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Soufre et fonctions dérivées 2012 2013 Pr Joseph .pdf



Nom original: Soufre et fonctions dérivées 2012-2013 Pr Joseph.pdf
Titre: Chimie Pharmaceutique la chimie du soufre : une chimie de contradiction
Auteur: biocis

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Chimie Pharmaceutique
Le soufre et fonctions dérivées :
chimie du vivant et pour le vivant
Pr Delphine Joseph

Cours 1

Le soufre et fonctions dérivées
Objectifs du cours
• Illustrer la chimie d’un élément important en biochimie et en chimie pharmaceutique.
• Comparer la réactivité des dérivés soufrés par rapport à celle des analogues oxygénés (plus
connus).
• Initier à la chimie du soufre par la synthèse de PA

Le concours
• QCM : questions de cours + exercices issus des principes décrits dans le cours;
• connaître les propriétés électroniques du soufre et leur conséquences;
• connaître les stratégies et méthodes de synthèse pour introduire une fonction soufrée dans
une substances actives.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus dans la nature et jouent un rôle
important dans la structuration des biomolécules.
HS

COOH
H
NH2

Cystéine

H3C

S

COOH
H
NH2

Méthionine

Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.

HS

COOH
H
NH2

Cystéine

Exemple :
Les cheveux sont constitués à 90% de kératines, protéines
riches en dérivés cystéines, qui se lient entre elles par des
ponts disulfure. Le nombre et l'emplacement de ces ponts
donnent aux cheveux leur forme (ex. la permanente).

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.

Exemple :
Superfamille
des
récepteurs
ionotropiques ou protéines Cysloop.
Les récepteurs :
GABAA
Glycine
nAChR
5-HT3
Arrangement pentamérique

TRENDS in Neurosciences 2004, 27, 329

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les
mécanismes biochimiques.
Fe2+

O2

Fe3+ + OH + OH

Réaction
de
Fenton

Superoxyde
dismutase

catalase

HOOH

H2O + 1/2 O2

Peroxydase

De par la polarisabilité du soufre, des
radicaux thiyles (RS●) relativement
stables peuvent être générés. Ils
possèdent un caractère antioxydant et
anti-radicalaire : in vivo, le tripeptide
glutathion est l’antioxydant majeur des
cellules.

2 GSH

GS-SG + 2 H2O
Réductase

NADP+

NaDPH + H+

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les
mécanismes biochimiques.
NH2
N
H3C
S
O2C
H

NH3

N
O

N
N

OH OH

S-adénosyl méthionine ou SAM

SAM

Claurine-N-méthyl
transférase
SAH

Métabolite impliqué dans les réactions
de transfert de méthyle.

H3CO

Biosynthèse de la morphine

HO

N

CH3

HO
(S)-N-Méthylcoclaurine

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les mécanismes
biochimiques.

Coenzyme A ou CoA

La coenzyme A (CoA) est une coenzyme de transfert de groupements acyle (RCO-)
intervenant dans de très nombreuses voies métaboliques : (cycle de Krebs, -oxydation). La
nature utilise la CoA pour la formation de thio-ester, fonction réactive dérivée des acides
carboxyliques.
NH2
N
O
H3C

S
O

N
H

O H3C CH3 OH OH
O P O P O
N
O
O
H
OH

Acétyl-CoA

N
O

O
OH
O P O
O

N
N

L’acétyl-CoA intervient dans le métabolisme
des glycérol, terpènes et stéroïdes.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Biosynthèse des triacylglycérols

Transfert de groupement acyle RCOAcyl-CoA

HO

OH
OCOR'

CoA-SH
HO

O
O
OCOR'
R''

O

O

R
R"
O

O

O
OCOR'

S

CoA

CoA-SH

R

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus dans la nature.
Ils ont « mauvaise presse » car ils sont en général particulièrement connus pour leurs odeurs
désagréables. Ils présentent l’avantage d’être détectés par notre système olfactif de manière
très efficace.

SH

SH

S

S

O O
S
S
O
S

Molécules responsables de l’odeur très désagréable
dégagée par la mouffette ou le putois.

Molécule responsable de l’odeur de l’ail.

Molécule responsable de l’odeur de l’oignon (fonction
thiosulfonate).

Molécule lacrymogène de l’oignon

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
La propriété olfactive des dérivés soufrés est exploitée au quotidien :
Le tétrahydrothiophène, sulfure cyclique, est adjoint à l’état de traces au gaz de ville
inodore pour permettre sa détection immédiate en cas de fuite.

