Bases physico chimiques des principes actifs 4 .pdf



Nom original: Bases physico-chimiques des principes actifs 4.pdf
Titre: Ms 2-8:10
Auteur: Antoine Caugant

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Etat cristallin et polymorphisme
I) Etat cristallin
A) Les états de la matière
- Liquéfaction, passage de l'état gazeux à l'état liquide
- Solidification
* solide cristallin: état ordonné
* transition vitreuse: augmentation de la viscosité: solide amorphe et désordonné
- Etat cristallin est l'état ordonné et régulier des espèces chimiques dans l'espace
- Ces structures sont dites périodiques
- La cohésion à l'intérieur d'un cristal est assuré par:
* cristaux ioniques par liaison ioniques
* cristaux moléculaires par des inter actions faibles (van der walls ou hydrogène)
* cristaux métalliques
* cristaux covalent (diamant)

B)Description et organisation d’un cristal
- Pour décrire un cristal il suffit de décrire la maille qui est la structure de base du cristal
qui peut alors décrire tout le cristal grâce à la périodicité de la structure du cristal
- Formation de la structure cristalline global par translation de la maille à partir des trois
vecteurs de bases
- La maille est elle même décrite par les paramètre de maille qui donnent la géométrie de la
maille
* A, B, C
* angles entre les vecteurs α (OB-OC), β (OA-OC), γ (OA-OB)
- Maille primitive est la plus petite mailler permettant de décrire le cristal
- Les noeuds sont les sommets de la maille élémentaire
- Réseau: arrangement tridimensionnel des noeuds
- Motifs: arrangement des espèces moléculaires à l'intérieur de la maille
!"#$%&'()*+),-#.%#/01+2+#'()&+2//)- La structure cristalline est donc une association des réseaux et motifs
- On peut décrire 7 systèmes cristallins

!"3#4%&#&5&+67%&#'()&+2//)-&

!"#$%"&'(%"#)*+#,-.*/0+#0*.-'(,*+#)*+#)($$10*"'+#2-0-34'0*+#)*#3-(..*#%"#
2*/'#)1$("(0#5#+6+'43*+#&0(+'-..("+
Système cristallin

Paramètres de maille

!"#$%"&

'(#()***Į(ȕ(Ȗ(+,-

."'/0'1$%"&*
21310'456'78

'(#9)***Į(ȕ(Ȗ(+,-

:01;50;5<#$%"&

'9#9)***Į(ȕ(Ȗ(+,-

=565)7$6$%"&

'9#9)***Į(Ȗ(+,-9*ȕ

>;5<#53/0$%"&

'(#()***Į(Ȗ(ȕ+,-9*

?&@'456'7

'(#9)***Į(Ȗ(+,-9*ȕ(AB,-

C0$)7$6$%"&

'9#9)***Į9*ȕ9Ȗ 15"D* +,-9

- En fonction du!"#$%"&'(%"#)/#+6+'43*#&0(+'-..("#(.#$-/'#2./+#%/#3%("+#)*#
système cristallin il faut plus ou moins de paramètres pour définir la
2-0-34'0*+#2%/0#)1$("(0#.-#3-(..*
maille
!?: 7/8(9/*#:#;2-0-34'0*
<=%38%1)0(9/*#:#>#2-0-34'0*+

@

129
!"#$%&"'(#)(*+,("#- .')"&#)"/0$%"& !"#"$%&'()*+,-*+&!.+/&Ȗ$&
0&1*23+&4 "516(+&)233+*

!"

