Controle physicochimique des medicaments 2012 2013 Yagoubi .pdf



Nom original: Controle_physicochimique_des_medicaments_2012_2013_Yagoubi.pdfTitre: Contrôle des médicaments UE-Spé Pharma 2012Auteur: Gilles

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Contrôle des médicaments
Pr. Najet Yagoubi
UFR de Pharmacie
Laboratoire Matériaux et Santé EA 401

Définition d’un médicament
C.S.P. Art. L. 5111-2

On entend par spé
pharmaceutique tout
spécialité
cialité
médicament pré
préparé
paré à l’avance, pré
présenté
senté sous un
conditionnement particulier et caracté
caractérisé
risé par une
dénomination spé
spéciale.

M
édicament
Médicament
M
élange de plusieurs constituants
Mélange
Principes actifs:
structure chimique bien définie
Fonction propre

Excipients
structure chimique bien définie
Fonction propre

En ééquilibre
quilibre avec plusieurs possibilit
és
possibilités
d
’interactions
d’interactions

EXIGENCES DE QUALIT
É
QUALITÉ
3 CRIT
ÈRES
CRITÈRES
(reconnus par le Conseil de l’Europe)

• ll’efficacité
’efficacité
• la ssécurité
écurité
• la qualit
é
qualité

Evaluation de la qualité
Le contrôle des matières premières
L’examen du développement galénique
- Formulation
- Mode de préparation de la formulation
- Reproductibilité des lots de fabrication

Validation des étapes du procédé de Fabrication
vérifier la régularité de la qualité du produit

Système qualité

Milieu
Environnement

Matériel
Locaux et équipement

Main d’œuvre
Ensemble du personnel

Effet
Effet
sur
sur la
la
production
production
Matières
Matières 1ères et conditionnements

Méthodes
Procédés et Procédures

Contrôle qualité.

Définitions
Assurance de la qualité
qualité (AQ)
= toutes les dispositions prises dans le but de fabriquer un
médicament ayant la qualité
qualité requise pour l’l’usage auquel il est
destiné
destiné.
Contrô
Contrôle qualité
qualité (CQ)
= Actions qui permettent de vé
vérifier la conformité
conformité des
caracté
caractéristiques d'un produit, aux spé
spécifications définies
pré
préalablement dans le dossier d'enregistrement.
Spé
Spécifications
= Normes auxquelles doivent se conformer les mé
médicaments.
Elles servent de base à l’évaluation
’évaluation de la qualité
qualité.

Référentiels de qualité
Guides
• BPF:
BPF: Bonnes Pratiques de Fabrication
• BPL:
BPL: Bonnes Pratiques de Laboratoire
• ICH:
ICH: International Comity of Harmonization

Textes
• Pharmacopé
Pharmacopées

Garantie du respect des référentiels
Autorités réglementaires
Pour la France:
AFSSAPS: Agence Franç
rançaise de Sécurité
curité
Sanitaire des Produits de Santé
anté
Pour l’Europe:
EMA: European Medicines Agency
Pour les Etats-Unis d’Amérique
FDA: Food and Drug Administration

Définition
BPF = Good Manufacturing Practices (GMP)
- Gages de qualité
qualité appliqué
appliquée à la fabrication des
médicaments à usage humain ou vé
vétérinaire.
- Garantie d’
d’une fabrication et d’
d’un contrô
contrôle cohé
cohérent, selon les
normes de qualité
qualité adapté
adaptées à leur emploi et requises par
l'autorisation de mise sur le marché
marché.
- Limitent les risques de contamination croisé
croisées
- Limitent les risques de confusion notamment au niveau des
étiquetages et de l'identification des constituants
- Insistent également sur les pratiques d'hygiè
d'hygiènes et
d'organisation à mettre en place.

BPL
Forment un système de garantie de qualité portant
sur le mode d'organisation des études ayant trait à
la santé et à l'environnement et sur les conditions
dans lesquelles ces études sont:
Planifiées,
Réalisées,
Contrôlées,
Enregistrées,
Archivées,
Diffusées.

