Cours 1 & 2 Médicaments d'origine naturelle .pdf



Nom original: Cours 1 & 2 - Médicaments d'origine naturelle.pdf
Titre: Sources actuelles et futures de PA_Médicaments d'origine naturelle_2012_2013_Lewin.pdf
Auteur: 3280385

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Les sources actuelles et
futures des principes actifs:!
LES MÉDICAMENTS
D"ORIGINE NATURELLE!
Professeur Guy Lewin !
Université Paris-Sud 11!
Cours de PACES !

"!

I) GENERALITES!
1) SUBSTANCES NATURELLES!
!# Origine!
Minérale ou produite par un être vivant: !
- bactérie*, !
- champignon (micro* ou macroscopique) !
- végétal (algue, plante) !
-# animal (Homme inclus)!
* Font partie des micro-organismes. !

#!

!# Nature chimique!
a) composé organique chimiquement pur!
- alcaloïdes!
Composés organiques d"origine naturelle (le
plus souvent végétale), azotés, plus ou
moins basiques par la présence d"une ou
plusieurs fonctions amine, de distribution
restreinte et pouvant posséder des propriétés
pharmacologiques marquées à faible dose. !
$!

Quinquina !
(Cinchona spp.)!

antipaludique!
(paludisme = malaria)
%!

- terpènes!
Composés très répandus, majoritairement
d"origine végétale, à squelette chimique à 5n
(n> 1) carbones!
O O
O
Artémisinine !
(sesquiterpène
antipaludique) !

Armoise annuelle, Artemisia annua!

H
O
O

&!

- hétérosides!
Composés comprenant une partie sucrée (=
osidique) et une partie non sucrée (= génine
ou aglycone). Ces deux parties sont reliées
par une liaison dite osidique. !

O

O

Digitale laineuse!
Digitalis lanata!

HO

Me

Me
OH
sucre-sucre-sucre- O
partie sucrée

H
génine= aglycone

Digoxine (cardiotonique) !
'!

-# peptides!
Composés constitués de n acides aminés
(AA) reliés par des liaisons dites peptidiques
(entre le groupe COOH d"un AA et le groupe
!-NH2 de l"AA suivant) avec 2 $ n $ 100
[masse moléculaire (MM) <10 000].!
Si 2 $ n $ 10! ! ! ! ! ! !" oligopeptides!
Si 10 < n $ 100 ! ! ! ! !" polypeptides!
(Si n > 100 [MM > 10 000] !" protéines).!
Rappel: AA + peptides + protéines = protides!
(!

Ciclosporine !
(immunosuppresseur)!
cyclopeptide fongique (= de champignon) !

Tolypocladium inflatum!

)!

Insuline humaine!
!(A8 = Thr ! ! A10 = Ileu ! ! !B30 = Thr)!
Polypeptide (51 AA) naturellement produit par le
pancréas. L"insuline est hypoglycémiante et elle est
*!
utilisée dans le diabète. !

b) mélange naturel de plusieurs composés!
opium!
Latex séché à l"air et obtenu par incision des
capsules encore vertes de pavot somnifère
(Papaver somniferum)!

-

HO

O
N-Me
HO

Morphine!
(antalgique)!

"+!

- huiles essentielles!
Les huiles essentielles (communément
appelées essences) sont des produits
odorants d"origine végétale presque toujours
de composition complexe (plusieurs dizaines
de composés voire plus).!
Elles
sont
responsables
de
l"odeur
caractéristique des plantes qui les produisent
(menthes, thym, eucalyptus, citronnier…)!

""!

2) CAS DES SUBSTANCES NATURELLES
VEGETALES!
!# Notion de «%drogue végétale%»!
- plante entière!
Drosera !
D. rotundifolia!

"#!

-

feuille!

Ginkgo, Ginkgo biloba!

"$!

- fleur ! ! ! ! ! ! ! !

!

!

!

!!

Arnica!
Arnica montana!

"%!

- racine!

Ginseng, Panax ginseng!

"&!

- fruit!

Badianier de Chine, Illicium verum!
"'!

- écorce!

Bourdaine, Rhamnus frangula!