C) Exemples
- Structure de type Fer, cristal mécanique
/0#1)$(&2+%234#5)#.67%"%#(&2$%"..24

* structure cubique
* un atome à chaque angles du réseau et un /08#9:);+.)$
!"#$%&'(%'&)#%*+)#,"-.
atome au centre de chaque face
!"# $%&'&
* le motif est un tétraèdre,
l'addition de ces
*
motifs redonne le réseau
() $%&'&%+,&)", +-%)./
!"#

0&1*23+&1(&"+,*/+&7+&"516(+&#1"+

89)+1(&%&"(:-6(+

;2*-#

$%&

a

c

x

z
y

b

- Structure de type NaCl, cristal ionique
* structure cubique
0,1-)2%$%&23452* les Cl- sont en cubique à face centré
* les Na+ sont au milieu des arrêtes et au centre du
cube
* donc les réseau ./#0)$(&+1%+2-#*)#345%"%#(&+$%"33+Cl- et Na+ sont deux réseaux
cubiques à face centré l'un décalé par rapport à
l'autre
!"#$%&'(%'&)#*'#*+","-%
6784'

./6#78),1
!"#$%&'('&()*)

9:

- Structure
du diamant, cristal covalent
12*3.4$#56&5(-*7.*)8%&"&*$#54&"))5* cubique à face centré
129*:;.'6).4
* on ajoute
4 atomes à ces réseau au centre des
<5= +#,&5).0
!"#"$%&"'()*+,-.*/(#'.0
4 sous *(+,-+.&'()
cube qui composent le cube
principal

+
,()"#$%&'("-()'&.#'(/'(0
1%2.23 /'4()-$'4(/5"#6.'
92%+:

>

0&

/

!"#"$%&#&'()

- Rutile TiO2
* maille quadratique
* le Ti à un réseau quadratique centré
* les atomes d'O2 sont réparties dans le volume

!"#$%&'()*+),-#.%#/01+2+#'()&+2//

- Paracétamol sous différentes formes dont une forme
monoclinique
12

D) Plan réticulaires et indice de Miller

- Trois noeud d'un réseau définissent un plan
&'()*+,+(-*#.)/#0%,*/#12,
- La périodicité de la structure fait que la plan passe par une infinité de noeud
!"#$"#%
- Il existe une infinité de plan réticulaire équidistant
qui contiennent tous les noeuds du
réseau
E(/+,*2)/#(*+)''?+(26%,(')
- On obtiens une famille de plan réticulaire

0,',@=+')/#.)#%,#@,(%%)

- Chaque famille de plan réticulaire est caractérisé par trois nombres entiers relatifs qui sont
les indices de Miller: h, k, l
9:;
- Correspondent aux coordonnés des point d’intersection des plans avec les axes
- Pour une famille de plan h, k et l le premier plan ne passant pas par l'origine coupe les axes
a, b et c en: a/h, b/k, c/l
567(86)
- Si un des indice est 0 le plan passe par l'axe correspondant
- Ces indices nous donne
* les orientations des plans
a
1
d hkl
* les distances interréticulaires dhkl qui
2
d hkl
h2 k 2 l 2
dépend des paramètres de la maille

a2

5!,86)#2'(/+,%#0-//=.)#6*)#(*>(*(+? .)#>,@
2-'')/0-*.)*+#A +-6+)/#%)/#B,%)6'/#.)#!"#$#)

0,',@=+')/#.)#%,#@,(%%)
0,',@=+')/#.)#%,#@,(%%)
9:; 9:;
567(86)
567(86)
- Exemple
* cubique (dépend d'un paramètre)

d hkl d hkl

a

a
h 2 hk22 kl 22 l 2

<-*-2%(*(86)
<-*-2%(*(86)
* monoclinique
(dépend de 4 paramètre)

1
d hkl

2

2
2
k 2E
1 h
h 2 l
l 22 hl cos Ehl cos
k2


22

2 2
a 22 sin a
E sinc2 2Esin 2cE2 sin 2ac
E sinb 22 E b 2
E sin ac
d hkl

- Chaque cristal possède une infinité de famille de plan qui correspondent à toutes les valeurs
de h, k et L
5!,86)#2'(/+,%#0-//=.)#6*)#(*>(*(+?
.)#>,@(%%)#.)#0%,*/#(*+)''?+(26%,(')/#86(#
- Chaque
produit
possèdes des paramètres de mailles
qui leur sont propres et donc possèdes
5!,86)#2'(/+,%#0-//=.)#6*)#(*>(*(+?
.)#>,@(%%)#.)#0%,*/#(*+)''?+(26%,(')/#86(#
2-'')/0-*.)*+#A
+-6+)/#%)/#B,%)6'/#.)#!"#$#)+#%#1)*+()'/#')%,+(>/4
des dhkl qui2-'')/0-*.)*+#A
lui sont propres +-6+)/#%)/#B,%)6'/#.)#!"#$#)+#%#1)*+()'/#')%,+(>/4

