Bases physico chimiques des principes actifs 2 .pdf



Nom original: Bases physico-chimiques des principes actifs 2.pdfTitre: Ms 2-01 à 05Auteur: Antoine Caugant

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Isomérie et activité biologique
I) Rappel
A) Les interactions entre molécules, liaisons misent en jeu
- Les médicaments sont constitués
* de leur P.A. ou substance généralement pharmacologiquement actives
* des leurs excipients ou substances auxiliaires
- Le P.A. est une substance minérale ou organique d'origine:
* naturelle
* synthétique
* biochimique
- Les excipients sont des substances:
* chimiques inertes
* pharmacologiquement inactives servant à la formulation galénique, permettant de
présenter le médicament sous la forme voulue, et éventuellement de moduler la vitesse
de libération
- Les P.A. sont donc constitués:
* d'un squelette hydrogéno-carboné
+ constitué de liaison covalente
+ peu polarisés
+ de hautes énergies et donc très stable
* d'hétéronomes
+ responsables des fonctions chimiques associées au P.A.
+ constitués de liaison polarisées
+ caractérisés par les propriétés physico-chimique des atomes
+ défini les propriété de réactivité et de stabilité du P.A.
+ responsable de son activité pharmaceutique
- Leur évolution dans le corps est variable en fonctions des structures biologiques avec
lesquels ils interagissent
- Les hétéronomes interagissent principalement avec des ions, des lipides, des protéines, des
sucres…
- Les interactions peuvent se faire par complémentarité structural et électronique entre la
cible et le P.A., afin de limiter les effets secondaires il est préférable de réduire le nombres
d'interactions possible en spécifiant:
* les propriétés physico-chimiques
* les propriétés structurales
* les propriétés électroniques
- Plus le principe actif sera spécifique pour sa cible et moins il y aura d'effets secondaires

1) Complémentarité électrostatique
- La répartition des électrons au sein d'une molécules n'étant pas homogène du fait de la
plus ou moins grande éléctronégativité des atomes, il apparaît des zones électrophiles à
faible densité électroniques et des zones nucléophiles à forte densité électronique
- Cette complémentarité favorise l'attraction ou la répulsion des molécules

- Cette force s'exerce à très faible distance et peut être modifié par le milieu
- Différents types d'inter actions sont misent en jeu dans les interactions entre le P.A. et sa
cible
* liaison covalente:
+ par mise en commun de deux électrons
+ généralement irréversibles elles sont de forte énergies (100-450 kJ.mol-1)
+ jouent un rôle essentiel dans le métabolisme
+ concernent peu de P.A.
⇒ action de la pénicillines qui en formant une liaison covalente avec le site actif des
tanspeptidase des bactéries inhibent la synthèse des constituant des parois
* liaison ionique:
+ la plus part des P.A. sont ionisé en milieu biologique
+ interagissent avec l’eau du milieu ou des molécules endogènes ionisé (ce qui
provoque leur ‘déshydratation’)
* liaison hydrogènes
+ interaction entre un atome d’hydrogène lié et un atome plus électronégatif extra ou
intra moléculaire
* les interactions de van der waals
+ inter actions de type hydrophobe
+ par interaction entre des molécules neutre polaire ou apolaires
+ on distingue les forces de Keesom entre dipoles (d’orientation), les forces de
Debey entre dipole et dipole induit (d’induction), et les forces de London entre
dipole induits (instantanées)

2) Complémentarité structurale
- Nécessaire à une bonne complémentarité
- Cette complémentarité est facilité par la flexibilité des deux molécules dont l'approche
l’une de l’autre peut entrainer des changement de conformation par interaction
éléctrostatique répulsives ou attractives, on parle alors de conformation induites

B)Définition
- Le formule brute d’un molécule n’est pas suffisante pour connaitre l’agencement du
squelette, les fonctions et les représentation spatiales, il est donc utile d’employer la formule
semi-développé plane
- Deux isomères ont la même formule brute mais une formule semi développé ou développé
différente, ils peuvent présenter des caractéristiques physiques, chimiques ou biologiques
différentes
- Les différences d’effet biologiques entre 2 isomères nécessitent de limiter la formation de
mélange de produits isomère pour éviter tout effet toxique due à un isomère
- A partir d’une même formule brut on distingue:
* isomères de constitution qui diffèrent par la nature des atomes ou des liaison sans tenir
compte de leur arrangement spatial
* stéréo-isomères:
+ de configuration: disposition des atomes ou des groupes d’atome indépendamment de
rotation autour de liaison simple
+ de conformation: les atomes sont liés de la même façon mais l’agencement spatial
diffère du fait de rotation autour de liaison simple

< &',(.,"$-#.',(/' conformation=
< &',(.,"$-#.',(/' configuration>

!"#$%&'()#%*'

+,"$-#.',(/'(0"1,*.*%*."1

2*-#-"3.,"$-#.',

+,"$-#.',(/'
0"14.6%#5*."1

+,"$-#.',(/'
0"14"#$5*."1

Isoméries et activités b
oméries et activités biologiques
II) Les isoméries planes ou de constitution2. Les isoméries planes ou de constitution
- Dépend
des atomes
la compose
et de la nature des liaisons entre les atomes
isoméries
planes
ouquide
constitution
- On distingue les isoméries:
* de squelette
!"#$%&'()#%*'
* de position
* de fonction

!"#$%&'()#%*'

éries et activités biologiques
+,"$-#.',(/'(0"1,*.*%*."1

2.1. Is

3'%4( $"&-0%&',(
&"#,2%5'&&',(6(
7 8",,9/'1*(&',
7 $;.,( /.<<-#'1
squelette hyd

A)Les isoméries de squelette
2.2. Isomérie de position
méries planes ou de constitution +,"$-#.',(/'
,2%'&'**'
- Concerne des molécules qui possèdent les même
fonctions mais dont l’agencement du
-#.',(/'(0"1,*.*%*."1
3'%4( $"&-0%&',(
,"1*( .,"$5#',( /'( 2",.*."1(
squelette hydrogéno-carboné varie
!"#$%&'()#%*'
- Elles seet
caractérisent
par: &"#,6%7'&&',8
soméries
activités
biologiques

>?$'(#-;

COOH
CH3 COOH
9 2",,5/'1*(%1'(:&',;(même(s;(fonction(s;
* une même réactivité
>?$',(8
3
* des propriétés physico9 /.<<-#'1*(2=#(&=(position
/'(0'&&':,;>0.?(
H3C
H3C 4
NH2
NH2
chimiques
équivalentes
+1*'#;0*."
2.2.
Isomérie
de
position
Les
isoméries planes ou de constitution
+,"$-#.',(/'
CH3
D10"$E#'
* des interactions
Rem : +,"$-#.',( /'( ,6%'&'**'( '*( /'( 2",.*."1( 2'%@'1*( 2=#<".,( A*#'(
2",.*."1
différentes
Leucine
/'(0"1,*.*%*."1spatiales0"1<"1/%',?(
3'%4( $"&-0%&',(
,"1*(
.,"$5#',(
/'(Iso-leucine
2",.*."1(
!"#$%&'()#%*'
B7.,"$-#.'( /'(
,6%'&'**'(
',*( &.$.*-'(
C &=( 2",.*."1( /',(
* un encombrement modifié

&"#,6%7'&&',8
#=/.0=%4(=&DE&',?

