Bases physico chimiques des principes actifs 1 .pdf



Nom original: Bases physico-chimiques des principes actifs 1.pdfTitre: Ms 2-06Auteur: Antoine Caugant

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Les bases physico-chimiques des principes actifs
I) Introduction
- La structure d’un molécule détermine ses propriétés physico-chimiques et ses propriétés biopharmaceutiques
- Module donc:
* dissolution
* absorption
gastro intestinale
Introduction
(II)
* distribution par liaison aux protéines de transport
* métabolisation
* élimination
Les caractéristiques physico-FKLPLTXHV G¶XQH PROpFXOH
- L’ajustement des propriétés
est essentiel dans: l’optimisation des leads
sontphysico-chimique
fortement inter-corrélées
- LesmRGLILHU O¶XQH G¶HQWUH HOOHV DIIHFWH DXWRPDWLTXHPHQW OHV DXWUHV
propriétés d’un molécules sont fortement inter corrélées, la modification de l’une d’entre
elle modifie toutes les autres
Enveloppe
Hydrophilie
moléculaire
Charge
Liaisons
hydrogène

Solubilité

Amphiphilie

Distribution des
charges

Ionisation
Lipophilie

Taille

- Les pharmaco modulation peuvent perturber fortement les caractéristiques physico chimiques
des
L1 - molécules
Module 3
4
II) Solubilité

et structure moléculaire

- La solubilité est la faculté d’une molécule de passer en solution
- Pour la caractériser on utilise la quantité maximale de soluté que l’on peu dissoudre dans une
quantité donné de solvant à une température donné
- La solubilité dépend du degré de solvatation avec le solvant pat:
* la nature des groupements polaires
* le nombre de groupement polaire
* de la taille du squelette carboné
- Elle peut donc être améliorer par:
* la formation de sels
* l’incorporation de groupements hydrosolubles
* le recours à une formulation galénique différente
- La plus part des P.A. sont des acides ou des bases susceptibles de former des sels
- Elle peut être diminué pour:
* obtenir une action locale
* obtenir un effet prolongé

- L’introduction des ces groupement peut être:
* réversible: cas des prodrogues: exemple des corticoïdes d’urgence
* irréversible: cas des analogues structuraux: l’activité doit être conservé
- l’absorption orale nécessite une perméabilité membranaire et une solubilité convenables
- On distingues 4 classes de P.A. en fonction de ces paramètres:
* très solubles à haute perméabilité
* peu solubles à haute perméabilité
* très soluble à basse perméabilité
* peu soluble à basse perméabilité
- Les molécules trop faiblement solubles sont difficilement développables
- La vitesse de dissolution repose sur un équilibre entre composé dissous et solide

III) Lipophilie d’une molécule
- Correspond à l'affinité d’une molécule (ou une partie) pour un environnement lipidique
- Elle est mesuré par distribution du composé
* dans un système biphasique liquide/liquide, P est le coefficient de partage de la molécule
entre l’octan-1-ol et l’eau
* dans un système biphasique solide/liquide, CLHP sur phase inverse ou CCM
- Hydrophobie:
molécules
coefficient
de association
partagede(logP)
: (ou de groupes) non polaires dans un environnement
aqueux, résultant de la tendance de l’eau à exclure les molécules non polaires
correspond
à une
molécule
O¶pWDW QHXWUH ;
- Solubilité
est inversement
proportionnel
au à
coefficient
de partage:

Lipophilie : logP et logD
‰ Le

le coefficient de distribution (logD) :
= Log(P)
correspond à uneLog(1/S)
mesure
à un pH déterminé.

- Coefficient de partage P: molécule à l'état neutre dans le système eau/octan-1-ol

‰ Système
biphasique liquide/liquide de référence :
- Coefficient de distribution D: molécule ionisé mesuré à pH déterminé dans un système
eau
biphasique ou l’eau estoctan-1-ol
remplacée par/ une
solution tampon équilibré au pH désiré
= modèle le plus utilisé de biomembrane.
- Système biphasique (Octan-1-ol/eau) permet de mimer les biomembrane
- On calcule le coefficient P de partage (ou de répartition) d'une molécule entre l'octan-1-ol et
P =l'eau
coefficient de partage entre octan-1-ol et eau,

Poct =

[octanol]

ou

log Poct

[eau]

= log

[octanol]
[eau]

- Ce coefficient
permet d'expliquer
les propriétés
A.D.M.E. et/ou ADME.
‰ Conditionne
fortement
les propriétés
biologiques

- Module 3

pophilie :

* Log P > 0 lipophile (très à +7)
Log P < et
0 hydrophile
(très à -3)
logP*(logD)
informations
* Log P = 0 molécules se répartissent de manière égale
- Pour les P.A. on compte généralement entre -1 et +5

