Polys Bases physicochimiques des principes actifs 2012 2013 .pdf



Nom original: Polys Bases physicochimiques des principes actifs 2012-2013.pdf

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HO

Lévodopa
O

N CH3

HO

H

HO

NH2
COOH

HO

H

Isoméries
et
Activités biologiques

Morphine

O

O
H3C

O
COOH

Delphine Joseph

H3C

NH

OH

Aspirine

Paracétamol

Isoméries et activités biologiques
Objectifs du cours
• Illustrer l’importance de l’organisation moléculaire sur la réponse pharmacologique.
• Illustrer les conséquences de l’organisation moléculaire sur la réponse pharmacologique.
• Illustrer l’importance
pharmacologique.

des

interactions

inter-

et

intra-moléculaires

sur

la

réponse

• Illustrer les conséquences de l’isomérie sur la sélectivité d’un PA.

Le concours
• QCM : questions de cours + exercices issus des principes décrits dans le cours.
• connaître les différentes natures d’ isomérie, savoir les distinguer.
• savoir reconnaître les interactions inter- et intra-moléculaires mises en jeu.
• savoir expliquer sur la base d’une structure chimique de PA la nature des isoméries
possibles et leur conséquence sur la réponse pharmacologique et/ou sur sa sélectivité.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
1.2. Définitions

2. Les isoméries planes ou de constitution
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Activité optique et chiralité
a) Chiralité du carbone
b) Chiralité liée aux hétéroatomes
c) Atropoisomérie
4.2. Isomérie géométrique

5. Stratégies d’accès aux énantiomères purs
5.1. Résolution chimique
5.2. Résolution dynamique

Isoméries et activités biologiques
cours 1
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
1.2. Définitions

2. Les isoméries planes ou de constitution
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Activité optique et chiralité
a) Chiralité du carbone
b) Chiralité liée aux hétéroatomes
c) Atropoisomérie
4.2. Isomérie géométrique

5. Stratégies d’accès aux énantiomères purs
5.1. Résolution chimique
5.2. Résolution dynamique
5.3. Résolution enzymatique
5.4. Synthèse asymétrique

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
HO
O

N CH3

HO

H

Morphine

Aspirine

O
H3C

Le médicament est constitué de :
• son principe actif
ou substance généralement
pharmacologiquement active,
• d’excipient(s) ou substance(s) auxiliaire(s) (formulation)

O
COOH

Le principe actif est une substance minérale ou organique
• d’origine naturelle
• d’origine synthétique
• d’origine biochimique (biotechnologie)
Les excipients sont des substances :
- chimiquement inertes,
- généralement pharmacologiquement inactives,
servant à la formulation de la forme galénique.
La formulation permet de présenter le médicament sous la forme la plus
adaptée pour la voie d'administration souhaitée et éventuellement de
moduler la vitesse de libération de la substance active vers l'organisme.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Le principe actif est principalement une substance organique
• d’origine naturelle
• d’origine synthétique
• d’origine biochimique (biotechnologie)
H

c’est-à-dire qu’il est constitué


d’un squelette hydrogéno-carboné :

Enchainement d’atomes de carbone (C) portant des atomes
d’hydrogène (H) et liés entre eux par des liaisons covalentes.
La liaison C-H est :
• peu polarisée car la différence d’électronégativité entre
l’hydrogène (H=2,2) et le carbone (C=2,5) est faible,


haute en énergie ce qui confère une certaine stabilité de
la liaison C-H considérée isolément :
H°C-C = 345 KJ.mol-1
H°C-H = 412 KJ.mol-1

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
HO
O

N CH3

HO

H

Morphine

Aspirine

O
H3C

O
COOH

Le principe actif est principalement une substance organique
• d’origine naturelle
• d’origine synthétique
• d’origine biochimique (biotechnologie)
c’est-à-dire qu’il est constitué



d’un squelette hydrogéno-carboné,
d’hétéroatomes (N, O, S, P …) organisés en fonctions
chimiques.