9 2",,5/'1*(%1'(:&',;(même(s;(fonction(s;
- Cette spécificité d’encombrement
permet
de faire varier
la qualité des interactions entre le
2.2.
Isomérie
de position
OH
OH
P.A. et la cible
9 /.<<-#'1*(2=#(&=(position
/'(0'&&':,;>0.?(
,"$-#.',(/'(0"1,*.*%*."1
3'%4(
$"&-0%&',(
,"1*( .,"$5#',( /'( 2",.*."1(
On
peu
ainsi:
$-#.',(/'
N
7
*Rem
mieux
adapter
la&"#,6%7'&&',8
structure
d P.A.
à la cible'*( /'( 2",.*."1( 2'%@'1*( 2=#<".,( A*#'(
:
+,"$-#.',(
,6%'&'**'(
N
N
9 /'(
2",,5/'1*(%1'(:&',;(même(s;(fonction(s;
",.*."1
Allopurinol :H.&"#.0I;
*
renforcer
les
interactions
hydrophobes
hine
8
N
0"1<"1/%',?( B7.,"$-#.'(
/'(
,6%'&'**'(
',*(
&.$.*-'(
9 /.<<-#'1*(2=#(&=(position /'(0'&&':,;>0.?(C &=( 2",.*."1( /',(

+,"$-#.',(/'
=/-1.1'
#=/.0=%4(=&DE&',?
N

JE2">%#.0-$.=1*

N '*( /'(N2",.*."1(
N
Rem
: +,"$-#.',( /'( ,6%'&'**'(
2'%@'1*( 2=#<".,( A*#'(
B)Isomères
de position
+1J.G.*'%#(/'(&=(4=1*J.1'("4E/=,'
2",.*."1
H
0"1<"1/%',?( B7.,"$-#.'( /'( ,6%'&'**'(H
',*( &.$.*-'( C &=( 2",.*."1( /',(
#=/.0=%4(=&DE&',? OH
OH
M&&"2%#.1'(:2E#=L"&';
K%#.1'(:.$./=L"&';
- Deux molécules sont des isomère de position
lorsqu’elles disposent de la même fonction
Conséquences
surOH
l'activité biologique
OH
N
7
mais que la position de celle ci n’est pas la
N
N
Allopurinol :H.&"#.0I;
N7
même
N 8 Allopurinol
N
N
:H.&"#.0I;
anthine
JE2">%#.0-$.=1*
N8
- Cette variabilité
de la position de la fonction
1'
JE2">%#.0-$.=1*
N
N N
/'(&7=/-1.1'
N
N
N +1J.G.*'%#(/'(&=(4=1*J.1'("4E/=,'
à des conséquence sur l’activité biologique
+1J.G.*'%#(/'(&=(4=1*J.1'("4E/=,'
N
N
H H
HH
K%#.1'(:.$./=L"&';
K%#.1'(:.$./=L"&';

M&&"2%#.1'(:2E#=L"&';
M&&"2%#.1'(:2E#=L"&';

Conséquences sur l'activité biologique
Conséquences
sur l'activité biologique

0;.$.6
2"10*."1&89%*#'(
2"10*."1(:9#(
&"#,6
la3
+,"$-#.',(/'
&89%*#'(
:9#( la2"
+,"$-#.',(/'
+,"$-#.',(/'
0;.$.6%'<(
2"10*."1
0;.$.6%'<(
+,"$-#.',(/'
2"10*."1
2"10*."1 &89

0;
C)Isomérie de fonction
Isoméries entre une fonction alcène et un 2"10*."1
cycloalcane sat

- Concerne
les molécules
de même
formule
brute mais
dont la et
nature
la fonction
Isoméries
entre
une
fonction
alcène
un de
cycloalcane
saturé :
chimique n’est pas la même
C6et
H12
Isoméries
entre
alcène
et un
Isoméries entre une fonction
un fonction
cycloalcane
saturé
: cyc
Isomériesalcène
entre
uneune
fonction
alcène
et un
cycloalcan
- C’est le cas par exemple:
* alcène et cycloalcanesCyclohexane
saturés
C6H12
Hex-2-ène
* alcool et carbonyle
C6H12
C6H12
C6H12
par une variabilité:
de constitution - Se caractérise
Cyclohexane
Hex-2-ène
Isoméries
entre une fonction
Cyclohexane
Hex-2-ènH
* des propriétés physico-chimique
Cyclohexane
Cyclohexane
Hex-2-ène
!"#$%&'()#%*'
* de la réactivité
Isoméries entre une
fonction
Cin
Isoméries
entrealcool
une fon
6
* l’activité
biologique
2.3.
Isomérie
de fonction

activités biologiques

-#.',(/'
0*."1

Cas particuliers : tautomérie
O

H

O

Enol

Cétone
H

- Les fonctions chimiques peuvent alors adopter
plusieurs formes isomères en équilibre dont les
stabilités dépendent du pH et de la température

34%*"$-#.' céto-énol
N

O
O

Isoméries entre
Isoméries entre
O une fonction alcool in
C6H12O
- Cas des tautomères ou prototropie
Hexan-3-one
O forme
C6H12O
- Se caractérise par un
O transfert de proton sous
Hexan-3-one
d’un déplacement
et O
Od’un atome d’hydrogène
Hexan-3-one
d’une liaison π
Hexan-3-one
Hexan-3-one

- S’observe
entre les fonctions:
OH
* cétone en énol ⇒ vitamine C
* imine en énamine ⇒ zidovudiline
* lactame en lactine ⇒ barbituriques
* guanidine (ou imino-imidazolidine) en amino-imidazoline

9
$4&4/.'(/=6&>:'.$'#?(

III) Les équilibres réactionnelles et isoméries de conformation
A)Cas générale
- Les molécules sont en perpétuelle mouvement et subissent de nombreuses déformation:
* angulaires
* étirement rétrécissement
* vibration de liaison
- Ces mouvements sont réalisés sans rupture de liaison ⇒ faible apport d'énergie
3. Les
équilibres
conformationnels
stéréo-isoméries
conformation
- Ces
interactions
sont
responsables de laetrotation
des atomesde
autours
des liaisons simple
carbone-carbone
- Ces rotations sont responsables de la!"#$%&'()#%*'
formations d’un équilibre entre les différents
3.conformères
Les équilibres
stéréo-isoméries
deintrinsèque
conformation
dontconformationnels
les proportions sont et
relatives
à leurs stabilités
- On3.1.
distingue:
Isomérie de conformation

Isoméries et activités biologiques

Isoméries et activités biologiques
!"#$%&'()#%*' +*,#,"-./"$,#.'/

6'/( $"&,2%&'/(
7'%8'3*( 7#'31#'(
* conformations
limites:1'/( conformations
limites :
CH3
Hde conformation
H
3.1. Isomérie
H3C

CH3

H

H

180°

H
H conformations
6'/( $"&,2%&'/( 7'%8'3*(
1'/(
H 7#'31#'(
H
CH3
H
limites :
Conformation antipériplanaire



3
H3CCH3 la plus
+CH
antipériplanaire,
0/"$,#.'/(1'
H
H stable, de
basse énergie
CH3 H plus
+*,#,"-./"$,#.'/
2"34"#$5*."3