S

Tétrahydrothiophène

Par ailleurs, des dérivés soufrés sont à l’origine des odeurs plus agréables en fonction
des goûts de chacun.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.
CH3
HS

S

O
N

O

H3C

COOH

Captopril (Captolane®)
Inhibiteur de l’enzyme de conversion en
angiotensine II; antihypertenseur

N
H3C

O

Esoméprazole
(Inexium®)
Antiulcéreux

N

H3C

O CH3

H

NO2

O
N

O O
S
N

CH3

H
N

H3C

CH3

Ranitidine (raniplex®)
Antiulcéreux (Anti-H2)

H
N

O
S
N (S)

H
N

CH3
N
N

N
H

N

O
H3C

Sidénafil (Viagra®)
Antihypertenseur

CH3

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.

OH
N

R
NH H
O
O

Cl

S

N

COOH
Les pénicillines

-lactamines antibiotiques
(motif thiazolidine)

N

CO2Me
N

H
CF3
S
Flupentixol Fluanxol®

neuroleptique
(motif thioxanthène)

S

Clopidogrel (Plavix®)
antiagrégant plaquettaire
( motif tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine)

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.

OH
N

H3C
N
S
N

O
O
S

Raloxifène (Evista®)
HO

Modulateur sélectif des
récepteurs aux estrogènes
(motif benzothiophène)
Traitement de l’ostéoporose

H3C

O

O

Cabimazole (Néo-mercazole®)
(motif thiourée)
Antithyroïdien
Pro-drogue du méthimazole
Traitement de l’hyperthyroïdie

H2C
O

O

HN

NH
S

Thialbarbital
(Intranarcon®)
(motif thiourée)
Sédatif

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

Soufre :
• élément du bloc p du groupe VI des chalcogènes (ou colonne 16)
• en dessous de l’oxygène
Les thiols (R-SH), aussi appelés mercaptans, sont considérés comme les analogues soufrés
des alcools par remplacement du groupement hydroxyle (OH) par le groupement thiol (SH).

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

Soufre :
• élément du bloc p du groupe VI des chalcogènes (ou colonne 16)
• (ns)2(np)4 soit 6 électrons de valence
• élément de la 3e ligne (couche M (n=3; l=2); orbitales atomiques d
• entre le phosphore et le chlore
Bien que les atomes d’oxygène et de soufre soient dans la même colonne, ils
n’appartiennent pas à la même période du tableau périodique.
Ils diffèrent par leur structure électronique.
Ils vont présenter des caractéristiques et des propriétés différentes.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

S

Electronégativité ()
5

B
2.04
13

Al
1.61
31

Ga
1.81

6

C
2.55
14

Si
1.90
32

Ge
2.01

7

N
3.04
15

P
2.19
33

As
2.18

8

O
3.44
16

SOUFRE
9

F
3.98
17

Cl
S
2.58 3.16
34

Se
2.55

32.065

Br
2.96
35

Le soufre
• est moins électronégatif que l’oxygène
• mais a même électronégativité que le carbone.
Conséquence 1 : Les liaisons carbone-soufre (C-S) et
soufre-hydrogène (S-H) sont moins polarisées que
leurs analogues oxygénés C-O et O-H.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

S

Electronégativité ()
5

B
2.04
13

Al
1.61
31

Ga
1.81

6

C
2.55
14

Si
1.90
32

Ge
2.01

7

N
3.04
15

P
2.19
33

As
2.18

8

O
3.44
16

SOUFRE
9

F
3.98
17

Cl
S
2.58 3.16
34

Se
2.55

32.065

Br
2.96
35

Le soufre
• est moins électronégatif que l’oxygène
• mais a même électronégativité que le carbone.
Conséquence 2 : Les composés oxygénés et les
composés soufrés présentent des réactivités
différentes.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

La liaison C-S est suffisamment forte pour
conduire à la formation de composés stables
mais plus faible que la liaison C-O.

Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
C-X

S
272

O
360

C
348

H
413

F
488

Conséquence : En présence de liaisons C-S et
C-O au sein d’une même molécule, il est
possible de réaliser des clivages sélectifs.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
S-X

S

H

F

301

349

384

Le soufre forme des liaisons S-S fortes :
• formation de pont disulfure (structuration
des protéines);
• soufre à l’état naturel (S8)
Cycle couronne

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
S-X

S
301

H
349

De même le soufre peut faire, différents types de liaisons :
• S-S,
• S-X.

F
384

contrairement à l’oxygène puisque les composés
possédant des motifs O-O et O-X sont très instables voire
explosifs.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction

16

32.065

S
SOUFRE

L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que
l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales plus
diffuses.

