

Michael

Ph

MeO

H2N

O

acétylacétate
de méthyle

O

H2N

MeO

O

O

Ph

O

Ph
NH

MeO
N
imine

O

MeO

Ph
NH
O
O NH2


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