H

H

H
H


CH3
Conformation
synpériplanaire
CH3
H3CCH3
H ou éclipsé,
+ synpériplanaire
Conformations
H 60° la
Conformations
0/"$,#.'/(1'
CH3 180°
CH33
H3CH CH
décalées moins
H
H H
stable, de
haute
énergie
H H3C H
éclipsées
CH3 120°
H Hplus H
CH3
2"34"#$5*."3
H
H
HH CH
H 3
CH3
H
H
H3C
H
H
C
H
H CH
H3
3
H
H
Hantipériplanaire
H
Conformation
H
H
H
H
Conformation
synpériplanaire
Conformation synclinale
Conformations
ou gauche
60°
Conformation anticlinale
Conformations
CH
H

H

Isoméries et activités biologiques
soméries et activités biologiques
3. Les

* conformation décalées:
+ synclinale
ou gauche (formation d’un et
anglestéréo-isoméries
de 60° entre les groupes les plus
équilibres
conformationnels
de
encombrants) de basse énergie
+ anticlinale (formation d’un angle de 120°) de haute énergie

conformati

es équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
1. Isomérie- Du
defaitconformation
de cet équilibre, les conformations
les plus représentés sont les plus stables, de ce
!"#$%&'()#%*'

fait les molécules linéaires les plus stables sont les molécules en zigzag
- Selon la conformation des isomères
ils n’interagissent pas avec les même récepteurs
omérie de conformation
!"#$%&'()#%*'
2&'/( 8'%9'3*(
5%//.(des
8#,*'31#'(
: 1'/(
./"$,#.'/(
- Exemple
ligands exogènes
cycliques
qui sont les analogues contraints de l’acétylcholine
élaborer une structure
d’une45.=&'(
cible thérapeutique on pourra jouer sur le
$5*."33'&&'/- Pour
3"*5$$'3*(
2'%;(sélective
: *#</(
contrainte
conformationnelle
en mimant la conformation active
8'%9'3*( 5%//.(
8#,*'31#'(
: 1'/( ./"$,#.'/(

Isoméries et activités biologiques

3(153/(&'(272&'(1%(45.*(1'(&'%#(2"34"#$5*."3(3"3(
+*,#,"-./"$,#.'/
33'&&'/ 3"*5$$'3*( 2'%;( : *#</( 45.=&'(
B) Les molécules
cycliqueset stéréo-isoméries de conformation
3. Les équilibres
conformationnels
/(&'(272&'(1%(45.*(1'(&'%#(2"34"#$5*."3(3"3(
+*,#,"-./"$,#.'/

Isoméries et activités biologiques

H
H
- Les cycles peuvent
aussi réaliser des isoméries conformationelles
H
H
3.1. Isomérie de conformation
* conformation chaise:!"#$%&'()#%*'
de très basse énergie
H
HH
0/"$,#.'/
H
H
H conformationnels
5%//.( 8#,*'31#'(
: 1'/( ./"$,#.'/(
3.( 272&'/(
Les8'%9'3*(
équilibres
et stéréo-isoméries de conformation
H
2"34"#$5
H 2'%;( : *#</( Chaise
4"#$5*."33'&&'/ 3"*5$$'3*(
45.=&'(
Bateau-croisé
0/"$,#.'/(1'
H
/."3(153/(&'(272&'(1%(45.*(1'(&'%#(2"34"#$5*."3(3"3(
H
cyclohexane
+*,#,"-./"$,#.'/
H
3'>
2"34"#$5*."3
H
Chaise
* demie
chaise ou enveloppe: de très haute
énergie
Bateau-croisé
H
H
H H de Hconformation
H
H
H
ohexane
Isomérie
H
H !"#$%&'()#%*'
H
H H
H
0/"$,#.'/(1'
H
H
H
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
2"34"#$5*."3
H
Chaise
Bateau-croisé
H
*H
bateau:
de haute énergie
'/(
8'%9'3*( 5%//.(
8#,*'31#'(
: 1'/( ./"$,#.'/(
Demi-chaise
du cyclohexane
H H
HH H
H H H
ou enveloppe
H H H Bateau
H
5*."33'&&'/
3"*5$$'3*(
2'%;(
: *#</(
3. LesHéquilibres
conformationnels
et 45.=&'(
stéréo-isoméries
de conformation
H
H
H
H
H
H
H
Demi-chaise
153/(&'(272&'(1%(45.*(1'(&'%#(2"34"#$5*."3(3"3(
H H
HH
H
H H HH H
ou
enveloppe
3. Les
équilibres
et
( &@.34.3.*,
1'/( 2"34"#$5*."3/(
8"//.=&'/A(
&'/(
2"34"#$5*."3/(
&.$.*'/(conformationnels
/"3*A(
85#( ,3'
Isoméries
et+*,#,"-./"$,#.'/
activités
biologiques
Bateau
Demi-chaise
H

Isoméries et activités biologiques

Isoméries et activi

H
H
H
H
ou enveloppe
1.
Isomérie
deH conformation
!"#$%&'()#%*'
53*'A(
&'/(
2"34"#$5*."3/(
bateau-croiséA(
( bateau '*( demi-chaise
Bateau ( chaiseA
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformati

bateau croisé: de basse
énergie /"3*A( 85#( ,3'#B.'(
3.*,
1'/( H2"34"#$5*."3/(
8"//.=&'/A( &'/(*2"34"#$5*."3/(
&.$.*'/(
H
3.1.
Isomérie
!"#$
oppe>(
#$.( &@.34.3.*, 1'/( 2"34"#$5*."3/( 8"//.=&'/A( &'/( 2"34"#$5*."3/( &.$.*'/( /"3*A(
85#(
,3'#B.'( de conformation
&'/( H2"34"#$5*."3/(
( chaiseA
bateau-croiséA(
(
bateau
'*(
demi-chaise
"%(
.//53*'A(
&'/( 2"34"#$5*."3/(H ( chaiseA
bateau-croiséA(
( bateau
'*(
demi-chaise
"%(
3.1. Isomérie de conformation
!"#$%&'()#%*'
veloppe>(
Cl
0/"$,#.'/(1
>(
H
Amlodipine
H
IsomériesClet activités biologiques

Amlodipine
Cl
CO
H 2Me
Amlodipine
EtO
C ambiante
CO2Me
2"34"#$5*."
6$&"#7 Chaise
8!#310'9:(
2
4*-#-"5.,"$-#.',
- 99,9H% des molécules
cyclique sont sousEtO
la2Cforme chaise
à