=>$?)()/1<(#-)1#",$%&$.@<1)1$/(#-1)..#,

CD

E) Caractérisation de l'état cristallin
1) Diffraction des rayons X

CD

=>8$+#00()/1#",$%&-$()2",-$3

9"%:.&$-#;5.#0#<
- En projetant un laser de longueur d'onde connue sur un panneau avec un fente de
largeur a en mesure l'angle de difraction de la projection il est possible de déterminer
!"#$%&'%()&&'%*"++'%&,%-'&%.)/"0&%1%2$),'0$%.23-2*4,&%().%-'&%(-)0&%.2$,*#-),.'&
la largeur de la fente
- Il est possible de réaliser cette technique avec les cristaux et!"#$%&$'()**
des faisceaux de rayon X
:0%";&'.9'%#0%(,*%5'%5,33.)*$,"0%
- En mesurant les angles entres les faisceaux rayonnant
et les faisceaux réfractés permette
5)0&%-)%5,.'*$,"0%ș<%&,%-'%*"+("&2
de déterminer un difractogramme
("&&=5'%#0'%5,&$)0*'%
- Modèle simplifié:
,0$'..2$,*#-),.'%546- $'--'%>#'
* mesurerșles distances inter
ș réticulaires
* la loi de bragg: on observe un pic de
?"08#'#.%
diffraction dans
ș la direction θ, si le
5465@"05'%5#%
2d hkl sin T nO
composé possède une distances dhkl telle que
.)/"00'+'0$%
* cette loi permet de calculer les angles de diffraction connaissant
la
distance
entre
le ("#.%
#$,-,&2
C"+;.'%
spleens réticulaires et inversement
-@)0)-/&'
'0$,'.
* dans le cas de la diffraction des rayons X sur poudre on prendra toujours n=1
* tous les paramètres sont connus et permettent de déterminer dhkl qui est une
7'$$'%-",%('.+'$%5'%*)-*#-'.%-'&%)08-'&%5'%5,33.)*$,"0%*"00),&&)0$%-)%
caractéristique du composé cristallin
5,&$)0*'%'0$.'%-'&%(-)0&%.2$,*#-),.'&%'$%,09'.&'+'0$
* le difratogramme est la mesure de l'intensité en fonction de θ
* nécessite une base de donné pour comparer les résultats obtenus
+),-$.&$/)-$%&$.)$%#00()/1#",$%&-$()2",-$3$-4($5"4%(&$",$5(&,%() 1"46"4(- ,78
AB
2) Analyse calorimétrique différentielle (DSC)
- Basé sur la température de fusions caractéristique des composants du cristal
- Principe: la fusion est un processus endothermique
* mesure de la chaleur absorbé par l'échantillon pour permettre la fusions de
l'échantillon
* procédé:
+ on fait chauffer séparément l'échantillon et le témoins à la même température
+ pendant la fusion l'énergie apporté à l'échantillon sert à faire fondre et non à
augmenter la température
+ et si on veut maintenir l'égalité de t° entre les deux ont doit augmenter le flux de
chaleur du coté de l'échantillon
* on obtiens alors un thermogramme en mesurant la différence entre le flux de
chaleur reçut par l'échantillon et celui reçu par le témoins en fonction de la
température du milieu
* l'are du pic obtenu correspond à l'enthalipe de fusion qui est caractéristique de l'état
cristallin