15

logP HVW IRQFWLRQ G¶XQH SDUW GH la
de moléculaire
- Log de P ou de D esttaille
proportionnel
à la et
taille de la molécule et au nombre de liaison
G¶DXWUH SDUW GX nombre
de
liaisons
hydrogène
:
hydrogène selon:

logP ou logD = aV - ȁ
V = volume moléculaire calculé,
a = coefficient dépendant du solvant,

(a coefficient qui dépend du solvant, V volume moléculaire, ^
capacité de la molécule à contracter des liaisons hydrogènes)

‰ Dans un grand nombre de cas, il existe une relation linéaire
entre logP et activité biologique pour une fourchette très étroite de
Dans/¶pTXDWLRQ
un grandest
nombre
de cas,
il existe une relation linéaire
valeurs de‰logP.
de la forme
:
entre logP et activité biologique pour une fourchette très étroite de
- Il valeurs
existe unede
relation
linéaire
log
et+l'activité
biologique
pour une fourchette étroite de
logP.
/¶pTXDWLRQ
estP de
lak2forme
:
log(1/C)
=entre
k1 logP

Lipophilie : constante de Hansch Ȇ et équation de
valeur de logP
corrélation

log(1/C) = k1 logP + k2
‰ En revanche, pour des valeurs dispersées, O¶DOOXUH de la relation
est une courbe parabolique avec une valeur de logP maximale.
Lipophilie : logP et activité biologique
- Lorsque
les
log
de
P
ne
sont
pas
dans
la
fourchette,
la
relation
à une
allure
avec un
Exemple
:G¶XQH PROpFXOH SHXW
les anesthésiques
(éthers fluorés)
‰ En revanche, pour La
des lipophilie
valeurs dispersées,
O¶DOOXUH
de parabolique
lagénéraux
relation
globale
logP
Si la lipophilie
est
le seul
facteur influençant
biologique,
Lipophilie : constante de Hansch Ȇ e
estmaximal
uneM
courbe
parabolique
avec une O¶DFWLYLWp
valeur
de
logP
maximale.
M
être
considérée
comme
la
somme
des
corrélation
O¶pTXDWLRQ de la parabole est de la forme :
lipophiles
de chaque
fragment.
Si la lipophilie est le contributions
seul facteur influençant
O¶DFWLYLWp
biologique,
2
La lipophilie globale
log(1/C)
= -parabole
k1 (logP) est
+ de
k2 logP
+ k: 3
O¶pTXDWLRQ
de la
la forme
M
être considérée comm
M
log(1/C) = -0,22 (logP)2 + 1,04 logP + 2,16
%

$

log(1/C)

#

"

(logP)2

contributions lipophile

log(1/C) =la- k
+ k2lipophile
logP + k3du substituant X ;
1
logPM-H ± logPM-X représente
contribution
logP
± logP représente la contribution lipoph
!

&'

&%

&$

&#

&"

!

"

#

$

%

'

L1 - Module 3

L1 - Module 3

(

)

*

logP

logP0

M-H

M-X

19

20

par définition :

- La lipophilie globale peut être considérée comme la somme des contributions lipophilique
ʌ =de
logPM-H ± logPM-X
par
définition
:
chaque
fragment
L1 - Module 3
19
Le calcul donne :

Lipophilieʌ: équation
de ±
corrélation
= logPM-H
logPM-X de Hansch

M

cf. infra !

log P = logPM + ʌX + ʌY +

- Le but de ces études
est de mettre
en corrélation
la structure de la molécule avec l'effet
donne
:
EnLe
fait,calcul
l'ensemble
des propriétés
physico-chimiques des
M biologique
PROpFXOHV G¶XQH série chimique donnée
* répartition électronique
peut être corrélée à l'activité biologique.
* lipophilie log P = logPM + ʌX + ʌY + ʌZ + ʌW
* encombrement
stérique
/¶HIIHW G¶XQH RX SOXVLHXUV VXEVWLWXWLRQV VXU O¶DFWLYLWp ELRORJLTXH
- A partir de làSHXW rWUH PLV VRXV OD IRUPH G¶XQH équation
on peut déterminer l'équation de corrélation de
Hansch,
mathématique
de
- C'est un moyen empirique
de
connaitre
et
comprendre
ce
qui
conditionne
une
activité
corrélation dite « équation de Hansch » :
- Module 3
biologique
log(1/C) = k1ʌ2 + k2ʌ + k3ı + k4Es + k5
ilie : mesure
L1 - Module 3

21

Plus
le coefficient
est grand,
plus
le
paramètre
de classique- Log
DYHF O¶DPSRXOH G¶DJLWDWLRQ ©
Shake
Flask
ª « physico-chimique
P permet
d'estimer
la biodisponibilité
des
molécules
FRUUHVSRQGDQW HVW LPSRUWDQW VXU O¶DFWLYLWp
ong et onéreux * il faut une bonne balance
hydrophobe / hydrophile

= moyen
empirique
* un bon log P doit
être compris
entre pour
0 et 3connaître et comprendre
ce qui conditionne une activité biologique.
Lipophilie
: mesure
- Pour les molécules ionisables
il vaut mieux mesure log D à pH physiologique
(pH=7,4)

ol

Dosage de la molécule
dans chaque phase
(CLHP,....)