6$&"#7
8!#310'9:(
Bateau-croisé
CO
2Me
6$&"#7 8!#310'9:(
3. Les équilibres
conformationnels
et stéréo-isoméries 4*-#-"5.,"$-#.',
de conformation
stérique due au substituants
yclohexane - La nature de ces conformation dépend deMe l’encombrement
N
Me
Me
N
Me
e
N
Me et de la T°
H
H
3.1.
Isomérie
de
conformation
!"#$%&'()#%*'
;<-1=&/.<=/#">=#./.1' >",,-/31*( /'%?(
*=>',( /'( ,*-#-"5.,"$-#.'( /'(
H
H
HH
;<-1=&/.<=/#">=#./.1'
/'%?( *=>',(
/
+,"$-#.',
H substituants
- Pour les
seule la position
équatoriale est >",,-/31*(
envisageable
H
H
H les plus
Hvolumineux,
1=&/.<=/#">=#./.1' >",,-/31*(
/'%?(
*=>',(
/'(0"12"#$3*."1(@(
,*-#-"5.,"$-#.'(
/'(
0"12"#$3
0"12"#$3*."1(@(
A
%1'(2"#$'(>,'%/"5B3*'3%(>#.C.&-D.-'E(
H
H les conformations de plusClhaute énergie peuvent être stabilisées
- Malgré tous,
par des liaisons
+,"$-#.',(/'
A #"*3$F#', synpériplanaire
'*(antipériplanaire du 1"=3%(><-1=&'E(
A %1'(2"#$'(>,'%/"5B3*'3%(>#.C.&-D.-'E(
2"#$3*."1(@(
Amlodipine
hydrogène intra moléculaire
CO2Me
H H
H H EtO2C
6$&"#7
8!#310'9:( synpériplanaire
4*-#-"5.,"$-#.',
0"12"#$3*."1
A #"*3$F#',
'*(antipériplana
A %1'(2"#$'(>,'%/"5B3*'3%(>#.C.&-D.-'E(
- Exemple: l’amlodipine = phényldihydropyridine
Me
N
Me Demi-chaise
Cl
A #"*3$F#',
'*(antipériplanaire
1"=3%(><-1=&'E(
Cl
H H synpériplanaire
Hdu des
H
H
*Hinhibiteurs
des échanges
deHCa 2+ ;<-1=&/.<=/#">=#./.1'
au niveau
CO2Me
CO
ou enveloppe
>",,-/31*(
/'%?(
*=>',(
/'(
,*-#-"5.,"$-#.'(
/'(2Me
Me
Me
+,"$-#.',(/'
Bateau
H
H
0"12"#$3*."1(@(
canaux calciques, utilisé
contre l’hypertension
NH
synpériplanaire
NH
Cl
0"12"#$3*."1
A %1'(2"#$'(>,'%/"5B3*'3%(>#.C.&-D.-'E(
CO
Me
* il est commercialisé sous la forme d’un
2
EtO2C
A #"*3$F#', synpériplanaire
'*(antipériplanaire
du 1"=3%(><-1=&'E(
EtO2C
Me
antipéripla
Me
.34.3.*, 1'/( 2"34"#$5*."3/(
8"//.=&'/A( &'/(
2"34"#$5*."3/(
&.$.*'/(
/"3*A(
85#(Me ,3'#B.
H
mélange racémique des deux conformation dont synpériplanaire
NH
Cl
Cl ( chaiseA bateau-croiséA(
3*'A( &'/( 2"34"#$5*."3/(
( bateau '*( demi-chaise "
seulCO
une Me
des deux à une activité
CO
Cl
Cl2Me
2
EtO2C
CO2Me
CO2Me Me
Me forme pseudo bateau
* il se présente sous
Me
ppe>(
Me
Me
H
H
H
H
NH
NH
* deux rotamères: NH
synpériplnaire synpériplanaire
et antipériplanaire
riplanaire
NH

C

EtO2C

EtO2C

Me

EtO2C

Me

EtO2C

Me antipériplanaire

Me antipériplanaire

3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation

3.1. Isomérie de conformation

3.1. Isomérie de conformation

!"#$%&'()#%*'
!"#$%&'()#%*'

Cas du cyclohexane

cyclohexane
- Conformation contraintes: casCas
desdudécalines
* molécules constitués
de deux
cycles
hexanes
accolés
Conformation
contrainte
6(03,(/',(,7,*8$',(9"1*-,
Conformation
contrainte
6(03,(/',(,7,*8$',(9"1*-,
4*-#-"5.,"$-#.',
4*-#-"5.,"$-#.',
* les deux cycles peuvent être accolé en deux isomères de configurations:
structures
rigides
+ trans-décaline3.⇒Les
conformationnels
stéréo-isoméries
de conformation
:;'<.,*'10'(
/%( équilibres
9"1*(
9'#$'*(
/;.,"&'#(
/',(
/31,(
&',=%'&&',(%1(
%1(
:;'<.,*'10'(
/%( 9"1*(
9'#$'*(
/;.,"&'#(
/',($"&-0%&',(
$"&-0%&',(et
/31,(
&',=%'&&',(

structures
flexibles
+ cis-décaline
070&'(>
?(0@3A1"1,(9'%*(3/"9*'#(/',(0"12"#$3*."1,(1"1(9#.B.&-C.-',D
070&'(>
?(0@3A1"1,(9'%*(3/"9*'#(/',(0"12"#$3*."1,(1"1(9#.B.&-C.-',D
+,"$-#.',(/'
+,"$-#.',(/'
- Conformations contraintes: cas des systèmes pontés
0"12"#$3*."1
0"12"#$3*."1
Isomérie
delaconformation
3.3.Les
Les
et
de
conformation
!"#$%&'()#%*'
3.
stéréo-isoméries
deconformation
conformation
* l’existence de3.1.
ponts
maintiens
Leséquilibres
équilibresconformationnels
conformationnels
et stéréo-isoméries
stéréo-isoméries de
structure d’une manière rigide
OMe
OMe
* permet d’adopter
des
conformations
6"12"#$3*."1,(/',(,7,*8$',(0"19%:%-,(;
3.1.
Isomérie
3.1.
Isomérie
de
conformation
N
!"#$%&'()#%*'
Quinine
3.1.
Isomérie
de conformation
Bicyclo
[2, 2, 2]octane
!"#$%&'()#%*'
N
Quinine
Bicyclo
[2,
2,
2]octane
Cas
des
diènes
et
énones
conjugués
non privilégié à l’état naturel
E&03&"F/' 13*%#'&
OH
Conformation bateau
E&03&"F/'
13*%#'&
4*-#-"5.,"$-#.',
HOH
Conformation
bateau
* exemple de la quinine
qui adopte
6"12"#$3*."1,(/',(,7,*8$',(0"19%:%-,(;
6"12"#$3*."1,(/',(,7,*8$',(0"19%:%-,(;
6"12"#$3*."1,(/',(,7,*8$',(0"19%:%-,(;
N
H
diènes
Cas
des
N
Casdes
des
dièneseteténones
énonesconjugués
conjugués
une conformation deCas
haute
énergie

Isoméries et activités biologiques
biologiques
Isoméries
Isoméries et
et activités
activités biologiques

4*-#-"5.,"$-#.',
4*-#-"5.,"$-#.',
4*-#-"5.,"$-#.',

C) Cas des diènes et des énonesH conjugués
H
HO

HH

+,"$-#.',(/'
0"12"#$3*."1
+,"$-#.',(/'
+,"$-#.',(/'

7-déhydrocholestérol

+,"$-#.',(/'

HH

- Toues les liaisons sont dans
le même plan 7-déhydrocholestérol
et
permettent un recouvrement maximal des 0"12"#$3*."1
0"12"#$3*."1
0"12"#$3*."1
7-déhydrocholestérol
HO
HO
HO
hQ
orbitales p
hQ
hQ
hQ
- On peut alors observer 2 conformations:
* s-cis
Vitamine D3
H
H
Vitamine
D3
* s-trans: les plus stables
Vitamine
Vitamine
D3
ouD3
H
H
H
HH
ou
ou
ou
Cholécalciférol
- Exemple de vitamine D3 ou
Cholécalciférol
Cholécalciférol
Cholécalciférol
s-ciss-cis
s-trans
s-trans
s-cis
HO HO
s-trans
HO trans s-cis
cholécalciférol en conformation
HO