"(!

-# suc (sécrétion liquide naturellement produite
par certaines plantes)!
Exemples:!
a) un latex (cf opium);!

")!

b) une gomme: exsudat formé surtout d"un
polysaccharide (= polyholoside) résultant de la
condensation de n unités d"oses (n > 10)
reliées par des liaisons osidiques. Donne avec
l"eau une solution visqueuse ou un gel.!

Gomme arabique!
(Acacia senegal)!

"*!

3) MEDICAMENTS D"ORIGINE NATURELLE!
Tout médicament renfermant comme p.a.:!
1)# Une molécule naturelle;!
2)# Une molécule non naturelle, mais fabriquée
par hémisynthèse en modifiant une molécule
naturelle utilisée comme matière 1ère;!
3)# Un mélange naturel, le plus souvent
d"origine végétale. [Les médicaments dits de
phytothérapie (uniquement à base de
plantes) sont toujours de cette catégorie].!
#+!

Feuilles et fleurs d"aubépine, Crataegus monogyna!
#"!

II) METHODES D"OBTENTION
D"UN P.A. D"ORIGINE NATURELLE!
1) L"EXTRACTION!
!# D"origine animale ou végétale!
La matière 1ère pulvérisée ou broyée est traitée
par un solvant: le passage des constituants de
la matière 1ère dans le solvant est une
extraction solide-liquide. Cette première
étape vers l"isolement du ou des composés
est une étape obligatoire.!
##!

Importance du solvant:!
Notion de polarité!
- Solvants polaires (= hydrophiles):!
eau, méthanol, éthanol…;!
- Solvants non polaires (= apolaires =
lipophiles):!
hydrocarbures (toluène, hexane, heptane,
éther de pétrole; hydrocarbures chlorés:
dichlorométhane,
chloroforme;
éther
diéthylique…) !
#$!

!# D"origine fermentaire!
La fermentation est la culture en milieu
liquide (aqueux) approprié d"un microorganisme (bactérie ou champignon). !
En fin de fermentation, les composés
élaborés par le micro-organisme doivent être
extraits du milieu de fermentation. !
Différents modes d"extraction existent. !
Si l"extraction est réalisée par un solvant
organique non miscible à l"eau, le passage
des constituants du milieu dans le solvant est
une extraction liquide-liquide. !

#%!

Dans tous les cas de figures (matière
première végétale, animale, ou fermentaire) ,
cette première étape d"extraction aboutit
toujours à un mélange complexe.!
Elle est donc suivie d"étapes plus ou moins
nombreuses et plus ou moins complexes de
purification aboutissant à l"isolement de la
molécule naturelle à l"état pur .!

#&!

!# Exemples de p.a. d"origine végétale
obtenus par extraction!
Alcaloïdes: quinine (quinquinas), morphine
(pavot somnifère);
!

Terpènes: artémisinine (armoise annuelle);!
Hétérosides: digoxine (digitale laineuse),
sennosides (laxatifs) de sénés.!

fruits

Sénés, Cassia spp.!

folioles

#'!

!# Exemples de p.a. d"origine animale obtenus
par extraction!
Source de p.a. en déclin depuis la crise de la
vache folle (maladie de Creutzfeldt-Jakob).
Plusieurs médicaments à p.a. d"origine animale
ont été retirés (bénéfice/risque défavorable), ou
sont produits désormais par génie génétique.!
Protides: lysozyme, polypeptide extrait du
blanc d"œuf de poule (antibactérien en local);!
Glucides: acide hyaluronique, polysaccharide
extrait (entre autres) de crête de coq.!
N.B. Les p.a. issus d"urine ou de sang humain pas traités ici!#(!

!# Exemples de p.a obtenus par fermentation
de micro-organismes. !
Antibiotiques antibactériens: pénicilline G,!
érythromycine, vancomycine…;!
Antibiotiques antifongiques:
B, nystatine…;!

amphothéricine

Antitumoraux: anthracyclines (doxorubicine);!
Immunosuppresseurs: ciclosporine;!
Thrombolytiques: streptokinase. !

#)!