II) Polymorphisme
A) Présentation
- C'est le fait qu’une substance donné peu cristalliser sous plusieurs systèmes cristallin
différents
- Exemple du paracétamaloe ou carbonne (allotropie pour un seule atome)
- Les différentes formes de cristaux n'ont pas les mêmes propriétés physico chimiques
- Pseudo polymophisme
* certaines substances peuvent co-cristalliser avec le solvant qui seront alors des solvates
(ex des hydrates)
* stéréoisomérie: pas les même molécules
- Conséquence:
* pour une même molécule on peu avoir de propriétés physico chimiques différentes en
fonction du polymorphe
* la biodisponibilité peu varier
- Exemple du Ritonavir qui dispose de 2 polymorphes de solubilité différentes
* forme I: monoclinique
* forme II: orthorhombique
* lors de la solubilisation la forme II moins soluble cristallise
* hors tout ça est réglementé

!"#$%&'()(%* +,-#./)01/2.3,-

!"#$%&'()(%*
+,-#./)01/2.3,#$%&'()(%*
+,-#./)01/2.3,!"#$%&'()(%*
+,-#./)01/2.3,!"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1(:7,
B) Rôle
du potentiel chimique
!"##$%&'()*+,-./,%+0&)

1$)&234*5%")(2--"')*6"##$%&'()
!"4#56),#+7#./%,8%(,

!"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1
!"4#56),#+7#./%,8%

!"#$%&'()(%* +,-#./)01/2.3,-

- !"#$%&'()(%*
Stabilité des polymorphes
se symbolise par
+,-#./)01/2.3,!"#$'&
!"##$%&'()*7!8*9! &(*:!!"#$%
;<%2'6&3%)*/,-2"%&)*)(2'62%6=
&
:"
un équilibre
!"#$%&'()(%*
+,-#./)01/2.3,- !"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1(:7,
!"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1(:7,
- Chaque polymorphe se caractérise
par ses
>,(&'("&-)*50"/"?3&)*)(2'62%6*6"##$%&'()
!"#$%
!"#$'&Q i P i P!"#$'
!"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1(:7,
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chimiques !"#$%
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)01/2.3,- valeurs de potentiels
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&
&
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@!A9!BC:!
- La relation
!"#$%& d'inter conversion
!"#$'&
:"#+;)/</7=%
0
entre
les
polymorphes
dépend
'
G
Q
P
P
!"4#56),#+7#./%,8%(,)#93(1(:7,
'r r G ¦
Q ii P ii P 22 PP1 1 0
P PP 0 P
¦
(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
' r G libre
P 2 P1
P P
0
¦Q i Pde
i
de l'enthalpie

¦

' G

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P P P
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conversion
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(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
&
(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
:"#+;)/</7=%
(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
0
- Dans le cas ou:
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1
0
0
0
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0
:6!!"&"-&/
'
P1 P 2 P 0PP
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!"#$%&'()(%* +,-#./)01/2.3,%* +,-#./)01/2.3,P P P P!"4#56/)7%(/8#+7#./%,8%(,
P P P 'PG ! 0 ' G ! 0