Isoméries et activit

D) Cas biphényle

OH
OH
OH
OH

3. Les équilibres conformationnels et s

- Cas de molécules composé de deux cycles liés entre eux par une liaison simple carbonecarbone
- La rotation entre les deux cycles l’un sur l’autre3.1.
peutIsomérie
être gêné parde
desconformation
groupements
!"#$%
volumineux qui substituent les cycles
du biphényle
- On peut différencier les différentes conformation en fonctionCas
de l’angle
entre les noyaux
- Exemple du losartan:
HO
N N
* structure biphénylz substitué par
N
NH
un noyau tétrazole
N
Cl
* les formes actives qui interagissent
N
avec le récepteur présente un angle
de 60° entre deux noyaux phényles
Losartan ;<"=3
@1*3A"1.,*'(/',(#-0'8*'%#,(@BC
@1*.E98'#*'1,
IV)Les stéréo-isomériques de configuration

- On entend par isomérie de configuration la disposition spatiale des atomes qui constituent la
molécule
63(,*#%0*%#'(biphényle ',*(,%7,*.*%-'(83#(%1(1"93%(t
- C’est une disposition spécifique des isomère de configuration ou stéréo-isomères
6'(0"12"#$F#'
.1*'#3A.,,31*(3G'0(&'(#-0'8*'%#(0.7&'(8
- L’interconversion entre deux isomères de confiuration
nécessite la
rupture d’une liaison
1"93%K(8E-19&',:
covalente
- La configuration absolue d’une molécule dépend de sa configuration et des ordres de priorités
des atomes lié à l’atome central (qui est le plus souvent représenté par un atome de carbone)
selon les règles de Cahn, Ingdol et Prelog

- On distingues les configurations absolue:
* R et S pour les isomères optiques
* Z et E pour les isomères géométriques
* et les atropo-isomères: empêchement de ratation autour d’une liaison simple
- Dans toutes ces ‘familles’ d’iomères on distingue
Isoméries
et
activités biologiques
* les énantiomères:
non stéréo-isoméries
superposables, ilsde
sont
l’image l’un de l’autre dans un miroir
4. Les
configuration
Les stéréo-isoméries de configuration
* les diastéroisomères: non4. superposable

Isoméries et activités biologiques

A)Activité optique et chiralité

!"#$%&'()#%*'

!"#$%&'()#%*'

B'/( /*,#,"-./"$C#'/(
1'( 2"34.5%#6*."3( /"3*( 1'/(
B'/( /*,#,"-./"$C#'/( 1'( 2"34.5%#6*."3( /"3*( 1'/(
2"$7"/,/(2D.$.8%'/(E.'3(1./*.32*/('*(./"&6E&'/A
2"$7"/,/(2D.$.8%'/(E.'3(1./*.32*/('*(./"&6E&'/A

- Deux molécules chirales sont deux
+*,#,"-./"$,#.'/
+*,#,"-./"$,#.'/
:3(1./*.35%'(*#"./(*;7'/(1<./"$,#.'(1'(2"34.5%#6*."3(=(
:3(1./*.35%'(*#"./(*;7'/(1<./"$,#.'(1'(2"34.5%#6*."3(=(
molécules l’image
l’une
l’autre dans
> de
&?isomérie
> &?isomérie
optique@optique@
> &?atropo-isomérie,
un miroir et non
superposables
> &?atropo-isomérie,
> &?isomérie géométriqueA
> &?isomérie
géométriqueA
0/"$,#.'/(1'
- Une molécule pour
être chirale
doit être
0/"$,#.'/(1'
2"34.5%#6*."3
dissymétrique, c’est à dire qu’elle ne doit
2"34.5%#6*."3
:3( 1./*.35%'( 1'%F( *;7'/( 1'( /*,#,"disposer ne
de1./*.35%'(
plan./"$C#'/(
ni1'%F(
d’axe
de symétrie
1'(
2"34.5%#6*."3(
'3(
:3(
*;7'/(
1'(
/*,#,"0/"$,#.'(
0/"$,#.'
4"32*."3(
1'(
1'(du 2"34.5%#6*."3(
'3( 1'(
- Il concerne./"$C#'/(
la plus part
temps&'%#/(
des 2#.*C#'/(
9*#"7"./"$,#.'
5,"$,*#.8%'
"7*.8%'
/;$,*#.'=(
0/"$,#.'(
0/"$,#.'
9*#"7"./"$,#.'
molécules:4"32*."3( 1'( &'%#/( 2#.*C#'/( 1'( 5,"$,*#.8%'
"7*.8%'
/;$,*#.'=(
I"%(1.6/*,#,"$C#'/J(((
GA(B'/(énantiomères
/"3*(=
* un centre stéréogène
pouvant être
un hétéroatome HA(B'/(diastéréoisomères
ou un C asymétrique
3'(/"3*(=
> 3"3(/%7'#7"/6E&'/@
HA(B'/(diastéréoisomères
* un axeGA(B'/(énantiomères
de chiralité > .$65'/(&?%3(1'(&?6%*#'(163/(%3($.#".#A
> 3.(/%7'#7"/6E&'/ I"%(1.6/*,#,"$C#'/J(((
/"3*(=
> 3.(.$65'/(&?%3(1'(&?6%*#'(163/(%3($.#".#A
3'(/"3*(=
>
3"3(/%7'#7"/6E&'/@
* un plan de chiralité
> 3.(/%7'#7"/6E&'/
> .$65'/(&?%3(1'(&?6%*#'(163/(%3($.#".#A
- Deux molécules présentant ces caractéristiques sont alors
appelés énantiomères
> 3.(.$65'/(&?%3(1'(&?6%*#'(163/(%3($.#".#A
* propriétés physiques identiques fusion solobilité dans un solvant achiral)
* propriétés physiques différentes vis à vis d’un phénomène physique dissymétriques
(dévie la lumière polarisé...)
* des propriétés optiques opposées qui permettent de distinguer les énantiomères:
+ dextrogyres: dévient la lumière polarisé vers la droite
+ lévrogyres: dévient la lumière polarisé vers la gauche
⇒ ces sont des inverses optiques
- Un mélange en quantité équimolaire de deux énantiomères est un mélange racémique
- Du fait de leur propriétés physiques identiques les énantiomères ne peuvent être séparés que
par des techniques particulières
Isoméries et activités

1) Enantiomères liée à un carbone asymétrique

b

4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Isomérie optique

!"#$%&'(

- On distingues les configurations R (rotation des groupes prioritaires selon le sens des
 Enantiomérie liée à un carbone asymétrique
aiguilles d’une montre) ou S (rotation dans le sens inverse des aiguilles d’une montre
- La nature de ces conformations est indépendante du
OH
OH
pouvoir rotatoire de la molécule
O
O
N
O
N
O
- Exemple:
* Crétirizine: mélange racémique
. 2 HCl
. 2 HCl
N
N
* Lévocétirizine: isomère R
(R)
*

2) Enantiomiérie liée à un hétéro-atome

*
Cl

Cétirizine (ZYRTEC®)

Cl

Lévocétirizine (XYZAL®)

- Les ammoniums quaternaires si l’atome d’azote porte 4 groupes différents
9.7,#6:.3' 63*65"3./*'(1'(/'2"31'(5,3,#6*."3(1'/(#,2'7*'%#/
- Les amines, lorsque l’inversion autour du doublet non @,*6A"&.*'
liant est 1'(&B>C1#"DC:.3'E('&&'(7"//F1'(1'/(7#"7#.,*,/(/,1
bloqué ou ralenti par la
$F#'?
configuration particulière de la molécule
H#6.*'$'3*(1'(&=6&&'#5.'E(1%(#>%$'(1'/(4".3/E(1'(&I635.J1F$'?(
* exemple de la quinine