Ces hétéroatomes et les fonctions chimiques associées vont
être à l’origine :
• de la polarisation des liaisons,
• des propriétés physico-chimiques de la molécule
(acidité-basicité, oxydo-réduction, solubilité, hydrophilielipophilie …),
• de sa réactivité de la molécule et par conséquent de sa
stabilité,
• de son activité pharmacologique …

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
HO
O

N CH3

HO

H

Morphine

Aspirine

O
H3C

O
COOH

Le principe actif est principalement une substance organique qui
• évolue dans l’organisme,
• interagit avec le milieu biologique.
Le principe actif évolue dans des fluides biologiques
• de natures variées (suc, sang, urines …),
• de pH différents,
• dans des environnements biologiques distincts (cellules,
tissus, …),
Le principe actif est en interaction, entre autres, avec
• des ions,
• des lipides (hydrophes, apolaires, achiraux …),
• des protéines (hydrophiles, polaires, chirales …),
• des sucres (hydrophiles, polaires, chirales …),
•…

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Afin d’éviter des effets secondaires, un principe actif doit être le plus sélectif et le plus
affin possible de sa cible biologique.
Pour ce faire, un principe actif doit posséder :
• des propriétés physico-chimiques,
• des propriétés structurales,
• et des propriétés électroniques permettant des interactions complémentaires et
spécifiques avec la cible biologique.
Pour que deux molécules (deux macromolécules ou un principe actif de faible poids
moléculaire et une macromolécule) puissent interagir l'une avec l'autre, elles doivent se
rencontrer et avoir une certaine complémentarité structurale et électronique.

PA

-

-

+
+
+
+

-

Cible

+ - +
PA
- +
+ -

Cible

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Pour que le PA et sa cible puissent entrer en contact l'un avec l'autre, le PA doit être
présent au niveau de sa cible en concentration suffisante.
Cela est fonction de :
• la quantité de médicament administrée,
• la capacité du PA d'atteindre sa cible (propriétés physico-chimiques)
• l’affinité et la sélectivité du PA pour cette cible (complémentarité structurale et
électronique du PA ET de sa cible.
Plus le principe actif sera sélectif et affin pour sa cible biologique et moins il présentera
d’effets secondaires.

PA

-

-

+
+
+
+

-

Cible

+ - +
PA
- +
+ -

Cible

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
La répartition des électrons dans une molécule (ou densité électronique) n'est généralement
pas homogène :
•les électrons s'accumulent autour des atomes qui les attirent et augmentent ainsi leur
charge négative (les plus électronégatifs),
• d'autres atomes repoussent les électrons et prennent une charge positive (les moins
électronégatifs).
Cette distribution inhomogène du nuage électronique d'une molécule est responsable de sa
polarité.
Une zone à forte densité électronique d'une molécule est
appelée zone nucléophile et une zone à faible densité
électronique, zone électrophile.

PA

-

+
+

Rem : Une zone nucléophile est susceptible de réagir avec une
zone électrophile.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
• favorise l'approche du principe actif de la molécule biologique cible (enzyme,
récepteur …) et sa fixation,
• se traduit par une attraction entre les zones à forte densité électronique (zones
nucléophiles) du principe actif et les zones à faible densité électronique (zones
électrophiles) de la molécule cible et réciproquement,
• se traduit par une répulsion entre les zones de charges de signe identique.
Les interactions entre charges opposées s'exercent à très faibles distances et sont
modifiées par le milieu qui les sépare (molécules d'eau).

PA

-

-

+
+
+
+

-

Cible

+ - +
PA - +
+ -

Cible

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
Le principe actif et sa cible pharmacologique interagissent entre eux en mettant en jeu
des interactions de différentes natures :
des liaisons fortes, généralement irréversibles :
• liaison covalente,
des interactions plus faibles, transitoires (réversibles) et de faible énergie:
• liaison ionique,
• les liaisons hydrogènes,
• les forces de Van der Waals.
Liaisons covalentes
100 à 450 kJ·mol-1

> Liaisons ioniques > liaisons hydrogène > liaisons de VdW
20 kJ·mol-1

7-40 kJ·mol-1

2 kJ·mol-1

Rem : L’effet d'un principe actif dépend de sa cible quelques soient les interactions mises en
jeu (liaisons covalentes ou d'interactions de faible énergie).