H 7,4
Intersaturation
des phases

1. Méthode classique DYHF O¶DPSRXOH G¶DJLWDWLRQ ©
22
mais long et onéreux

L1 - Module 3
- Mesure
de la lipohilie
* méthode classique longue et onéreuse avec système biphasique (pour
mesure log D il faut remplacer l'eau par un tampon à pH désiré)
Agitation,
Addition
* méthode
centrifugation ou par potentiométrie
du
composé de chromatographie

octan-1-ol
eau ou
tampon pH 7,4
Intersaturation
des phases

Surface du pic phase octanol

logPoct ou LogD7,4 =

Addition
du composé

Agitation,
centrifugation

Surface d

logPoct ou LogD7,4 =

Surface du pic phase aqueuse

Surface du

2. Méthodes chromatographiques ou par potentiom

des chromatographiques ou par potentiométrie GDQV O¶HDX
se octan-1-ol/eau.
* méthode par calcul

et la phase octan-1-ol/eau.
3. Méthodes par calcul (logiciels,..).

* méthode à haut débit

4. Méthodes à haut débit.

des par calcul (logiciels,..).

L1 - Module 3

des à haut débit.
24

IV) Etat d'ionisation d'une molécule
,RQLVDWLRQ G¶XQH PROpFXOH S+ HW pKa

- 95% des P.A. possèdent un groupement ionisable
,RQLVDWLRQ G¶XQH PROpFXOH S+ HW pKa
- Le pKa indique le degrés d'ionisation d'une molécule
selon l’équation de henderson et
‰ /¶pWDW G¶LRQLVDWLRQ est fonction du pKa de la molécule et du pH
environnant ;
hasselbach
‰ /¶pWDW
est fonction du
pKa de la molécule et du pH :
il estG¶LRQLVDWLRQ
défini par O¶pTXDWLRQ
G¶+HQGHUVRQ-Hasselbalch
- Les molécules non ionisés traversent mieux lesenvironnant
membranes
que les molécules ionisés
;
il est défini par O¶pTXDWLRQ
- Pour les groupement ionisable des P.A. est compris
entre 2Acides
et 12G¶+HQGHUVRQ-Hasselbalch :
Acides

pH = pKa

- Pour un acide: plus le pKa est petit plus l'acide est fort

pH = pKa

+

log

+

[A-]

log

[HA]

[A-]

[HA]

Ionisation de principesBases
actifs : exemples
Bases

= pKa +
- Pour une base plus le pKa est grand plus la base est fortepH pH
= pKa + log

log
[B]
[BH+]

[B]

[BH+]

Le SRXUFHQWDJH G¶LRQLVDWLRQ G¶XQ DFLGH RX G¶XQH EDVH GH pKa
Rem. : pK est généralement mesuré dans O¶HDX ;
Ionisation de principes
actifs
: exemples
Rem. : pKa esta généralement mesuré dans O¶HDX ;
à unde
pHladonné,
est
donné
les
relations
: dans
Ionisation
de
principes
actifs
: exemples
pour
molécules
(très)
peu solubles
O¶HDX leeau/méthanol
mélange eau/méthanol
pour
des des
molécules
(très)
peu
solubles
dans O¶HDX
le mélange
- L'état d'ionisation est fonctionconnu
du pKa
molécule
et
dupar
pH
du
milieu

- Pour un acide on à alors:

Acides

utilisé.
est est
utilisé.