0/"$,#.'/(1'
><.#6&.*, 7'%(7#,/'3*'(76#$.(&'/($,1.26$'3*
3/(1"%A&'/(B 1'%:(6%*#'/(6*"$'/(1'(26#A"3'(2"3*.5%/;(

Isoméries et activités
biologiques
2"34.5%#6*."3
Isoméries
et activités
biologiques

allènes de
/"3*(
1'/( 1.?3'/( 2%$%&,/( @( 6*"$
4. Les9'/(
stéréo-isoméries
configuration

4. Les
de configuration
- Les sulfoxydes chiraux
pourstéréo-isoméries
qui 1'%:(&.6./"3/(1"%A&'/(B
l’inversion pyramidale
ne peut se 1'%:(6%*#'/(6*"$'/(1'
faire qu’à

tituants /"3*(/.*%,/(163/(1'%:(7&63/(7'#7'31.2%&6.#'/;(
4.1. Isomérie optique

0/"$,#.'
!"#$%&'()#%*'

température élevé,
4.1. Isomérie optique
!"#$%&'()#%*'
"7*.8%'
2%&'/(/"3*(énantiomères;
* exemple Esoméprazole Enantiomère
de lad’un
pompe
à proton
utilisé dans le
 Chiralité S,
dueinhibiteur
à la présence
axe de
chiralité
+*,#,"-./"$,
traitement des ulcères gastro-duodénaux
 Chiralité
due à la présence d’un axe de chiralité
><.#6&.*, 7'%(7#,/'3*'(76#$.(&'/($,1.26$'3*/;(
9'/(substituants
/"3*(/.*%,/(163/(1'%:(7&63
+*,#,"-./"$,#
- Les sulfonium chiraux:
><.#6&.*, 7'%(7#,/'3*'(76#$.(&'/($,1.26$'3*/;(
3
9'/(
allènes
/"3*(
1'/(
1.?3'/(
2%$%&,/(
@(
6*"$'(
1'(
26#A"3'(
&.,
76#(
* exemple: S-adénosyl méthionine impliqué dans les réactions de transfert de groupe 0/"$,#.'/(1'
R
1'%:(&.6./"3/(1"%A&'/(B
1'%:(6%*#'/(6*"$'/(1'(26#A"3'(2"3*.5%/;(
R
R&., 76#( 2"34.5%#6*."3
9'/($"&,2%&'/(/"3*(énantiomères;
9'/( allènes
/"3*(
1'/(
1.?3'/(
2%$%&,/(
@(
6*"$'(
1'(
26#A"3'(
méthyle
H
H
0/"$,#.'/(1'
=:'(1'
1'%:(&.6./"3/(1"%A&'/(B 1'%:(6%*#'/(6*"$'/(1'(26#A"3'(2"3*.5%/;(
2
Oxydes
de
phosphines-phosphoniums,
lorsqu’ils
sont
substitués
par
des
groupements
C
C
C
C
C
C
2"34.5%#6*."3
R' 2<.#6&.*,
9'/(substituants 1
/"3*(/.*%,/(163/(1'%:(7&63/(7'#7'31.2%&6.#'/;(
H0/"$,#.' R
différents,
la
barrière
d’inter-conversion
est
très
importante
3
R'
R R'

H

a-S

"7*.8%'

9'/($"&,2%&'/(/"3*(énantiomères;
9'/(substituants
/"3*(/.*%,/(163/(1'%:(7&63/(7'#7'31.2%&6.#'/;(
HR

=:'(1'
R R'
H
2<.#6&.*,
C3 C C

1
3) En présence d’un axe 9'/($"&,2%&'/(/"3*(énantiomères;
de chiralité
R

1

4 H=:'(1'

H H3 R

C 4RC

C
a-R
C C

H

0/"$,#.'
"7*.8%'

R' 2<.#6&.*,
4RH
HR'R
- On observe peu de cas parmi
les médicaments
R
R
3
R'
R'
H
H
H
H
H
H =:'(1' H C C C
- Les allènes sont
des 4diènes
cumulés:
2
'32&6*%#'(1'(&6(2<.#6&.*,
6:.6&'(%*.&./'(&'/(/*,#,"-1'/2#.7*'%#/(a-R
'*(a-S;
C C C
H
H
2R' 2<.#6&.*,
a-S 2
3
R'
R'
a-RH 4
a-S
succession de plusieurs atomes de
H
H
H doubles
H
carbones liés par des liaisons
2 96(3"$'32&6*%#'(1'(&6(2<.#6&.*,
6:.6&'(%*.&./'(&'/(/*,#,"-1'/2#.7*'%#/(a-R '*(a-S;
a-S
a-R 4
- Les substituants sont dans deux plan perpendiculaires
C

2

3

96(3"$'32&6*%#'(1'(&6(2<.#6&.*, 6:.6&'(%*.&./'

96(3"$'32&6*%#'(1'(&6(2<.#6&.*, 6:.6&'(%*.&./'(&'/(/*,#,"-1'/2#.7*'%#/(a-R '*(a-S;

- Les atropo-isomères: empêchement de rotation autour d’une liaison simple
- Selon l’encombrement stérique des substituants portés les cycles aromatiques la cinétique
d’interconversion nécessite une énergie plus ou moins d’énergie
- Peu présente parmi les médicaments

4) Chiralité due à un plan de chiralité
- Hélicicènes sont des molécules hélicoïdales constitués de noyau benzénique accolé
- Les molécules adoptent une conformation plane à cause de la répulsion entre les cycles
situés aux deux extrémité de la molécule
- L’enantiomérie correspond à deux sens d’enroulement:
* une hélice de pas gauche: M (-)
* une hélice de pas droit: P (+)
4.4.Les
de
- Cette hélicité ne se retrouve
pas parmi les médicaments
mais dans les biomolécules
Lesstéréo-isoméries
stéréo-isoméries
de configuration
configuration

Isoméries
biologiques
Isoméries et
et activités
activités biologiques
4.1.
4.1.Isomérie
Isomérie optique
optique

5) Chiralité due à la présence de plusieurs centre chiraux

!"#$%&'()#%*'
!"#$%&'()#%*'

Chiralité
centreschiraux
chiraux
Chiralitédue
dueààla
laprésence
présence de
de plusieurs
plusieurs centres

- Lorsque les carbones
asymétriques sont dans la même conformation R ou S: composés
+*,#,"-./"$,#.'/
+*,#,"-./"$,#.'/
Couple
Coupleénantiomère
énantiomère
Erythro
CHO
CHO
RRCHO
H
OH
H
OH
D-(-)-Erythrose
D-(-)-Erythrose
R
HH R OH
OH
CH
CH22OH
OH

CHO
S
S
HO
H
HO
H
L-(+)-Erythrose
L-(+)-Erythrose
S
S H
HO
HO
CH2OH

2R,
2R,3R
3R

2S, 3S
Erythro
Erythro

0/"$,#.'/(1'
0/"$,#.'/(1'
2"34.5%#6*."3
2"34.5%#6*."3
0/"$,#.'
0/"$,#.'
"7*.8%'
"7*.8%'