Pharmacopées
= recueil scientifique, technique, officiel et périodiquement
révisé par une commission scientifique. Il appartient au
domaine réglementaire.
= outil de standardisation et de santé publique ayant une
valeur juridique opposable dont le non respect est
punissable par les autorités judiciaires.
Pharmacopé
Pharmacopée Europé
Européenne (PE)
DEQM (Direction Européenne de la Qualité du Médicament & des Soins de Santé)
Pharmacopé
Pharmacopée Amé
Américaine (USP)
FDA (Food and Drug Administration)
Pharmacopé
Pharmacopées nationales
(propre à chaque pays)

Composition d’une Pharmacopée
La Pharmacopée Européenne
comprend:
+ de 2000 Monographies
≈ 300 Méthodes générales d’analyse
2400 Réactifs

Monographie
Etude complète et détaillée visant une
substance entrant dans la fabrication d’un
médicament = Norme pharmacopée.
Elles concernent:
•Les Principes actifs
• Les excipients
• Les conditionnements

Quels types de contrôle
Contrôles physico-chimiques
Contrôles microbiologique

Matières premières

Produit semi fini

Produit fini

• En cours de
fabrication

• lot de
fabrication

• Principes actifs
• Excipients
• Conditionnements

Méthodes analytiques de contrôle
qualité
Méthodes chimiques => Identification et ou le dosage
• Spectroscopie (Infrarouge, Ultraviolet et visible)
• Titrimétrie (Potentiométrie, pHmétrie, conductimétrie…
• Chromatographie (CLHP, CGL, CCM…)
Méthodes physiques
• Mesure de Dureté
• Mesure de Désagrégation
• Test de Dissolution
• Viscosimétrie
• Densitométrie
• Granulométrie
Méthodes gravimé
gravimétrique
• Mesure des masses

Maintenance et qualification des
équipements analytiques
• La qualification de l'équipement,
• La validation des méthodes de contrôle.

Essentiels et Indispensables

assurer la qualité requise des médicaments

Définitions
Qualification de l’é
quipement
l’équipement
= démontrer sa fiabilité à rendre des résultats dans l’usage
pour lequel il est prévu.

Etalonnage de l’é
quipement
l’équipement
= opération attestant que le matériel fonctionne conformément
à des seuils de tolérance ou à des critères définis à l’avance.

Validation d’
d’une procé
procédure analytique
= démonstration de sa capacité à identifier et à quantifier
d’une manière exact une substance.

Qualification de l’équipement
analytique
• Qualification fonctionnelle (QF):
Elle traduit les exigences de l’utilisateur en termes de
spécifications.
• Qualification d’
d’installation (QI):
Elle documente tous les aspects de l’installation
conformément aux spécifications.
• Qualification opé
opérationnelle (QO):
Elle vérifie le fonctionnement correcte de tous les
modules de l’équipement.
• Qualification de performance (QP):
Elle permet de vérifier l’adéquation de l’équipement aux
mesures analytiques envisagées.

Etapes de la qualification de
l’équipement
Utilisateur

Fournisseur

Qualification de
Maintenance

Qualification

QO
QF

QI

QO

QP

QM
QP

Avant l’utilisation

Pendant l’utilisation

Chronologie du procé
procédé de qualification d’
d’un équipement analytique

Validation de la méthode de
contrôle
Quelles sont les mé
éthodes susceptibles d’ê
’être
tre
m
d
méthodes
d’être
validé
ées?
valid
validées?
• Méthodes d’
d’identification
• Méthodes de quantification
• Méthodes de dé
détermination des caracté
caractéristiques
physiques

Sont validées:
• Méthodes non normalisées
• Méthodes mises au point par le laboratoire
de contrôle
• Méthodes normalisées mais utilisées dans
un domaine différent de celui prévu
• Méthodes normalisées mais modifiées

Confirmer
l’adéquation des méthodes à l’utilisation prévue.

Définition
La validation d’une méthode analytique
= la démonstration de son adéquation avec
l’usage pour lequel elle est prévue

Paramètres de validation
P
R
O
C
E
D
U
R
E

Spé
Spécificité
cificité

Limite de Dé
Détection

Plus faible concentration d’un substance qu’il est
possible de détecter

Limite de Quantification

D
E
V
A
L
I
D
A
T
I
O
N

Capacité d’une méthode à déceler toutes les substances
présentent dans un échantillon

Pré
Précision

Plus faible quantité de substance qu’il est possible de
doser

Mesure de la dispersion entre une série de mesure

Exactitude

Mesure de la dispersion entre la valeur trouvée et celle accepté
comme conventionnellement vraie

Liné
Linéarité
arité

Capacité à générer des résultats quantitatifs dans un domaine
précis de concentration

Stabilité
Stabilité

Démontrer l’absence de variation de la réponse de la substance

Types de contrôle
Matières premières
Contrô
Contrôle PhysicoPhysico-chimique
• Contrôle chimique
- Qualité des principes actifs
- Qualité des excipients
- Qualité des articles de conditionnement
- Eau de production

• Contrôle physique
- Contrôle granulométrie des poudres
- dissolution des poudres

Contrô
Contrôle Microbiologique

Certificat d’analyse
Certificat d’
d’analyse:
= document reprenant les résultats de contrôles de qualité
du lot de matière première, effectués selon un référentiel
(Pharmacopées)

Lot
= quantité de produit, issu d’une même opération de
fabrication.