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
La liaison covalente
• Elle résulte de la mise en commun de deux électrons entre deux atomes.
• L'énergie de cette liaison est élevée et comprise entre 100 et 450 kJ·mol-1.
• Cette liaison est généralement irréversible mais peut-être déplacée.
La formation et la rupture de liaisons covalentes jouent un rôle essentiel dans le
métabolisme des composés endogènes et des principes actifs.
Peu de principes actifs agissent par formation directement des liaisons covalentes avec des
molécules endogènes.
Certains effets indésirables de principes actifs s'expliquent par la formation de liaisons
covalentes entre le principe actif ou ses métabolites et des molécules endogènes.
En inhibant une enzyme, un principe actif empêche la formation ou la destruction d'une liaison
covalente.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
La liaison covalente
Action des Pénicillines
Les pénicillines inhibent la biosynthèse de peptidoglycane, constituant de la paroi bactérienne.

peptide
Gly
peptide

4

Gly 4

Gly NH2

peptide

D-Ala
Gly 4

D-Ala D-Ala COOH

D-Ala Gly
OH
Transpeptidase

O
Transpeptidase

OH
Transpeptidase

Gly

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
La liaison covalente

Action des Pénicillines

R
NH

H

O

S

O

R

N
O
OH

COOH
H H
H N

Transpeptidase

O

S

H

R
HN

N
H

COOH
H

O
O

H N

Transpeptidase

S

H

HN

N
H

O
O
Transpeptidase

COOH

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
La liaison ionique
Les molécules endogènes (protéines, neuromédiateurs…) et beaucoup de principes
actifs sont ionisés dans les milieux biologiques.
Entre un principe actif et sa cible, les interactions mises en jeu peuvent impliquées :
• des forces d'attraction entre ions de charges de signe opposé,
• des forces de répulsion entre ions de charges de même signe.
Les milieux biologiques sont riches en molécules polaires qui évoluent dans un milieu
aqueux (polaire protique).
Les molécules ionisées vont s'entourer de molécules d'eau :
• les molécules chargées positivement interagissent avec l'atome d'oxygène de
l'eau,
• les molécules chargées négativement avec l'atome d'hydrogène.
On admet que lorsque deux molécules hydratées
« déshydratent » plus ou moins lors de leur interaction.

interagissent,

elles

se

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
Les forces de Van der Waals
Ce sont des interactions de type hydrophobe
Elles résultent des forces d'attraction et de répulsion entre molécules neutres
• entre molécules polaires
• entre molécules apolaires.
Parmi les forces de Van der Waals, on distingue selon leur nature :
- interaction dipôle-dipôle entre molécules polaires (possédant des dipôles
permanents) appelée aussi forces de Keesom ou effets d'orientation,
- interaction dipôle-dipôle induit : entre une molécule polaire et une molécule
non polaire ; appelée aussi forces de Debye ou effets d'induction
- interaction dipôle induit-dipôle induit : entre deux molécules non polaires,
aussi appelée forces de London ou effets de dispersion entre dipôles instantanés .

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
Les liaisons hydrogène
Attraction électrostatique entre un atome d’hydrogène lié par une liaison covalente à
atome électronégatif
X—H (avec X = O, N, S, X)
et un atome électronégatif d’une autre molécule et d’un autre groupement chimique
Y (avec Y = O,N, S ou X).
Donneur-H….Accepteur
X-H .... Y
F—H…....:F
O—H…...:N
O—H…...:O
N—H…...:N
N—H…...:O
HO—H...:+OH3

(40 kcal/mol)
(6.9 kcal/mol)
(5.0 kcal/mol)
(3.1 kcal/mol)
(1.9 kcal/mol)
(4.3 kcal/mol)

La longueur moyenne d’une liaison hydrogène dans l’eau est de 200 pm.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
Le principe actif et sa cible pharmacologique interagissent entre eux en mettant en jeu
des interactions de faibles intensités :
• les liaisons hydrogène intramoléculaires:
OH

O

O

N H

N
H CH
3

OH

(-)-Lobéline
4 2

Ki 4 nM
O

O

4 2

Ki 7 800 nM

N
H CH

3

Locati A. et al. J. Phys. Chem. 2007, 111, 6397
D. Flammia et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3726-3731

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité électrostatique
Le principe actif et sa cible pharmacologique interagissent entre eux en mettant en jeu
des interactions de faibles intensités :
Phe-290

H

• les liaisons ioniques,
• les liaisons hydrogène,
• les forces de van der Waals.