r
*
Or1 +,-.E
donc 1
2
2 d'ou
+,-.D)
)
* la réaction
se fait>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
en faveur de la formation du polymorphe
1
>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
(")**+,+)-./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
9!
;C=8*:!
;C=8*@!
;C=
9!
;C=8*:!
;C=8*@!
;C=
E
E
E
D
D
D
*
la
réaction
ne
fait
pas
varier
la
valeur
des
potentiels
chimiques,
la réaction va donc se
./&.0,1+"23.4+56)/7#8394+56)
@7/437,.+"-/-)/*7+./!7&/?74+)4/#7/?7#)64/;)&/!".)-.+)#&/,1+2+56)&
@7/437,.+"-/-)/*7+./!7&/?74+)4/#7/?7#)64/;)&/!".)-.+)#&/,1+2+56)&
faire
jusqu'à la disparition
totale
du polymorphe 2
@7/437,.+"-/-)/*7+./!7&/?74+)4/#7/?7#)64/;)&/!".)-.+)#&/,1+2+56)&
@7/437,.+"-/-)/*7+./!7&/?74+)4/#7/?7#)64/;)&/!".)-.+)#&/,1+2+56)&
@7/437,.+"-/&)/!"64&6+./A6&56BC
;+&!74+.+"-/.".7#)/;6/!"#$2"4!1)/'
H(2(*),-"6&*I**2AE
'*r pour
G ! 00des espèces
on a donc
une unique
forme stable et des formes
@7/437,.+"-/&)/!"64&6+./A6&56BC
P1 P 2
!"#$%&'#()*%)+#&,(&',$)-.'/'0%,
0 polymorphes
0
0;+&!74+.+"-/.".7#)/;6/!"#$2"4!1)/'
@)/!"#$2"4!1)/'/-B)&./!7&/.1)42";$-72+56)2)-./&.79#)/C
#7/
@7/437,.+"-/&)/!"64&6+./A6&56BC
;+&!74+.+"-/.".7#)/;6/!"#$2"4!1)/'
:6!!"&"-&/ :6!!"&"-&/
métastables
à température T° et pression p° @7/437,.+"-/&)/!"64&6+./A6&56BC ;+&!74+.+"-/.".7#)/
.)2!347.64)/E/)./#7/!4)&&+"-/F!
J2*%$25(",'**2B(B&--&*-"&3K
r2
r
1 @)/!"#$2"4!1)/'/-B)&./!7&/.1)42";$-72+56)2)-./&.79#)/C
2
2 #7/ %M1
1
2 1 L2-53-&%*'
D'
7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)* les @)/!"#$2"4!1)/'/-B)&./!7&/.1)42";$-72+56)2)-./&.79#)/C
conversions vers
les formes stables peuvent être très
.)2!347.64)/E/)./#7/!4)&&+"-/F!
#7/lente et par conséquent très
D'
@)/!"#$2"4!1)/'/-B)&./!7&/.1)42";$-72+56)2)-./&.79#)
.)2!347.64)/E/)./#7/!4)&&+"-/F!
longues et permettent
ainsi de conserver
certaines formes métastables
pendant très 4!56!789!
D'
4/#7/?7#)64/;)&/!".)-.+)#&/,1+2+56)&
.)2!347.64)/E/)./#7/!4)&&+"-/F!NE
longtemps
!"#$%&'#()*%)+#&,(&',$)-.'/'0%,)1",-)$1)&,/+231&%
>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
>#/$/7/437,.+"-/?)4&/#7/876,1)
-/&)/!"64&6+./A6&56BC ;+&!74+.+"-/.".7#)/;6/!"#$2"4!1)/'
* le polymorphe le plus stable est celui qui à le potentiel le plus faibles

2

1

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§ wH ·
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C) Evolution des potentiels chimiques avec T
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*%)+#&,(&',$)-.'/'0%,)1",-)$1)&,/+231&%3,
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D) Monotropie )#*#$'"$%"&'(
et enantropie
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- Monotropie:

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* le polymorphisme
1 est toujours
la forme la plus?.*!A!
stable P 0 P 0
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2
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)/*1)',*,%/9)(*:;
<=$9/3>
* Le solide&'()*%+,*-#./0,$($1(0*%23/%/14
passe
à l'état liquide
à la T° !
de fusion
%
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"$!
! 0
µ du liquide et le µ du solide sont0 égaux
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!% ont
!
&'())(*+'(*,-.%*)/*%(0123/%'3(
* les deux polymorphes
la même forme
!% liquide avec le même µ, le polymorphes le
stables
à la T° 0de!fusion
la plus élevé
P10est celui
P 20 qui
4(*1-)50-316(*$*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
?.*!@!
/%'3(
P!10 P 20 plus
P 20
?.*!@!% P1
%
&'())(*+'(*,-.%*)/*%(0123/%'3(
!"##$%
!"
#$%&"%'"($)%*+,")-".$*-'*/-)"01/2/3%-"(4+0&/*"!
!% ,%/9)(*:; <=$9/3>
- Enantiotropie
'()*%+,*-#./0,$($1(0*%23/%/14
0
0
&'()*%+,*-#./0,$($1(0*%23/%/14
0
0
0
4(*1-)50-316(*$*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
P1 P 2 ?.*!@! P P 0 4(*1-)50-316(*$*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
4(*1-)50-316(*$*(,%*%-'7-'3,*)/*8-30(*
?.*!A!% P 2P l ,i P1P l0,i RT ln ai
3/%'3(
1
2
%
,%/9)(*:;
<=$9/3>
* ,%/9)(*:; <=$9/3> ,
)/*1)',*,%/9)(*:; <=$9/3>
&'()*%+,*-#./0,$($1(0*%23/%/14
0
053%/)/6&-"7-"($)%6/)/*+
0 4(*1-)50-316(*#*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
4(*1-)50-316(*$*(,%*%-'7-'3,*)/*8-30(*
P10
?.*!A!% P 274%'-"-(.80-"9
-'3,*)/*8-30(*
P