Produit:
N°de lot:
Date de fabrication:
Date de contrôle:

Nom et adresse
du Laboratoire

Bulletin d’
d’analyse
Contrô
Contrôles

Spé
Spécifications

Caractè
Caractères

Poudre cristalline

Teneur en
eau
Impureté
Impureté

< 7%

Résultats

Références

Conformité
Conformité

Pharmacopé
Pharmacopée

Impureté
Impureté totales <2%

Solvants
résiduels

Méthanol < 500 ppm

Taille des
particules

250µ
250µm

Description du Produit fini

Nom et adresse
du Laboratoire

Nom des
composants

Formule
unitaire

Fonction

Références

Composants
actifs

XXX mg

Principe actif

Pharmacopé
Pharmacopée
europé
européenne

Excipients

XXX mg

- Conservateurs

Pharmacopé
Pharmacopée
Europé
Européenne

XXX mg

- Agents aromatisants

Test Interne

XXX mg

- Agents acidifiants

Pharmacopé
Pharmacopée
Europé
Européenne

XXX mg

- Édulcorants

Pharmacopé
Pharmacopée
Europé
Européenne

QSP 100 ml

Solvant

Pharmacopé
Pharmacopée
Europé
Européenne

Eau

Produit fini
Basé
Basé sur la vé
vérification d'un échantillon pris au hasard en fin de
production. Il faut donc s'assurer que le lot fabriqué
fabriqué est homogè
homogène

• Contrôle chimique
- Contrô
Contrôle du produit fini
- Stabilité
Stabilité du produit fini
- Compatibilité
Compatibilité du produit fini avec son conditionnement

• Contrôle physique
- Dissolution (comprimés, suppositoires)
- Dureté (comprimés)
- Friabilité (comprimés)
- Viscosité (crèmes, pommades)
- Rhéologie(crème, pommades) …

• Contrôle Microbiologique

Produit:
N°de lot:
Date de fabrication:
Date de contrôle:

Nom et adresse
du Laboratoire

Contrô
Contrôle du produit fini

Sirop
Contrô
Contrôles

Spé
Spécifications
analytiques

Caractè
Caractères et essais
généraux

Liquide sirupeux,
Couleur,
Odeur

Essais
- pH
- Densité
Densité relative
- Mesure du volume
récupé
cupéré
Qualité
Qualité microbiologique
Identification du PA
Dosage du PA

Références

5,5 à 6,5
1,20 à 1,24
200 ml ± 5%

Pharmacopé
Pharmacopée
Pharmacopé
Pharmacopée

Conforme
Méthode (essai d’
d’identification)
Quantité
Quantité en mg/ 100ml ± 5%

Pharmacopé
Pharmacopée
Pharmacopé
Pharmacopée

Etude de stabilité
vérifier le maintien des propriétés du médicament de la
fabrication à l’utilisation jusqu’à la péremption, dans
l'environnement déclaré dans le dossier d'enregistrement.

Référentiel: ICH
Etude

Conditions
d'entreposage

Durée de l’étude

Longue durée

25°C ± 2°C/60%
HR ± 5% HR

T0 à la péremption

Conditions
intermédiaires
Dégradation
accélérée

30°C ± 2°C/65%
HR ± 5% HR
40°C ± 2°C/75%
HR ± 5% HR

12 mois
6 mois

Etude de compatibilité
• Mêmes conditions que l’étude de stabilité

• Démontrer l’inertie chimique du
conditionnement
• Protection de la formulation

Dossier d’AMM

Conclusion
•L'importance de la qualité est de plus en
plus grande pour mise sur le marché d’un
médicament.
•Tout les résultats du contrôle qualité doivent
être consignés dans le dossier d’AMM
•Le respect de ces critères est vérifié lors de
l’évaluation du dossier d’AMM par les
autorité réglementaires.


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