Couple
énantiomère
Couple
énantiomère
- Lorsque les carbones
asymétriques
sont dans des conformations différents: composés
Thréo
CHO
CHO
CHO
——9(:;(<(=(./"$>#'/
9(:;(<(=(./"$>#'/
SS H
HO
HO
H
D-(-)-Thréose HHRR OH
D-(-)-Thréose
OH
CH22OH
OH
CH

R
H
OH
H
L-(+)-Thréose
S
L-(+)-Thréose
HO
H
HO
H
CH22OH
CH
OH

2S,3R
3R
2S,

2R, 3S
2R,
3S
Thréo
Thréo

——=(:;(<(?(./"$>#'/
=(:;(<(?(./"$>#'/
——@@

3(( 3((
——3(:;(<(=
./"$>#'/
3(:;(<(= ./"$>#'/
A3-9B #62,$.8%'/
——=(=(
A3-9B #62,$.8%'/

- Pour chaque molécule de n carbones asymétriques on à:
nC*= 2n isomères

2(n-1) racémiques

- Cas particulier des molécules dont les carbones asymétriques portent les même atomes,
dans ce cas la conformation Erythro est remplacé par une conformation Méso
présentant un plan de symétrie et donc optiquement inactif

6) Diastéro isomérie

- Ce sont des stéréo-isomères de configuration non énantiomères
* ni superposable
* si l’image de l’un dans un miroir
- Des diastéroisomères sont des molécules qui diffèrent par la configuration absolu d’un
ou plusieurs carbones asymétriques mais pas tous
- Contrairement au stéréo-isomères les distances inter atomiques sont différentes:
* propriétés physico chimique différentes
4. Les stéréo-isoméries de configuration
* pouvoir rotatoire différent
!"#$%&'()#%*'
* séparables par cristallisation fractionné 4.1. Isomérie optique
- Les composé Erythro sont diastéroisomères
des composé Thréo
 Notion de diastéréo-isomérie
- Les composé Thréo/Erythro sont énantiomères
de composé Thréo/Erythro
+*
Exemples de principes actifs
- Exemple
* Phénylpipéridinyl-acétate
de
Isoméries et activités
biologiques
0/"$,
méthyle est un inhibiteur de
2"34.5
N
N
4. Les
stéréo-isoméries
de configuration
H
H H
H
recapture
de la dopamine
utilisé
(R,R)
H H
(S,S)
OMe
OMe
O
O
Isomérie optique
dans 4.1.
le traitement
de la
0/"$
!"#$%&'()#%*'
"7
narcolepsie
 Notion de diastéréo-isomérie
(+/-)-Méthylphénidate
* et des troubles de l’hyperactivité avec déficit de l’attention,
la
spécialité
D.*6&.3'
E
+*,#,"-./"$,#.'/
Exemples de principes actifs
pharmaceutique contient un mélange racémique de 2 formes thréo
9:,3;&7.7,#.1.3;&-62,*6*'( 1'( $,*:;&'( .3:.<.*'%#( 1'( #'267*%#'( 1'( &6( 1
*4.2,2’-Ethylènediamino-dibutanol
bloque
Les stéréoisoméries
de configuration
%*.&./, 163/(&'(*#6.*'$'3*(1'(&6(36#2"&'7/.'('*(1'/(*#"%<&'/(1'(&=:;7'#62*.>
4.
Les
stéréoisoméries
de configuration
0/"$,#.'/(1'
H3C
H
H
la synthèse
des ARN et ADN du bacille
1,4.2.*(1'(&=6**'3*."3?(
N
HO
2"34.5%#6*."3
4.2. Isomérie géométrique
N
OH
!"#$%&'()#%*'
4.2.
Isomérie
géométrique
H
tuberculeux,
la spécialité contient
!"#$%&'()#%*'
H
@6(/7,2.6&.*,
2"3*.'3*(&'($,&635'(#62,$.8%'(1'/(A(4"#$'/(thréo
B(RR '*(SS
H3C
0/"$,#.'
l’énantiomère
pur
<'(*=:'(1>./"$,#.'(2"32'#3'(&'/(doubles
liaisons <?<@(<?A('*(

Isoméries et activités biologi

Isoméries
et activités
biolo
Isoméries
et activités
biologiqu

-

"7*.8%'
HJI-Ethambutol HD'E6$@%*"&
KI
<'(*=:'(1>./"$,#.'(2"32'#3'(&'/(doubles
liaisons <?<@(<?A('*(
A?AB(
63*.*%@'#2%&'%E A?AB(
C'%D( 6*"$'/( 1"%E&'$'3*( &.,/( 3'( :#,/'3*'3*( pas de libre
+*,#,"Due à un cycle
rotation 1%(46.*(1%(#'2"%F#'$'3*(&6*,#6&(1'/("#E.*6&'/(:(G:&63,.*,
C'%D( 6*"$'/( 1"%E&'$'3*(
&.,/( 3'( :#,/'3*'3*( pas de libre
'*(#.5.1.*,HB(
0/
* lorsque les substituants de rotation
plus grande
priorité
sont du même coté du plan moyen le
1%(46.*(1%(#'2"%F#'$'3*(&6*,#6&(1'/("#E.*6&'/(:(G:&63,.*,
9:9;-<*=>&?3'1.6$.3"-1.@%*63"& @&"8%'( &6( />3*=?/'( 1'/(
ABC(
ADC( 1'(
1%(&6(@62.&&'(
+.( &'/(
1'%D('*(
6*"$'/(
1"%E&'( &.6./"3( :"#*'3*( 2I62%3( 1'%D(
2"
'*(#.5.1.*,HB(
0/"$,#.'/(
composé est en conformation cis
*%@'#2%&'%EF
/%E/*.*%63*/( 1.44,#'3*/@( "3( 1./*.35%'( 1'%D( /*#%2*%#'/( 1.44,#'3*'/(
+.( &'/( 1'%D( 6*"$'/(
1'( &6( 1"%E&'( &.6./"3( :"#*'3*( 2I62%3( 1'%D(
* lorsque les
substituants de plus grande
prorité
sans de part et d’autre du plan du cycle 2"34.5%#6*.
3"3(/%:'#:"/6E&'/(J(1'/(diastéréo-isomèresB
G6(/7,2.6&.*,
2"3*.'3*(&;,363*."$?#'(7%#(HSS
IF

/%E/*.*%63*/( 1.44,#'3*/@( "3( 1./*.35%'( 1'%D( /*#%2*%#'/( 1.44,#'3*'/(

0/"$

<'&%.( 6=63*( 1%( $8$'( 29*, 1'( &6( 1"%E&'( &.6./"3( &'/( 1'%D(
il sont en conformation trans
3"3(/%:'#:"/6E&'/(J(1'/(diastéréo-isomèresB
5,"$
/%E/*.*%63*/(:#."#.*6.#'/(:6#(2"3F'3*."3@('/*(7%6&.4., 1'(4"#$'(
0/"$,#.'
* exemple de la Sertraline, antidépresseur
inhibiteur
de
la
recapture
de
la
sérotonine,
<'&%.( 6=63*( 1%( $8$'(
29*, 1'( &6( 1"%E&'( &.6./"3( &'/( 1'%D(
Z (Zusammen).
5,"$,*#.7%'
/%E/*.*%63*/(:#."#.*6.#'/(:6#(2"3F'3*."3@('/*(7%6&.4.,
l’énantiomère SS dextrogyre
de la forme cis
porte
l'action
thérapeutique
<'&%.(
6=63*(
2'/( 1'%D(
/%E/*.*%63*/( 1'(1'(4"#$'(
:6#*( '*( 1>6%*#'( 1'( &6( 1"%E&'( &.6

