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Synthèse de principes actifs de
médicaments
Olivier Provot
(olivier.provot@u-psud.fr)

Université Paris-Sud, Faculté de Pharmacie

L1 Santé

Plan

Plan
• Chapitre 1. Généralités: benzène et
aromaticité
• Chapitre 2. Organomagnésiens

• Chapitre 3. Synthèse de principes actifs de
médicaments

1. Généralités:
benzène et aromaticité
Formule brute C6H6 : 1 cycle et 3 double liaisons « cyclohexatriène » : 4 insaturations
H

H

H
Ph

H

H
H
Benzène

Représentation faisant apparaître
le plus simplement la totale
délocalisation des électrons 

Mésomérie = Stabilité

°
1.39 A
120°

Propriétés:
H

H

°
1.09 A

120°

Le benzène est plan

Eb = 80 °C, F = 5,5 °C

Stabilité du benzène

H

H

H2
Cyclohexène

H
H

- 110 kJ/mol
H

H

Cyclohexatriène "fictif" car non résonant
3 H2
-330 kJ/mol
(3 x -110 kJ/mol)

Energie de résonance
-206,3 - (-330) = 123,7 kJ/Mol
3 H2
- 206,3 kJ/mol
Benzène

(calculé expérimentalement)

Cyclohexane

Aromaticité
Aromaticité
Aromaticité : règles empiriques de Hückel (1937) :
- la molécule est cyclique,
- polyènique conjuguée,
- la molécule est plane,
- l’ensemble des électrons délocalisés doit répondre à la formule 4n + 2
Exemples

N

Principaux noyaux aromatiques rencontrés dans les principes actifs de
médicaments
NaOH

OH

Phénol
(H acide)

H2O

, Na

O
Phénolate de sodium
(stabilisé par mésomérie)

CH3

Toluène
(Méthylbenzène)

O

O

O

CHO

Benzaldéhyde

OH

OCH3

Anisole

NO2

Nitrobenzène

CO2H

Acide salicylique
(Acide-2-hydroxybenzoïque)

Exemple qcs

Bonnes réponses: B, E.

A: la molécule A représentée possède un seul noyau aromatique Vrai ou Faux ?
B: le noyau de la molécule B est aromatique Vrai ou Faux ?
C: la molécule C possède un seul noyau aromatique Vrai ou Faux ?
D: la molécule D possède deux noyaux aromatiques dont un noyau pyridine Vrai ou Faux ?
E: la molécule E possède 2 noyaux aromatiques Vrai ou Faux ?

2. Organomagnésiens
Victor Grignard, Prix Nobel 1912
Organomagnésiens : Préparation
+

R

CH2

-

Magnésium

X

Mg métal

C "électrophile"

-

R

Insertion du métal dans la liaison
Carbone-Halogène

CH2

+
Mg

-

X

C "nucléophile"
dérivé organomagnésien

dérivé halogéné: (X = I; Br; Cl)

Réagit avec les électrophiles tels que
cétones, aldéhydes, esters, nitriles,...)

Exemple : CH3I
iodure de méthyle

Mg

CH3MgI
iodure de méthylmagnésium

mais également avec les H acides tels que
H2O, NH, OH,...

Conséquences: Les dérivés organométalliques étant très nucléophiles et très
basiques doivent être préparés dans des solvants anhydres (sans eau) et ne
peuvent pas posséder de fonctions électrophiles ou d’atomes d’hydrogène
acide).

Solvants utilisés pour la préparation des organomagnésiens : éther
diéthylique et tétrahydrofurane (THF)
Ether diéthylique

O

THF : tétrahydrofurane

O
NB: Les solvants doivent être dépourvus d’eau (anhydres) à cause du caractère
très basique des organomagnésiens qui pourraient se protoner en présence de
traces d’eau.