P
4(*1-)50-316(*$*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
?.*!A!
2
1
,%/9)(*:;
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%
BC
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*
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!"##$% !" #$%&"%'"($)%*+,")-".$*-'*/-)"01/2/3%-"(4+0&/*"!
4(*1-)50-316(*#*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
9
9
,%/9)(*:;
<=$9/3>
(
7/((($%*
* 4(*1-)50-316(*#*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
dans ce cas on peu avoirs des formes
d'équilibre
ou les deux polymorphes sont stables à
,%/9)(*:;
BC
0
0
P!"l ,i<=$9/3>
P l0,i RT ln ai
0
7-'3,*)/*8-30(*
P

P
!"##$%
#$%&"%'"($)%*+,")-".$*-'*/-)"01/2/3%-"(4+0&/*"!
la
température
T
?.*!A!
P s, A Pl , A
,%/9)(*:;
2 53%/)/6&-"!"
1
' r G 0 BC
P l ,i % P<=$9/3>
:$)%6/)/*+ 7-"9"
l ,i RT ln a i
53%/)/6&-"7-"($)%6/)/*+
74%'-"-(.80-"9
* transformation
de ce genre de
système lors du passage
du polymorphe
stable
à basse T°
0
s
7;'(")-"($)<;'*
A


P
P

RT
ln
a
4(*1-)50-316(*#*(,%*)/*8-30(*)/*1)',*
Asendothermique
1 9 l ,i a lA,i dissout | i 0
53%/)/6&-"7-"($)%6/)/*+vers
74%'-"-(.80-"9
celui stable à haute T°9aest
(
7/((($%*
C
,%/9)(*:; <=$9/3>
BC
53%/)/6&-"7-"($)%6/)/*+
74%'-"-(.80-"9
P0s , A P l , A § s A ·
9(
97/((($%*
53%/)/6&-"!"
'rG 0 0
:$)%6/)/*+ 7-"9"
¸
E) Polymorphisme et solubilité P s , A | P l , 9A ( RT lns¨A97/((($%*
0
7;'(")-"($)<;'*
C


a
A
1
a Adissout | © 0 ¹
s
=8&5*54-"$%"$#)*&45*516
P
P
53%/)/6&-"!"
G
0
:$)%6/)/*+
7-"9"
s
,
A
l
,
A
-'
Equilibre
quant:
r
C P s, A Pl , A
53%/)/6&-"!"
'rG 0
:$)%6/)/*+ 7-"9"

$%&'(%)*+,-(.#./#-%&01,&,/2
§ s ·
©C ¹

sA

s A ·§ s ·
§ 7;'(")-"($)<;'*

a RT
As ln1 1 ¸ 9..)/0;*/$'".$%&"%'"(=(*82-"7-">".$)=2$&.1-("?"-*">"@
RT
ln
a AdissoutP 0P| ||0PP 0 a
ART
¨ 1ln¸¨ 2 ¸a A!"#$%&'(%)*+,-(.#./#-%&01,&,/2
| A"-*"#B?"6;&
P s0,1 | P l0,1 !"#$%&'(%)*+,-(.#./#-%&01,&,/2

s,2 C
l ,2
0
© C ¹ avec0
C
- On peu ¨à l'équilibre
écrire: !"#$%&'(%)*+,-(.#./#-%&01,&,/2
0
s, A