2) L"HEMISYNTHÈSE!
Hémisynthèse = synthèse à moitié!
Méthode d"accès à un p.a. en deux parties:!
1ère partie: extraction d"une molécule
naturelle qui servira de matière première;!
2è partie: transformation de cette molécule
(par voie chimique le plus souvent) pour
aboutir au p.a. recherché.!
#*!

!#
L"hémisynthèse peut être préférée à
l"extraction pour obtenir un p.a. naturel si:!
! a) l"extraction est moins rentable que
l"hémisynthèse!
exemple de la codéine!
! b) la production par extraction est
insuffisante [mauvais rendement et/ou source
naturelle trop rare (de plus problème
écologique)]!
exemple du taxol = paclitaxel.!

$+!

Hémisynthèse de la codéine, alcaloïde
antalgique et antitussif, à partir de la morphine!
HO

MeO

O

O
N-Me

HO

N-Me
HO

morphine!
& 10% dans l"opium!

codéine!
& 2% dans l"opium!
antalgique, antitussif!
$"!

Hémisynthèse du taxol = paclitaxel,
molécule naturelle antitumorale, à partir de
la 10-désacétylbaccatine III (10-DAB III)!
HO

10-DAB III,!

O OH

HO
O
HO

AcO
C6H5

O

AcO
OCOPh

taxol!

O OH

O
C6H5

N
H

O
HO

O
HO

AcO
OCOPh

If à baies,!
feuilles,!
& 0,1%!

If du Pacifique,!
écorces de tronc!
& 0,01%!
$#!

!# L"hémisynthèse permet surtout l"accès à de
nouveaux p.a. n"existant pas à l"état naturel.!
1er exemple:!
Préparation des pénicillines hémisynthétiques à
partir de la pénicilline G, pénicilline naturelle
(Penicillium notatum et P. chrysogenum).!
2è exemple:!
Préparation de la naloxone et de la
buprénorphine à partir de la thébaïne,
alcaloïde du pavot somnifère.!
!!
$$!

N
O

Pénicilline G!

H
S
N

O
COOH

R

N

O

H
S
N

Spectre d"action étroit!
(nombreux germes
résistants)!
Pénicillines
hémisynthétiques!
Actives par voie orale!

O
COOH
R variable

Inactive par voie orale!

Spectre d"action élargi!
(moins de résistances)!
$%!

MeO

thébaïne!

O
N-Me

& 1% dans l"opium!

MeO

HO

HO

O

O
N-Me
OH

O

N
MeO
HO

naloxone!

buprénorphine!

Traitement des intoxications !
aux opiacés!

Traitement de substitution!
$&!
aux opiacés. Antalgique!

!# On peut remarquer qu"une matière 1ère
d"hémisynthèse est une molécule naturelle
qui selon les cas:!
a) est elle même un p.a. utilisé en
thérapeutique!
exemples: morphine, pénicilline G!
! b) n"a pas par elle-même d"utilisation en
thérapeutique!
exemples: 10-DAB, thébaïne,!
matières 1ères des p.a. à squelette stéroïde !
!!
$'!

SQUELETTE STEROÏDE !

19

$(!

Hémisynthèse de p.a. stéroïdiens à partir de molécules
d'origine végétale ou animale
O

OH

OH

HO
O

HO

O

O
estradiol
(estrogènes)

progestérone
(progestatifs)

R

22

11

O
OH

O
testostérone
(androgènes)

O

cortisone
(anti-inflammatoires
stéroïdiens)

OH

23

CO2H

O

HO
stigmastérol R = Et, !-22
R = Et
sitostérol,
cholestérol R = H

HO

HO
diosgénine

R

acide cholique
R = OH
acide désoxycholique R = H

$)!

3) LA SYNTHÈSE TOTALE!
L"obtention par synthèse totale d"un p.a.
naturel est envisagée dans un des cas
suivants:!
-# source naturelle peu abondante;!
-# rendement d"extraction très faible;!
- la structure pas trop complexe. !

H

H
O

antibiotique antibactérien isolé
d"un jus de fermentation!
PO3H2 de micro-organisme et fabriqué
par synthèse totale!

Fosfomycine!