Ser-207

H
O

OH
H

O
O
H

Ser-204

O
H
H
N
CH3
-OOC
Asp-113

O
H

Schéma des interactions des catécholamines dans les récepteurs adrénergiques

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité structurale
Pour une bonne sélectivité, la molécule biologique cible et le principe actif doivent
comporter une complémentarité structurale : complémentarité clef/serrure.
Pour la bonne serrure (système biologique chiral : enzyme), il faut la
bonne clef (le bon substrat).
Principe actif

Cible thérapeutique

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité structurale
Pour une bonne sélectivité, la molécule biologique cible et le principe actif doivent
comporter une complémentarité structurale : complémentarité clef/serrure.
La complémentarité structurale est facilitée par la flexibilité des deux molécules.
Deux molécules s'approchant l'une de l'autre peuvent subir des changements
conformationnels. On parle dans ce cas de conformation induite.
Principe actif

Cible thérapeutique

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
Complémentarité structurale
Pour une bonne sélectivité, la molécule biologique cible et le principe actif doivent
comporter une complémentarité structurale : complémentarité clef/serrure.
La complémentarité structurale est facilitée par la flexibilité des deux molécules.
Deux molécules s'approchant l'une de l'autre peuvent subir des changements
conformationnels. On parle dans ce cas de conformation induite.
Principe actif

Cible thérapeutique

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)

… en bref …
Les groupements fonctionnels :
• confèrent, aux molécules qui les portent, des propriétés physicochimiques,
• gouvernent la réactivité globale d’une molécule,
• sont également responsable de leurs propriétés biologiques
macroscopiques.
L’activité biologique d’une molécule est :
non seulement due aux fonctions chimiques qu’elle porte
mais également à l’organisation tridimensionnelle de celle-ci.
La forme spatiale que va prendre la molécule sera dépendante :
des interactions répulsives et attractives intra- et inter-moléculaires
de l’agencement des atomes les uns par rapport aux autres au sein
même de la molécule.
De cette structuration dépendront la sélectivité et l’efficacité d’un médicament.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.2. Définitions
Il est important de connaître la structure exacte d’une molécule via sa formule semi-développée
plane.
Une même composition globale (ou formule brute) peut cacher une diversité de :
• squelettes hydrogéno-carbonés de connexités différentes,
• de fonctions,
• et/ou de représentations spatiales.

Formule Brute
Deux molécules sont dites isomères l’une de l’autre lorsque qu’elles possèdent :
• une même formule brute (même composition globale)
mais
• des formules semi-développées ou développées différentes.
Les isomères peuvent avoir des propriétés physiques, chimiques et biologiques différentes.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.2. Définitions
Néanmoins, compte tenu des analogies de structures, les molécules isomères
• seront plus ou moins difficiles à identifier et à séparer selon le type d'isomérie
qu'elles présentent,
• pourront posséder dans des cas favorables des activités biologiques identiques
mais elles pourront également présenter des propriétés biologiques opposées
voire toxiques.
O
COOH

O
O

COOH

C20H32O5
HO

OH
Thromboxane A2
HO
Vasoconstricteur
Agrégant plaquettaires

Prostacycline I2

Vasodilatateur
Anti-agrégant plaquettaire

C’est pourquoi, la synthèse d’un principe actif se doit d’être le plus sélectif possible pour limiter
la formation de mélange de produits isomères.

HO

Lévodopa
O

N CH3

HO

H

HO

NH2
COOH

HO

H

Isoméries
et
Activités biologiques

Morphine

Cours 2
O

O
H3C

O
COOH

Delphine Joseph

H3C

NH

OH

Aspirine

Paracétamol

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
1.2. Définitions

2. Les isoméries planes ou de constitution
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Activité optique et chiralité
a) Chiralité du carbone
b) Chiralité liée aux hétéroatomes
c) Atropoisomérie
4.2. Isomérie géométrique

5. Stratégies d’accès aux énantiomères purs
5.1. Résolution chimique
5.2. Résolution dynamique
5.3. Résolution enzymatique
5.4. Synthèse asymétrique

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.2. Définitions
On distingue trois grands types d’isoméries :
• les isoméries de constitution,
• les isoméries de conformation,
• les isoméries de configuration.

Formule Brute

Isoméries de constitution

Stéréo-isoméries

Isoméries de
configuration

Isoméries de
conformation

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.2. Définitions

Formule Brute

Isoméries de constitution

Stéréo-isoméries

Isoméries de
configuration

Isoméries de
conformation

La constitution d'une molécule définit la nature des atomes et les types de liaisons qui la
« constituent » sans tenir compte de leur arrangement dans l'espace.
La conformation d'une molécule précise l'arrangement spatial des atomes qui la composent.
Des isomères conformationnels ou conformères sont des molécules dans lesquelles les
atomes sont liés de la même façon, mais dans lesquelles leur disposition spatiale diffère suite
à une ou plusieurs rotations autour d’une ou de plusieurs liaisons simples .
La configuration d'une molécule correspond à la disposition spatiale des atomes ou des
groupes d'atomes qui la composent indépendamment des rotations autour des liaisons
simples.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
1.2. Définitions