Les solvants, éther diéthylique (Et2O) et THF participent à la formation et à la
stabilisation des organométalliques :
CH
3

X

CH3

O

Mg
R

O

CH3

CH3

Réactivité des organomagnésiens

Réactions avec les composés à hydrogène labile (acide) : déprotonation

Exemples :

XMg R

+

+
H OH

XMgR

+

H OR

+ -

XMgR

RH

+ HO MgX

RH

+ RO

MgX

H OPh

RH

+

PhO

XMgR + R COO H

RH

+

R COO MgX

H
XMgR + R
alcyne vrai

RH

+

R C

+

MgX

MgX

Réactivité des organomagnésiens

Nucléophilie : R

+
MgX


Substitutions sur C saturé

R

MgX

+
Additions sur C non saturé

Réactions de substitution: création de liaisons C-C

Avec les dérivés halogénés :

XMg+R- + R'

R-R' +

Mg

Réaction de Würtz :

2 R X

Mg
R X

X


R

-

+
MgX

R R
+ R X

R R

MgX2

MgX2

MgX2

Réaction de Wurtz

Mécanisme:

Réaction "parasite" de l'organomagnésien nucléophile qui se forme sur
le dérivé halogéné électrophile qui n'a pas encore "inséré" le Mg

Avec l’orthoformiate d’éthyle :

Hydrolyse d’acétal H2O/H+

Mécanisme: réaction d’un organomagnésien sur l’orthoformiate
d’éthyle suivie d’hydrolyse acide

Avec les orthoesters:

1 réaction substitution d’un groupement EtO par le réactif de Grignard
2 hydrolyse de l’acétal (qui ne réagit pas avec le réactif de Grignard)
3 obtention d’un cétone
Bilan: 1 des 3 groupements EtO est substitué par l’organomagnésien, les 2
groupements EtO fixés sur l’atome de carbone sont ensuite hydrolysés (coupure
par l’eau) en fin de réaction pour donner le dérivé cétonique

Avec les époxydes:
R

+
MgX

+
H2C CH2
O

H2O

R CH2 CH2O MgX

R CH2 CH2OH

-

(oxirane)

Régiosélectivité:
(1) (2)
(1)
H2C

CH
O

CH3

CH3-CH2-CHOH-CH3

CH3MgBr
H2O

CH3
(2)

H2C

CH

CH3

OH

La réaction est régiosélective (ouverture sur le carbone 1): on obtient majoritairement
l’alcool secondaire résultant de l’attaque sur le carbone le moins encombré (1).

Ouverture régiosélective d’époxyde

Avec l’épichlorhydrine:

SN 2

SN 2

Réactions d’addition : création de liaisons C-C

Rappels concernant la réactivité d’électrophiles

O



C

O

>

fort effet
électro-attracteur
du chlore

Chlorures
d'acides

C
R

Cl

>



O

+

>

H

peu ou pas
d'effet de H

Aldéhydes



C
R

O +

+

<

R

+

R'

R

effet inductif
donneur de R

>

Cétones

C

>

+

R C
O R'

effet mésomère
donneur désactivant

>

Esters

Nitriles

N

Réactions d’addition : création de liaisons C-C

RMgX

2) H2O

Avec les aldéhydes:

R

+
Mg X

+O
R' C
H

H

1) R'CHO

Et2O

R
R' C
H

R

C R'
OH

H2O
O Mg X

alcoolate magnésien

Avec les cétones:

RMgX

R
R' C
H

OH

alcool secondaire

R''

1) R'COR"
2) H2O

alcool
secondaire

R

C R'
OH

alcool tertiaire

Addition d’un organomagnésien sur une cétone

Avec le CO2:

RMgX

1) CO2
2) H2O

R COOH

acide carboxylique

Avec les esters :
(peu réactifs)

R2

+
MgX

R1

2 R2MgX

+ O
OEt

R2

1) R1CO2Et
2) H2O

R1

C
OH

R2 alcool tertiaire

2 R2MgX

R1

1) R1COCl
R2

2) H2O

C R2

alcool tertiaire

OH

Avec les chlorures d’acides :
(très réactifs)

R2

+
Mg X

R1

+

O MgX

R1
Cl

A NDN

R2

O

O
R1
R2

Cl
+

R2MgX
seconde addition
puis hydrolyse

R2
R1

OH
R2

Avec les nitriles :
(peu réactifs)