$*!

4) LE GENIE GENETIQUE!
(Cf Cours sur les médicaments de biotechnologie)!

La méthode de l"ADN recombinant (=
recombiné) permet de produire des p.a. de
médicaments, dits p.a. recombinants, en
utilisant des organismes génétiquement
modifiés.!
!# Organismes actuellement les plus utilisés!
. des micro-organismes (colibacille , levure
de bière);!
. des cellules de mammifère (cellules CHO =
d"Ovaires de Hamster Chinois)!
%+!

!# Historique!
L" insuline de séquence humaine (polypeptide
possédant exactement la structure chimique
de l"insuline de l"Homme) a été le 1er p.a.
recombinant mis sur le marché (1983).!
!Les insulines recombinantes (celle là et des
analogues) ont complètement remplacé les
insulines d"origine animale (extraites de
pancréas de porc et de bœuf).!

! !!

%"!

!# Bilan actuel du génie génétique!
Le génie génétique:!
- a amélioré la sécurité d"emploi de certains
p.a. autrefois fabriqués par extraction
(hormone de croissance humaine);!
- a permis l"obtention de nouveaux p.a.
impossibles à fabriquer autrement.!
Aujourd"hui des dizaines de médicaments
recombinants, à p.a. de nature protidique,
sont utilisés en thérapeutique.!
%#!

III) VOIES DE DECOUVERTE DE
NOUVEAUX P.A. VEGETAUX!
Découverte de grandes classes thérapeutiques
à partir d"une molécule naturelle prise comme
modèle:!
-# les antalgiques opioïdes conçus à partir du
modèle de la morphine;!
-# les antipaludiques quinoléiques (chloroquine)
conçus à partir du modèle de la quinine;!
-# les anesthésiques locaux (lidocaïne) conçus
à partir du modèle de la cocaïne.!
%$!

Comment sélectionner les espèces à étudier?!
Selon quels critères les choisir?!
Plusieurs approches sont possibles:!
1)# LE SCREENING (= TRIAGE)!
C"est la sélection (= criblage ciblé) des espèces
à retenir selon des critères pouvant être:!
-# chimique ou !
-# pharmacologique (souvent automatisé).!
%%!

2) LA CHIMIOTAXINOMIE!
C"est la classification des espèces vivantes (ici
végétales) selon leur composition chimique.!
Il existe un certaine corrélation entre la place
d"une espèce dans la classification (ici
botanique) et sa composition chimique.!
Exemple:!
Les alcaloïdes indolomonoterpéniques!
Des milliers de molécules ont été isolées, la
très grande majorité dans une seule famille
botanique, les Apocynaceae.!
%&!

3) L"ETHNOPHARMACOLOGIE!
Elle enquête sur le terrain et réunit des
informations sur les usages traditionnels, en
particulier thérapeutiques, des ressources
naturelles.!
Approche pluridisciplinaire nécessitant rigueur
et précautions dans l"exploitation des données
de la médecine traditionnelle:!
-# interprétation des renseignements recueillis;!
-# identification des espèces utilisées;!
-# confirmation (ou infirmation) des propriétés
revendiquées.!
%'!

La médecine traditionnelle peut voir juste:!
Armoise annuelle!
(Artemisia annua)!
En médecine traditionnelle:!
combat les fièvres des marais!

!?
Activité antipaludique!
Dans les années 1970, confirmation de
cette activité, puis isolement du p.a.,
l"artémisinine.!
%(!

La médecine traditionnelle peut aussi se tromper:!
Pervenche de Madagascar!
(Catharanthus roseus)!
En médecine traditionnelle:!
Utilisée dans le diabète!

!?
Activité hypoglycémiante!
Dans les années 1950, l"étude de cette plante
ne révèle aucune action hypoglycémiante,
MAIS…!
%)!

… permet la découverte, de manière
inattendue, d"alcaloïdes antitumoraux, la
vinblastine et la vincristine, encore utilisés
aujourd"hui en cancérologie.!
" Une aide à ne jamais négliger en
recherche, LE HASARD! !

%*!



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2014 2015 ue sante 2 sources des pa 3
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