B)Isomérie géométrique

Z (Zusammen). 4"#$'(E G(Entgegen HB(
<'&%.( 6=63*( 2'/( 1'%D( /%E/*.*%63*/( 1'( :6#*( '*( 1>6%*#'( 1'( &6( 1"%E&'( &.6./"3@( '/*(
4"#$'(E G(Entgegen HB(
H
R

R

R'

H

H

$8$'(29*,

- Ce type d’isomérie concerne les doubles liaisonsZ entres
des
(Zusammen) R'
R
atomes de carbone ou des atomes d’azotes, qui ne présentent
$8$'(29*,
pas de rotation autour de l’axe formé par la liaison
Z (Zusammen)
H
H

R

H H

H

R'

R'

1'(:

E

Isoméries et activités biologiques
- Si les deux atomes4.présentent
les même
constituants on distingue deux structures différentes
Les stéréoisoméries
de configuration
non superposables: ce sont
disastéro-isomères:
4.2.des
Isomérie
géométrique
!"#$%&'()#%*'
* lorsque les deux substituants prioritaires sont du même cotés on qualifie la forme de Z
vivo : chimie desont
la vision
* lorsque les deux substituantsInprioritaires
de coté différents on qualifie la forme de E
+*,#,"-./"$,#.'/
- Exemple in vivo:8'(*rans-#,*.36&('/*(./"$,#./, in vivo '3(cis-#,*.36&(9"%(3,"#,*.36&:;
+'%&(&'(cis-#,*.36&(/<6//"2.'(= &<">/.3'(>"%#(4"#$'#(?.6(%3'(@6/'(1'(
* le trans-rétinal
est isomérisé in vivo en cis-rétinal (ou néorétinal).
0/"$,#.'/(1'
+2A.44B( &6( #A"1">/.3'B( 2"$>"/, >A"*"/'3/.@&'( 1'( &6( #,*.3'( 6>>'&,
2"34.5%#6*."3
&'(>"%#>#'(#,*.3.'3;
* seul le cis-rétinal
s’associe à l’opsine pour former via une base
de Schiff, la rhodopsine,
composé photosensible de la rétine appelé le pourpre rétinien
0/"$,#.'
5,"$,*#.7%'
CH3

CH3

CH3 H

CH3

CH3
Z

O
CH3
CH3
Trans-rétinal

E

Rétinal
isomérase

CH3
CH3

CH3
O

H

Cis-rétinal

- Exemple en thérapeutique:
* seuls les isomères Z du clopenthixol, le zuclopenthixol et le flupentixol se révèlent
antagonistes des récepteurs dopaminergiques et exercent une action antipsychotique
* seul l’isomère E de l’entacapone est inhibiteur de la catéchol-O-methyltransférase
(COMT) ou dopadécarbo- xylase et est utilisé comme antiparkinsonien
* les diastéro-isomères E subissent une métabolisation partielle en configuration Z

C)Conséquences
- Les propriétés physico chimiques étant variable entre les composé chiraux les interactions
peuvent varier
- Certaines cibles biologiques sont asymétriques et ne répondent qu’à un type d’isomérie
- Deux énantiomères différents ne peuvent pas déclencher un effet sur la même cible
- Deux énantiomères différents peuvent réagir avec des cibles différentes
- Exemple:
* limonène R = odeur d’orange, limonène S = odeur de pin
* asparagine R = gout sucré, asparagine S = gout amer
- Un médicament peut être mis sur la marché sous forme d’un mélange d’énantiomère ou
d’isomère génétique
* lorsque les deux isomères énantiomères ont la même activité biologique quantitative et
qualitative
* lorsque l’un deux deux énantiomères est actif (eutomère) et l’autre inactif (distomère)
* lorsque l’un deux deux énantiomères est actif et l’autre moins inactif
- Un médicament peut être mis sur la marche sous a forme d’un énantiomère ou d’un isomère
géométrique unique
* lorsque l’un deux deux énantiomères est actif et l’autre toxique, Exemple de la lévodopa
S précurseur de la dopamine et de la lévodopa R toxique
- De plus en plus de médicament jusqu’alors mis sur la marché sous forme d’un mélange
racémique sont commercialisé sous la forme d’un seul isomère pour:
* un nouveau brevet
* une diminution de la posologie
* une métabolisation d’un seul P.A.
* une diminution des risque d’interaction
* exigence des agences de médicament délivrant l’A.M.M.

- Propriétés chimique des énantiomères sont identiques vis à vis des réactifs achiraux
- Lors de la métabolisation des principes actifs par le fois il est indispensable de caractériser la
structure chimique des métabolites et d’analyser leur propriétés pharmacologiques
- En effet les métabolites obtenus peuvent être:
* toxiques
* responsables d’interactions médicamenteuses
* avoirs les propriétés pharmacologiques recherchés
- Les réactions de métabolisation peuvent donner différents métabolites pour chaque
énantiomères présents
- Exemple de la thalidomide
* sous forme R il à des propriétés thératogènes
* sous formes S des propriétés sédatives mais le métabolites produit à partir de cette forme
est thératogène

V)Stratégies d’accès aux énantiomères pures
- La séparation de deux énantiomères chiraux est un dédoublement ou résolution
- La première à être réalisé l’à été par Pasteur qui sépara les acides tartriques + et - par triage
manuel grâce à la dissymétrie que présentent leur cristaux
- Ce genre de méthode, difficile à mettre en place au niveau industriel, n’est pas facilement
rencontrable dans la nature

A)Le dédoublement chimique
- On rappelle que
* les diastéroisomère présentent des propriétés différentes
* les énantiomères ont les même propriétés physico chimiques, pour les séparer il est donc
possible de leur appliquer un agent de résolution énantiomère pur qui une fois fixé sur
leur cibles spécifiques permettrons d’avoir un mélange de diastéroisomère pur, séparable
par des moyens physiques

B)Dédoublement dynamique
- Le procédé présente l'inconvénient d’un perte de 50% des réactifs initiaux du fait de
l’absence de contrôle de la stéréochimie lors de leur synthèse
- Une fois synthétisé ils peuvent être séparés par mise dans des conditions particulières où ils
présentent des propriétés physicochimiques différentes (exemple d’un cristalisation puis
tentative de solubilisation, qui permet d’isoler un des isomères insoluble)
- Dans certains ces une partie de l’isomère qui n’a pas put être récupéré à la première
opération peut être retransformer par épimérisation

C)Dédoublement enzymatique
- La transformation enzymatique de certains produit permet de fournir plusieurs isomères
mais dans des proportions très différentes

D)Synthèse asymétrique

- Lors de la synthèse d’une molécule certaines réactions peuvent consister en l’ajout d’un
groupe d’atome
- Lors de cet ajout il est possible de le faire à parti de molécule présentant déjà la forme
d’isomère intéressante
* l’un des réactifs est chirale: c’est une hémisynthèse, exemple des pénicillines
* utilisation d’un couple chirale
* catalyse asymétrique, exemple de l’iminoarylation, hydrogénation catalytique
asymétrique


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