R2MgX

1) R1CN
2) H2O

R2

R1 cétone
C
O

3. Synthèse de principes actifs de médicaments
Acide acétylsalicylique Aspirine®, Aspégic®
> 200 spécialités en France
(antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire, antiagrégant plaquettaire,…)

1829: Pierre-Joseph Leroux (Pharmacien à Vitry-le-François) isole la salicine

(précurseur) à partir de l’écorce de saule blanc.
1853: Charles-Frédéric Gerhardt (Chimiste Strasbourgeois) prépare l’acide
acétylsalicylique et meurt en 1856.
1897: Félix Hoffmann effectue la synthèse industrielle de l’Aspirin® (Bayer).

Salix = saule
Oxonium: A

COOH

O

O
H3C

O

Estérification

CH3

OH

COOH

COOH

O
ANDN

O

CH3

O
O

CH3

H
acétyle = Ac

acide salicylique

anhydride acétique

CH3CO2
Anion acétate

acide acétylsalicylique

ESTERIFICATION
Acétalisation de l’acide salicylique: mécanisme ANDN

Estérification: rappels

Paracétamol (principe actif le plus vendu en France, Dafalgan®,
Doliprane®, Efferalgan®,…)
(antalgique, antipyrétique,…)
1886: Alors qu’il croyait travailler sur le naphtalène, Adolf Kussmaul (Université Strasbourg)
trouve des propriétés antipyrétiques à l’acétanilide qui est l’ancêtre du paracétamol.
O

CH3

HN

acétanilide

1890: Bayer possède en stock le paranitrophénol (déchet de l’industrie du colorant) qu’il
souhaite valoriser. La structure voisine de l’acétanilide permettra de transformer le
paranitrophénol en paracétamol (Brevet Bayer).

Salacétamide (n’est plus commercialisé)
(anti-inflammatoire, antipyrétique,…)

doublet peu nucléophile

O

O
NH2

NH2

Acide salicylique

OH
A

OH
O

O

N
H
OH
Salacétamide

CH3

Hydrolyse d’esters et d’amides en milieu basique

Ambroxol
Ambroxol (chlorhydrate)
Surbronc®
(fluidifiant bronchiques)
(fluidifiant
bronchique)
A partir du paracétamol…

Indications:
Traitement des troubles de la
sécrétion
bronchique
chez
l’adulte notamment en cas
d’affections bronchiques aigües
et de bronchopneumopathies
chroniques

Formation d’imine (hors PACES)

Bamipine
(anti-histaminique)

Questions:
A: cette synthèse utilise l’aniline?
B: la Bamipine est obtenue lors d’une ultime étape de substitution?
C: la première réaction conduisant à A est équilibrée?
D: la réduction d’une imine conduit à une amine?
E: la Bamipine possède un seul noyau aromatique?
Bonnes réponses: A, B, C, D.

Exemple de qcs

Lors de la synthèse du Fentanyl, anesthésique, on utilise l’intermédiaire ci-dessus.
A: la molécule représentée possède une fonction imine Vrai ou Faux ?
B: elle peut être préparée à partir d’une cétone et de l’aniline Vrai ou Faux ?
C: elle possède 1 carbone asymétrique Vrai ou Faux ?
D: elle possède 2 noyaux aromatiques Vrai ou Faux ?
E: la réduction de la double liaison C=N conduit à une amine tertiaire Vrai ou Faux ?

Bonnes réponses: A, B, D.

Chlorure d’acétylcholine Miochole®
(parasympatomimétique )
Réaction d’estérification

Indications:
Parasympatomimétique utilisé en chirurgie oculaire pour
obtenir un myosis (contraction de la pupille) rapide

Butéthamine
(a été utilisé comme anesthésique local)
Sélectivité OH vs NH2:

Indications
Principalement dentaires, effet rapide.
(plus utilisé car le groupement NH2 en position
para est responsable de réactions allergiques).