Bases

- Module
3
L1 -L1
Module
3

27

27

Le SRXUFHQWDJH G¶LRQLVDWLRQ G¶XQ DFLGH RX G¶XQH EDVH GH pKa
10pKa - pH
10pH - pKa
Le SRXUFHQWDJH G¶LRQLVDWLRQ G¶XQ DFLGH RX G¶XQH EDVH GH pKa
x 100
% ionisation =
x 100
% ionisation
=
connu à un pH donné, est
donné
par
les
relations
:
pH - pKa
1 + 10pKa - pH
1 + 10
connu à un pH donné, est donné
par
les relations :
Acides

- Pour une base:

% ionisation =

- Exemple:

Bases

Bases
10pKa - pH
x 100
% ionisation =
x 100
pH ionisation =
pKaionisation =
x1100
+ 10pKa - %
1 + 10pH -%
1 + 10pH - pKa
Acides

10pH - pKa

10pH - pKa

10pKa - pH
1 + 10pKa - pH

x 100

Diphenhydramine (pKa = 9,0)

Ibuprofène (pKa = 4,4)

pH = 7,0 : 99 % de forme ionisée
(N+H, ammonium)

pH = 7,0 : 99,8 % de forme ionisée
(COO-, carboxylate)

3
Diphenhydramine (pKa = 9,0) L1 - ModuleIbuprofène
(pKa = 4,4)
Diphenhydramine (pKa = 9,0)
Ibuprofène (pKa = 4,4)

28

pH = 7,0 : 99 % de forme ionisée
pH = 7,0 : 99,8 % de forme ionisée
forme
ionisée
pH = 7,0 : 99,8 % de forme ionisée
-, carboxylate)
(N+H, ammonium) pH = 7,0 :+99 % de(COO
(N H, ammonium)
(COO-, carboxylate)
L1 - Module 3

28

L1 - Module 3

28

Ionisation de principes actifs : exemples

Ionisation de principes BASES
actifs : exemples
BASES

bupivacaïne (pKa = 8,1)

aténolol (pKa = 9,6)

pH = 4 : 99,99 % de forme ionisée (N+H), pH = 4 : 99,99 % de forme ionisée (N+H),
aténolol
(pK
pH = 9 bupivacaïne
: 11,2 %
-id-(pK
, a = 8,1)
pH = 9 : 79,9
%
-id- a = 9,6)

pH = 4 : 99,99 % de forme ionisée (N+H), pH = 4 : 99,99 % de forme ionisée (N+H),
pH = 9 : 11,2 %
-id- ,
pH = 9 : 79,9 %
-idACIDES
ACIDES

indométacine (pKa = 4,5)
pH = 4 : 24 % de forme ionisée (COO-),
(pKa = 4,5)
pH = 9indométacine
: 99,9 %
-id-.
L1 - Module 3

pH = 4 : 24 % de forme ionisée (COO-),
pH = 9 : 99,9 %
-id-.

L1 - Module 3

fluorouracile (pKa = 8,0)
pH = 4 : 0,01 % de forme ionisée (C-O-),
(pK
pH = 9 fluorouracile
: 90,9 %
-id- a = 8,0)

pH = 4 : 0,01 % de forme ionisée (C-O-),29
pH = 9 : 90,9 %
-id29

eWDW G¶LRQLVDWLRQ G¶XQH PROpFXOH H[HPSOHV
pKa = 6,0

pKa = 9,2

Acide acétylsalicylique (pKa = 3,5)

Chlorphénamine
(pKa = 6,0 et 9,2)

à pH = 1,5 :
forme non ionisée (COOH) = x 100
forme ionisée (COO-)
Ö absorption importante au travers
des membranes lipidiques ;

pH = 1,5 :
forme di-ionisée est prépondérante
(> 99,999 %)
Ö absorption nulle

à pH = 6,5 (intestin grêle) :
forme ionisée (COO-) = x 1000
forme non ionisée (COOH)
Ö absorption très faible
(99,9 % ionisé)

à pH = 7,
le pourcentage de forme ionisée est :
- N pyridinique : 9 % ,
- N tertiaire : 99 %.
(pH gros intestin = 8)

L1 - Module 3

30

- Exemple de la lidocaïne
* pKa = 7,8
* c’est un anesthésique locale qui inhibe la
conduction nerveuse en bloquant les canaux
sodiques de la surface des neurones
* seul sa forme ionisé est capable de produire
l’effet thérapeutique

eWDW G¶LRQLVDWLRQ G¶XQH PROpFXOH
et activité biologique
Lidocaïne pKa = 7,8

H = 7,4

Anesthésique local de référence

Annexe :
qui inhibe la conduction nerveuse
logPX est la contribution lipophile du substituant X.
en bloquant les canaux sodiques
Par définition Πx = logPX
présents
à mesure
la surface
du neurone.
ΠX est la constante hydrophobe du substituant
X, qui
la contribution
lipophile d’un substituant.

H = 7,1

%(&)#*

"#$#%&'

Or, la forme ionisée est seule capable de
bloquer le canal Na+.

"#$#%&(

Module 3

- pH = 7,4 :
la forme ionisée est majoritaire (71,5 %) ;
- pH = 7,1 (intraneuronal)
HOOH O¶HVW GDYDQWDJH

+,#*
31


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