0
l,A

s

0

©C ¹

dissout

sA

7;'(")-"($)<;'*

0

§s ·
§ sA ·
);"*-2.+&;*%&-"0$'(/7+&+P s0,1 P s0P, 2s0, A |?"-(*".)%("(*;6)-"3%-">"@
(%)*+,-(.#./#-%&01,&,/2
P l0, A RT ln¨ A0 ¸
| P l0,polymorphes

P s0, A=8&5*54-"$%"$#)*&45*516
RT
ln
¨
¸
- Pour
deux
tel
que
9..)/0;*/$'".$%&"%'"(=(*82-"7-">".$)=2$&.1-("?"-*">"@
A"-*"#B?"6;&
A
0
C ¹ =8&5*54-"$%"$#)*&45*516
©
=8&5*54-"$%"$#)*&45*516
§s ·
§ s C·
CD
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0
§ s ·
P 0 0 | P 0 RT §lns¨ ·2 ¸
P 0 | P 0 RT ln¨ ©1 ¸ ¹ %"$*06121$#)*5%"$E$(2#$%"$%5776-"/J"$&/"$
0
0§ s ·
s ,1

l ,1

C0

0l , 2
1
);"*-2.+&;*%&-"0$'(/7+&+P s ,1 PPss0,,s12, 2| P?"-(*".)%("(*;6)-"3%-">"@
| Plnl ,1¨ 2RT
P s0, 2 | P l0,P
¸ ln¨
2
l ,1 RT ln ¨
s ,1 RT
C¸ 0

1

¸

P s0, 2 | P l0, 2 RT l

0
0
©0 ¹
¹ 0 9..)/0;*/$'".$%&"%'"(=(*82-"7-">".$)=2$&.1-("?"-*">"@
0
0 ©
A"-*"#B?"6;&
© CCD ¹ © C ¹
©C ¹
§ s ·
l ,10
l ,2 § s2 · l
0
A"-*"#B?"6;&
P!"$()*+,)-(.5#,"$"#1$&/"$(-)(-5616
| P l0,19..)/0;*/$'".$%&"%'"(=(*82-"7-">".$)=2$&.1-("?"-*">"@
RT ln¨ 10 ¸
¸
%"$*06121$#)*5%"$E$(2#$%"$%5776-"/J"$&/"$
);"*-2.+&;*%&-"0$'(/7+&+- %"$*06121$#)*5%"$E$(
s , 2 | P l , 2 RT ln ¨
P s0,1 P s0, 2 ?"-(*".)%("(*;6)-"3%-">"@
0
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%"$*06121$#)*5%"$E$(2#$%"$%5776-"/J"$&/"$
!"$()*+,)-(.5#,"$"#1$&/"$(-)(-5616
C
C
©0 ¹ 0
©
¹
*0 7)5#$"/$#)*&15)/
0 7)5#$"/$#)*&15)/
0
0
0
0
7)5#$"/$#)*&15)/
?"-(*".)%("(*;6)-"3%-">"@
);"*-2.+&;*%&-"0$'(/7+&+P
P
P
P2l ,1 P l , 2 P l
P s ,1 une
P s0,fois
l ,1 1 l , 2
l0
P l0,1 P l0, 2 CD
P l0
0
0 - Mais
2
dissout
les
deux
polymorphes
ont
le
même
potentiel
chimique
et
l
l
()*+,)-(.5#,"$"#1$&/"$(-)(-5616
%"$*06121$#)*5%"$E$(2#$%"$%5776-"/J"$&/"$
0
s ,1
s,2
·
§s ·
0
§ s1 · 0 0 0
§ Ps020 · RT ln§¨ s1 CD
0
0
§ s ·
§s
"/$#)*&15)/
0 0
¸ P l RT 0ln¨ 20 0¸
P