Longueur de liaison (pm)
X=
C-X

H

F

O

C

S

109

135

143

154

182

La liaison C-S est plus longue que la liaison C-O.
La liaison S-H est plus longue que la liaison O-H.
Conséquences sur la réactivité des composés
soufrés.

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Masse
A : Nombre de masse
A = 32

Z : Numéro atomique

16
16

16 neutrons et 16 protons (Noyau)
16 électrons

32.065

S
SOUFRE

Structure électronique de l' atome de soufre pris dans l' état fondamental
1s22s22p63s23p43d0

3s

3px

3py

soit [Ne]3s23p43d0

3pz

3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2

3p
3d

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de
valence de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

3px

3s

3py

soit [Ne]3s23p43d0

3pz

3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2

3p
3d

Etat
d’oxydation
Nombre
d’oxydation

S(II)

S(IV)

S(VI)

0

1

2

3

4

5

6

7

S2-

RS-

R2S

R2S=O

SF4

R2SO2

SF6

SF7-

Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

3px

3s

3py

soit [Ne]3s23p43d0

3pz

3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2

3p
3d

Etat
d’oxydation

S(II)

S(IV)

O
N

O

H
N

CH3
HS

S(VI)

COOH

O

O
S
N (S)

N

H3C

Captopril
(Captolane®)

O CH3

Esoméprazole (Inexium®)

N

O O
S
N

CH3
H3C

CH3
N
N

N
H

N

O
H3C

CH3

Sidénafil (Viagra®)

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement

Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

soit [Ne]3s23p43d0

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement

1- Oxydation en disulfure
R

S

H2 O2

H

ou I2
ou Fe(III)

R

S

S

Zn, H+

R

2R

2- Oxydation en sulfoxyde
H2O2, AcOH
R

S

R'

ou m-CPBA (1 éq.)
ou NaIO4

R

O
S

R'

S

H

Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

soit [Ne]3s23p43d0

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral

R'

O
S
R

R'

O

O
S
R

R'

O
S

Rs

R

R

S

R'

Ss

Couple d'énantiomères
H
N
O

O
S
N (S)

N

H3C

Esoméprazole

CH3
O CH3

Oméprazole

Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

soit [Ne]3s23p43d0

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral

O
HO

O
S

R

S

O
dédoublement

(-)-menthol

Cl
R
(+-)

cristallisation
fractionnée

O
R

S
O

- +
R'MgBr

O
R

S
O

SN2

O

O
R'

inversion de
configuration

S
R

R

S
R'

Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

soit [Ne]3s23p43d0

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral
H. Kagan (1984)
H
EtO2C

OH
CO2Et
OH

O

H

Ph

S

CH3

Tartrate de diéthyle
Ti(OiPr)4
t-BuOOH, H2O

Ph

S

CH3

Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0

soit [Ne]3s23p43d0

Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
3- Oxydation en sulfone
O
S

R

R

S

H2O2, AcOH
R'

R'

ou m-CPBA,

O
R S R'
O

KMnO4, H2O, acétone
ou m-CPBA
excès

O
R S R'
O

4- Oxydation en acide sulfonique
R

S

H

HNO3

O
R S OH
O

Chimie Pharmaceutique
Le soufre et fonctions dérivées :
chimie du vivant et pour le vivant
Pr Delphine Joseph

Cours 2

Le soufre et fonctions dérivées
3. Caractère acide des thiols
Rappels:
L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales
plus diffuses.
La liaison S-H est plus longue que la liaison O-H.
L’énergie de la liaison S-H est plus faible que celle de la liaison O-H.
Les thiols (RSH) sont plus acides que les alcools correspondants.
Acide

Base conjuguée

SH

R-OH + NaOH
R-SH + NaOH

X

OH

R-ONa

S

pKa
6,6

O

9,9

R-SNa
R-SH

R-S-

10-16

H2O

HO-

15,7

R-OH

R-O-

16-19

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
De par ses 2 doublets non liants le soufre est un bon nucléophile.