SN2: Rappels
CH3
H3C

H Cl
HO

H3C

C
CH2

H

N

CH3

N
CH3

HO

CH3

H

, Cl

C
H

SN2

Vitesse de la réaction SN2 : V = k [RCl]1 x [N(CH3)3]1

SN2 : cas des molécules dont l'halogène ou le groupe partant est fixé sur un carbone asymétrique:

Inversion de Walden
Nu

C*

X

Nucléophile
X = halogène (groupe partant)
Nucléofuge

Nu

C*

X

Nu

C*

X

Halogénure
Cl-, Br- etc...
Création d'un nouveau centre
asymétrique
Molécule optiquement active,
stéréochimie à déterminer

NB: les halogénures primaires RCH2X sont de bons candidats pour les réactions SN2 car d'une part, le nucléophile peut
accéder aisément au Carbone porteur de l'halogène, et d'autre part, un carbocation primaire n'est pas envisageable

SN2: Rappels

CH3
H O

C

CH3
Cl

Cl

H O

H

H
C3H7
A

C

H O

CH3
+

C
H
C3 H7

C3H7

(R)-2-Chloropentane

(S)-Pentan-2-ol
Etat de transition
Inversion de Walden

Molécule chirale (dérivé chloré)
La vitesse de la réaction est donnée par l'équation :

alcool optiquement actif
V = k [A].[NaOH]

L'état de transition fait intervenir les DEUX partenaires, le nucléophile et le nucléofuge.

Cl

Substitutions nucléophiles et sélectivité
Acétophénazine
(antagoniste dopaminergique qui a été utilisé comme neuroleptique, antipsychotique,…)

Sélectivité Cl vs Br:

Substitutions nucléophiles et sélectivité
Béclamide
(anticonvulsant, anti-épileptique)

Sélectivité RCH2Cl vs RCOCl:

Époxydes
Sotalol Sotalex®
(bêta-bloquant)

Synthèse d’époxyde et ouverture sélective:

Indications
Cardiologie (anti-arythmique,
antihypertenseur, insuffisance cardiaque)

Oxprénolol Trasicor®
(bêta-bloquant)
Épichlorhydrine: un époxyde très utilisé en synthèse de spécialité de médicament:

épichlorhydrine

Cl

ouverture d'époxyde

H 2C
O
réaction SN2

Indications:
hypertension artérielle

Aténolol (génériqué)
(bêta-bloquant)

Indications:
hypertension artérielle
Insuffisance cardiaque
arythmie

Exemple de qcs
Lors de la synthèse du Bépridil (antagoniste calcique),
on effectue la réaction entre les réactifs A et B selon:

A: Le composé A comporte une fonction époxyde et une fonction éther Vrai ou Faux ?
B: Le composé C est un alcool primaire Vrai ou Faux ?
C: Le composé C est un alcool secondaire Vrai ou Faux ?
D: A est racémique donc C sera racémique Vrai ou Faux?
E: La réaction entre A et B est une addition Vrai ou Faux?

Bonnes réponses: A, C, D.

Exemple de qcs
La synthèse d’un anesthésique local, la ropivacaine est représentée comme suit:

A: Le chlorure de thionyle SOCl2 transforme A en B Vrai ou Faux ?
B: la transformation B en C procède selon un mécanisme ANDN Vrai ou Faux ?
C: la ropivacaine est la molécule D Vrai ou Faux ?
D: la ropivacaine synthétisée est optiquement active puisque dérivant de
l’acide pipécolique (molécule A) optiquement pur Vrai ou Faux ?
E: la dernière étape est une SN1 Vrai ou Faux ?
F: la ropivacaine est la molécule E Vrai ou Faux ?
Bonnes réponses: A, B, C, D

Principes actifs mettant en jeu des réactifs
organométalliques

Pipradrol chlorhydrate
(stimulant)
Réactions d’addition sur cétones:
O

HN

N
HO

HO
N

N

Br

MgBr

Mg

*

H2, Pt

B

Pipradrol

A

I

C

Retiré en 1970 à cause d’abus d’utilisation comme drogue
Tramadol (Contramal®, Zaldiar®, Topalgic®,…)
(analgésique agoniste des récepteurs m morphiniques)

CCCCP
Indication: traitement des douleurs modérées à intenses chez l’adulte