2. Les isoméries planes ou de constitution
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Activité optique et chiralité
a) Chiralité du carbone
b) Chiralité liée aux hétéroatomes
c) Atropoisomérie
4.2. Isomérie géométrique

5. Stratégies d’accès aux énantiomères purs
5.1. Résolution chimique
5.2. Résolution dynamique
5.3. Résolution enzymatique
5.4. Synthèse asymétrique

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute

Isoméries de constitution

Isoméries de
squelette

Isoméries de
position

Isoméries de
fonction

La constitution d'une molécule précise :
• la nature des atomes qui la
composent,
• les connexités entre les atomes (la
nature des liaisons interatomiques),
sans tenir compte de leur disposition dans
l'espace.

on distingue trois différentes sortes d'isomérie de constitution :
• l’isomérie de squelette,
• l’isomérie de position,
• l’isomérie fonctionnelle.

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.1. Isomérie de squelette
Isoméries de constitution

Deux molécules sont isoméres de squelette
lorsqu’elles :
• possèdent les mêmes fonctions,
• mais différent par l’arrangement de leur
squelette hydrogéno-carboné.

Isoméries de
squelette

COOH

CH3 COOH
H3C

4

NH2

H3C

3

NH2
CH3

Leucine

Même réactivité.
Mêmes propriétés physico-chimiques.

Iso-leucine

Interactions spatiales modifiées,
Encombrement modifié.

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
CH3 COOH
H3C

NH2
Leucine

COOH

2.1. Isomérie de squelette
H3C

NH2
CH3
Iso-leucine

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.1. Isomérie de squelette
Isoméries de constitution

Isoméries de
squelette

L’isomérie de squelette offre la possibilité
d’améliorer la qualité de l’interaction :
• en s’adaptant au mieux à la structure de la
cible biologique,
• en
renforçant
les
interactions
hydrophobes.

Principe Actif

Principe Actif
H2C

CH2

H2C CH3

Poche
hydrophobe

H3C

CH3
CH3

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.2. Isomérie de position
Isoméries de constitution

Isoméries de
position

Deux molécules sont isomères de position
lorsqu’elles:
• possèdent une (les) même(s) fonction(s)
• différent par la position de celle(s)-ci.

Rem : Isoméries de squelette et de position peuvent parfois être
confondues. L’isomérie de squelette est limitée à la position des
radicaux alkyles.

OH

OH
Hypoxanthine
Métabolite de l’adénine

N7

N
N

N
H

Purine (imidazole)

N

Allopurinol (Ziloric®)
hypo-uricémiant
Inhibiteur de la xanthine oxydase

N8
N

N
H

Allopurine (pyrazole)

Conséquences sur l'activité biologique

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute
2.2. Isomérie de position
Isoméries de constitution

Deux molécules sont isomères de position
lorsqu’elles:
• possèdent une (les) même(s) fonction(s)
• différent par la position de celle(s)-ci.

Isoméries de
position

O
HN
O

N
H

H
N
N

Xanthine
oxydase N

OH

OH
N7

N
H
Purine (imidazole)
N

N

O
Xanthine
oxydase HN

NH

N8

N
O
H
Allopurine (pyrazole)
N

N

N
H

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.2. Isomérie de position
Isoméries de constitution

Isoméries de
position

N

Conséquences sur l'activité biologique
CH3

CH3

Dibenzodiazépine chlorée

Cl 8

Deux molécules sont isomères de position
lorsqu’elles:
• possèdent une (les) même(s) fonction(s)
• différent par la position de celle(s)-ci.

N

N
N

N
H

Clozapine (Leponex®) (5HT2A, D4)
Neuroleptique atypique
traitement de la schizophrénie

N
N
H

N

2

Cl

Isoclozapine (antagoniste D2)
Neuroleptique

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction

Isoméries de constitution

Isoméries de
fonction

Deux molécules sont isomères de
fonction lorsqu’elles différent l'un de
l'autre par la nature de leur fonction
chimique.