R1 S
H

L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales
plus diffuses.
Les thiols (RSH) sont plus nucléophiles que les alcools (ROH) correspondants et quasiment
aussi nucléophiles que les alcoolates (RO-) vis-à-vis d’un atome de carbone hybridé sp3.
Les alcoolates (RO-) sont basiques et sont des nucléophiles dits « durs » : les réactions de
déprotonation et d’addition nucléophile sur les carbonyles sont favorisées.
Les thiolates (RS-) sont moins basiques et des nucléophiles plus doux dit « mous » : les
réactions de SN2 seront favorisées.
Br

CO2Et

SH
+

Br

CO2Et

NaOH
HO

NaOH

COEt

S

+ NaBr

COEt
+ NaBr + HOH

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre

SH
+

Br

CO2Et

NaOH

S

COEt
+ NaBr + HOH

Br

Na OH

CO2Et

S Na

NaBr

HOH

Transfert rapide de proton du
soufre vers l’oxygène

Le thiolate joue le rôle de nucléophile
dans la réaction de SN2

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre

Application à la synthèse des sulfures
NaOH
X + R'SH

R
R'
R

X + R"SH

SR'

R
R'

NaOH
R

SR"

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures

X + NaSH

R
R'

R"
R"

R'
R

R

R'
X + NaSH

R

SH

R

R"

R'
X + NaSH

SH

R

X

R

R'
SH

La réaction n'a pas lieu sur les halogénures d'alkyles tertiaires (élimination)

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures

R

X + NaSH

R

SH

R

R

S

Mono-alkylation est difficilement contrôlable.
Méthode alternative bio-mimétique (Coenzyme A): utilisation de carbothiolate
Biosynthèse des triacylglycérols

ATP

HO

AMP
PPi

OCOR'

CoA-SH

O

O

O
R

OH

O

R

S

CoA

HO

O

R

OCOR'

R"

O

O
OCOR'

O

CoA-SH
R''

O

O

S

CoA

CoA-SH

R

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures

R

X + NaSH

R

SH

R

R

S

Mono-alkylation est difficilement contrôlable.
Méthode alternative bio-mimétique (Coenzyme A): utilisation de carbothiolate
O
X +

R

R'

O

NaOH
R'

SH

O

SN 2
S

Na

R

S

R'

Thiol ester
HOH

O

HO

NaOH
R

S

R'
H2O

NaX

R

S

O
O
R'

Na

R

SH +

Na O

R'

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.2. Caractère nucléofuge du soufre
Bio-mimétisme :

O

pourquoi la réactivité particulière des thiol esters ?
pourquoi le groupement thiolate (RS-) est-il plus nucléofuge que le
groupement alcoolate (RO-)?
O

O

R

O

O

R

doublets non liants dans les orbitales 2p

O
S

R

S

R

doublets non liants dans les orbitales 3p

Les orbitales 3p sont plus larges et le recouvrement avec l’orbital 2p du carbone hybridé sp2 du
carbonyle est moins efficace : les thiol esters sont moins conjugués que leurs analogues
oxygénés.
Les thiol esters :
• s’énolisent plus facilement,
O
R
O
R
• sont attaqués plus facilement par les
C S
C O
nucléophiles,
• RS- est un meilleur groupement
partant que RO-.
Bon recouvrement
Mauvais recouvrement

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.3. Caractère nucléophile des thiols et carbonylés
De la même façon que les alcools, les thiols peuvent servir à protéger un groupement carbonyle.
R'

R'
R"
C SR
RS

Et2O.BF3
C O + 2 R-SH

R"
R'
C O +
R"
n

SH Et O.BF
2
3

R'

SH

R" S

S
n= 1, 2

C
n

La liaison C-S étant plus faible que la liaison C-O, le thiocétal peut être réduit par le nickel
de Raney pour conduire à l'alcane ou hydrolysé pour libérer le carbonyle, par traitement
avec une solution acide en présence de sels de mercure.
HgCl2

R'
C O + (RS)2Hg
R"
R'
C O +
R"
n

S
Hg
S

H3O+

R'
R"
C SR
RS

HgCl2

R'

H3O+

n
R" S
n= 1, 2

S
C

Ra Ni

Ra Ni

R'
R"
C H
H
R'

H
C

R" H

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.3. Caractère nucléophile des thiols et carbonylés
Le thiocétal peut être hydrolysé pour libérer le carbonyle, par traitement avec une
solution acide en présence de sels de mercure.
R'

S
C

n
R" S
n= 1, 2

HgCl2
+

H3O

R'
C O +
R"
n

S
Hg
S

Remarques
Les composés soufrés portant un S(II) (thiols, sulfures, disulfure, thioester) sont de bons
chélatants des métaux. De tels groupements fonctionnels seront introduits dans les principes
actifs ciblant des enzymes contenant des métaux (Zn2+, Mg2+).
SH
HO

SH
Dimercaprol

SH
NH2
HOOC
Penicillamine

Le dimercaprol est utilisé pour ses propriétés chélatantes des
métaux lourds dans le traitement des empoisonnements à l’or, le
mercure, l’antimoine et l’arsenic.