P



P
ln
P
ln
RT
RT
¨
¸
¨ l0 ¸
0
P

P
s
,
1
s
,
2
l
l
P l0 RT ln¨ 10 ¸ P l0 RT ln¨
P l0,1 P l-0, 2EnPremplacent
0
s ,1
s,2
P
C
l
©
¹
s ,1 © CP s¹, 2
dans les équation
© C ¹précédente: © C ¹

5*54-"$%"$#)*&45*516
*
7)5#$"/$#)*&15)/

P

P s0, 2

P

P

P

P

§ s ·
§s ·
¸ P RT ln¨
¸
©C ¹
©C ¹

P RT ln¨

s § s s·
s1 s 2
§ s1 en
·
P RT -lnOn
P l0 RT ln1¨ 20 ¸ 2 s1 s 2
¨ 0 ¸ déduit:
© C conclue
¹
© C deux
¹
- On
que les
polymorphes
n'ont pas la même solubilité
!"#$%"&'$()*+,)-(."#$/0)/1$(2#$*2$,3,"$#)*&45*516
0
l

©C ¹

©C

s1 s 2

!"#$%"&'$()*+,)-(."#$/0)/1$(2#$*2$,3,"$#)*&45*516
!"#$%"&'$()*+,)-(."#$/0)/1$(2#$*2$,3,"$#)*&45
!"#$%"&'$()*+,)-(."#$/0)/1$(2#$*2$,3,"$#)*&45*516
que ae forme stable
s1 - La
s 2 forme métastable est plus soluble!2$7)-,"$,612#124*"$"#1$(*&#$#)*&4*"$8&"$*2$7)-,"$#124*"

!2$7)-,"$,612#124*"$"#1$(*&#$#)*&4*"$8&"$*2$7)-,"$#124*"
!2$7)-,"$,612#124*"$"#1$(*&#$#)*&4*"$8&"$*2$7)-,"$#
!"#$%"&'$()*+,)-(."#$/0)/1$(2#$*2$,3,"$#)*&45*516
97:$;51)/2<5-$%2/#$
C)-,"$D$E$#F@G$,H>,!
!2$7)-,"$,612#124*"$"#1$(*&#$#)*&4*"$8&"$*2$7)-,"$#124*"
=1.2/)*>=2&$?@@>AB
97:$;51)/2<5-$%2/#$
97:$;51)/2<5-$%2/#$
C)-,"$D$E$#F@G$,H>,!
C)-,"$D$E$#F@G$,H>,!
C)-,"$DD$E$#FA@$,H>,!
!2$7)-,"$,612#124*"$"#1$(*&#$#)*&4*"$8&"$*2$7)-,"$#124*"
=1.2/)*>=2&$?@@>AB
IA
=1.2/)*>=2&$?@@>AB
C)-,"$DD$E$#FA@$,H>,!
C)-,"$DD$E$#FA@$,H>,!
97:$;51)/2<5-$%2/#$
C)-,"$D$E$#F@G$,H>,!
IA
Lié
à
la
biodisponibilité
<5-$%2/#$
C)-,"$D$E$#F@G$,H>,!
=1.2/)*>=2&$?@@>AB
2&$?@@>AB
- Lié à des facteurs
comme:
C)-,"$DD$E$#FA@$,H>,!
C)-,"$DD$E$#FA@$,H>,!
IA
IA

F) La vitesse de dissolution

* la surface de contact entre le solide et le liquide
+ la granulométrie
+ la forme du grain
- On montre que la forme stable à la vitesse de dissolution par unité de surface la plus petite

G) Processabilité
- Les polymorphes ne se comportent pas de la même manière lors de la formation de la
galénique
- Exemple du paracétamol
* Forme monoclinique stable
* forme orthorhombique métastable
* la forme orthorhombique permet d'obtenir une meilleur cohésivité que la forme
monoclinique
- Les cristaux ne se déforment pas de la même manière sous la compression
Pour générer des polymorphes on fait précipiter le solide à partir de l'espèce dissoute
On fait recristalliser le solide à partir de la solution
En fonction du solvant utilisé on peut obtenir différentes formes
Méthode utilisé lors du screening des polymorphes lors du développement




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