Isoméries entre une fonction alcène et un cycloalcane saturé :
C6H12
Cyclohexane

Hex-2-ène

Isoméries entre une fonction alcool insaturé et un carbonyle :
C6H12O
O
Hexan-3-one

OH
Hex-3-èn-2-ol

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Isoméries de
fonction

Deux molécules sont isomères de
fonction lorsqu’elles différent l'un de
l'autre par la nature de leur fonction
chimique.

Isoméries entre une fonction alcool et une fonction éther oxyde :
HO
O
H
C
C
H
O
CH3
3
2 6
CH3

Ethanol

liquide (Eb= 78°C)
solvant, boissons alcoolisées
Sédatif, excitant,
antiseptique

Oxyde de diméthyle
gaz (Eb= -23°C)
agent frigorifique

Conséquences sur :
• les propriétés physico-chimiques,
• la réactivité,
• l’activité biologique.

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Isoméries de •


fonction

Cas particuliers : tautomérie
encore appelée prototropie,
se caractérise par un transfert de proton,
réaction d’isomérisation par déplacement
simultané d'un atome d'hydrogène et d'une
liaison .

• Une fonction chimique peut adopter plusieurs formes isomères en équilibre.
• La prépondérance de l’une des formes isomères dépend de la température et du pH.
• Les tautomères sont difficiles à séparer et caractériser.
• La tautomérie s'observe par exemple entre les fonctions :
- cétone en énol,
- imine en énamine,
- lactame en lactime.

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Isoméries de
fonction

Cas particuliers : tautomérie
O

H

O

Enol

Cétone
H

Tautomérie céto-énol
Forme cétone
prédominante

N

N

O
O
O

*

OH
O
O

Donépézil (Aricept®)
Anticholinestérasique, traitement de la maladie d'Alzheimer.

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Cas particuliers : tautomérie

Isoméries de
fonction

O

H

O

Enol

Cétone
H

Tautomérie céto-énol

OH
H

Vitamine C
Acide ascorbique

OH
H
O

O

HO
HO

OH

HO

O
*

O

O
H
OH

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Cas particuliers : tautomérie
Tautomérie lactame-lactime

Isoméries de
fonction
O
Lactame
zidovudine ou AZT (Retrovir®)
analogue nucléosidique anti-HIV

OH
N

HN
O

O

N

Lactime
N

HO

HO

N3

N3

Bases puriques et pyrimidiniques : forme lactime minoritaire.

Isoméries et activités biologiques
2. Les isoméries planes ou de constitution
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Cas particuliers : tautomérie
Tautomérie lactame-lactime

Isoméries de
fonction

Les barbituriques
O

Carbubarbital (Nogexan®)
Sédatif

OH

HN

O

OH

HO

O

N

OH

OH

Lactime

HN

N
O

N
H

O

OH

OH

N

Lactame
O

HO

N

Lactime
N
H

O

O

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Cas particuliers : tautomérie
Tautomérie lactame-lactime

Isoméries de
fonction

O
HN
O

N
R3

R1
R2
O

Les barbituriques

O

Méthylphénobarbital (Prominal®)

HN
O

O
N
CH3

CH3

Sédatif, anxiolitique, anticovulsivant

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute
2.3. Isomérie de fonction
Isoméries de constitution

Cas particuliers : tautomérie
Tautomérie de la fonction guanidine

Isoméries de
fonction

Cl
NH

Clonidine (Catapressan®)
Antihypertenseur

agoniste des récepteurs adrénergiques 2
et des récepteurs aux imidazolines I-1

N
H

Cl
NH

N

N
Cl

N
H

Cl

Le motif imino-imidazolidine (guanidine) peut s'équilibrer sous forme d’amino-imidazoline.

Isoméries et activités biologiques
1. Rappels
1.1. Les interactions entre molécules (liaisons mises en jeu)
1.2. Définitions

2. Les isoméries planes ou de constitution
3. Les équilibres conformationnels et stéréo-isoméries de conformation
4. Les stéréo-isoméries de configuration
4.1. Activité optique et chiralité
a) Chiralité du carbone
b) Chiralité liée aux hétéroatomes
c) Atropoisomérie
4.2. Isomérie géométrique

5. Stratégies d’accès aux énantiomères purs
5.1. Résolution chimique
5.2. Résolution dynamique
5.3. Résolution enzymatique
5.4. Synthèse asymétrique

Isoméries et activités biologiques
Formule Brute

Isoméries de constitution

Isoméries de
squelette

Isoméries de
position

Isoméries de
fonction

Stéréo-isoméries

Isoméries de
conformation


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