La penicillamine est un chélatant du cuivre, mercure, zinc et du
plomb et permet leur excrétion dans les urines. Elle également
utilisé dans le traitement des intoxications par les métaux lourds.

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.4. Caractère nucléophile des thiols et alcènes électrophiles
De la même façon que les alcools, les thiols peuvent jouer le rôle de nucléophile dans les
additions électrophiles sur les alcènes.
H

H
R'
R"

C C

R'

H2SO4

H

R"

H

C C

H

R-SH

RS
R'
R"

H

R"
H + R'
RS
H
H

H+

Remarques In vivo, le glutathion (GSH) joue le rôle de détoxifiant dans les cellules.
Il joue le rôle de nucléophile dans des réactions sur des alcènes électrophiles (c-à-d substitués
par des Groupements Electro-Attracteurs GEA) : l’agent toxique se lie de manière covalente au
glutathion et est excrété avant qu’il n’alkyle l’ADN ou les protéines.
O
HOOC
NH2

N
H

SH
H
N

GS

COOH

GS-H +
GEA

O

Glutathion (GSH)

H
GEA

H
H
H

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.4. Caractère nucléophile des thiols et alcènes électrophiles
Remarques

In vivo, le glutathion (GSH) joue le rôle de détoxifiant dans les cellules.
SH
H
N

O
HOOC

N
H

NH2

COOH

Glutathion (GSH)

O

La paracétamol est un analgésique inoffensif mais en cas d’overdose, son métabolite présent en
grande quantité est très toxique pour le foie et est chaque année responsable de décès par
hépatite fulminante.
+
H

H
N
HO

CH3

Métabolisme

O

O
N

HO

CH3

GSH
HOH

H+

N

O

O
H
GS

H

O

O
H
N

CH3
O

GS
O

CH3

H

H
N

CH3
O

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :

15P

16S

17Cl

2.19

2.58

3.16

+ -

RS-Cl

Chlorure de sulfényle

Les composés soufrés portant un S(II) sont à la fois
de bons nucléophiles et de bons électrophiles.

Préparation
Disulfure
O O
R
S
S
R
S + Cl
Cl

Chlorure
de sulfuryle

R
+ Cl
S
Cl
Sel de
sulfonium

R

S

O
S

O

R

Cl
S

O
S
R
+ S
+O
Cl Dioxyde de
soufre

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :
15P

16S

17Cl

2.19

2.58

3.16

+ -

RS-Cl

Chlorure de sulfényle

Réactivité : addition anti sur les alcènes
R
R'

R
R'
R"

R"

S

C C

S

C C

Cl

CH3

H
CH3

H

Cl

Sulfonium
cyclique

R"

C C
R

S

2 Cl

R'
R"

H
CH3

CH3
R"
H + R'
Cl
S R

S R

S
R

CH3
R'

CH3
H +

R"
R'

R
S

H
Cl

Cl
R'
R"

H
CH3

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :
15P

16S

17Cl

2.19

2.58

3.16

+ -

RS-SR

RS-Cl
Chlorure de sulfényle

Disulfure

Réactivité : avec les dérivés carbonylés
O Na R

O
H Na H
R'

O
S Cl

S

R + NaCl

R'

R'
H-H
O Na R

O
H Na H
R'

R'
H-H

S

S

O
S

R
R'

R + Na SR

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS

Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)

O
N

antihypertenseur

COOH

O
CH3
O
OH

HS

CH3

CH3
H3C

Addition-1,4

S

*

O

CH3

O Dédoublement H3C
NH2

S
O

OH

O

*

SOCl2

OH
SO2 + HCl

CH3
Captopril

1) NH4 OH
2) O

OH
S
O Na

H3C

S
O

1)

O
N

H
N

CH3

COOH

CH3

COOH

30% NaOH
2) HCl

H3C

S
O

O

*

Cl

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS

Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)

O
N

O

Etape 1 : addition
de Michael

CH3
O

CH3

HS

CH3

CH3
H3C

Addition-1,4

OH

OH

S

OH
CH3

O

H2C
OH

H3C

S

O
O
S
H

O

CH3
O

H2C

*

O

CH3
O

antihypertenseur

COOH

CH3

OH
H

H3C

S
O

*

O
OH

Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS

Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)

N

Etape 2 : Dédoublement
S

H3C

S
O

*

O
OH

O
CH3

NH2

NH3

CH3
H3C
CH3

S
O

O

*

CH3
H3C

S
O

MeOH-iPr2O

Dédoublement

antihypertenseur

HCl

O

*

O

COOH

NH3

CH3
H3C

CH3

O

O

CH3CN

CH3

*

O
OH


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