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M1 ANTIVIRAUX 1 HERPES 2014 .pdf



Nom original: M1 ANTIVIRAUX 1 HERPES 2014.pdf
Auteur: imacprgoudeau

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ANTIVIRAUX (1)

Généralités

Anti-Herpesvirus

Master Infectiologie Cellulaire et Moléculaire, Vaccinologie
2013-2014
Pr Alain GOUDEAU
Département de Microbiologie Médicale & Moléculaire
CHU Bretonneau, Tours

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


4. replication

5. synthèse des protéines

6. maturation


1. reconnaissance/adsorbtion

2. pénétration

3. décapsidation

MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


ADN bicaténaire


ARN bicaténaire


Herpesviridæ

Adenoviridæ


Reoviridæ

Rotaviridæ


ADN
monocaténaire +/-

Parvoviridæ


ADN bicatenaire

Hepadnaviridæ

ADN monocatenaire


ARN monoténaire +


ARNm


ARN
monocaténaire +

Picornaviridæ

Flaviviridæ


ARN monocaténaire -

Orthomyxoviridæ

Paramyxoviridæ

Rhabdoviridæ


Retroviridæ

MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


UFP/ml

1010

COURBE DE CULTURE “ONE-STEP “


_


108 _


Virus totaux


106 _

104 _

102 _

1

_


Virus extracellulaires

ÉCLIPSE

LATENCE


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 h/pi

MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


Inhibition de la production virale
100%


Souche résistante

Souche sensible

IS50 x 3


50%


Concentration croissante d’antiviral

CI50


CI50

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



THÉRAPEUTIQUES ANTI-VIRALES





LES CRITÈRES DE SÉLECTION CLASSIQUES :


Modèle cellulaire avec virus de référence / culture synchronisée


• CI 50 : Molarité qui inhibe 50% des des plages de cultures virales ou


50% de l’incorporation de 3H Thymidine ou 35S Leucine


• CT 50 : Molarité qui inhibe 50% de la culture cellulaire témoin

appréciée par l’incorporation de 14C Uracile






• INDEX THÉRAPEUTIQUE (ou de sélectivité) IT = CT 50/CI 50


exemple : pour l ’Herpes simplex 1


IUDR


CI 50 : 0,1-0,2 µM


CT 50 : 1 à 5 µM


Aciclovir
CI 50 : 0,02-0,07µM
CT 50 : 5 à 10 µM


IT ± 10


IT ± 500


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



THÉRAPEUTIQUES ANTI-VIRALES

QUATRE ÉPOQUES :






• Les anti-viraux de “hasard“ (60s), fruits de la recherche dans d’autres





domaines : Cytarabine, Iduviran (anticancéreux); Amantadine (anti-viral


et anti-parkinsonien )


• La pêche au filet (70s) par le screening large d’analogues dans des modèles

cellulaires et animaux : dérivés iodée ou fluorés, Ribavirine, Vidarabine






• La pêche à la ligne (80s), liée à une connaissance plus fine des cibles virales :


Aciclovir (prix Nobel pour Gertrude Elion en 1988), Foscarnet, Rétrovir


• La modélisation moléculaire qui permet l’élaboration ex nihilo de





nouvelles molécules candidates :


- les inhibiteurs de la protéase du VIH


- les inhibiteurs de la neuraminidase du virus grippal


- à venir : les inhibiteurs de la protéase du VHC, les anti-picornavirus

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


VIRUS HERPES




Virions




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


VIRUS HERPES




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


VIRUS HERPES




Famille des Herpesviridæ

classée en 3 sous-familles et 10 genres dont 6
infectent l’homme:

Simplexvirus : HSV1 et 2
Varicellovirus : VAZ

Cytomegalovirus : CMV

Roseolovirus : HHV6 et 7

Lymphocryptovirus : EBV
Rhadinovirus: HHV8


• CARACTÉRISTIQUES :

100nm

ADN bicaténaire

de 125 kb (VZV) à 230 kb (CMV)

code pour 70 à 200 protéines

Capside icosaédrique

enveloppé




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


VIRUS HERPES











ALPHA








Herpes simplex 1 (HSV 1, HHV 1)













Herpes simplex 2 (HSV 2, HHV 2)


virus de la Varicelle et du Zona (VAZ, HHV 3)


BETA




















Cytomégalovirus (CMV, HHV 5)



virus herpes humain de type 6 (HHV 6)


virus herpes humain de type 7 (HHV 7)



GAMMA












virus d'Epstein-Barr (EBV, HHV 4)


virus herpes humain de type 8 (KSHV, HHV 8)


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


ALPHA HERPESVIRUS
Herpes simplex 1 (HSV 1, HHV 1)

Herpes simplex 2 (HSV 2, HHV 2)

virus de la Varicelle et du Zona (VAZ, HHV 3)


PATHOGÉNIE

• Infection in vivo des cellules épithéliales dérivées de l’ectoderme


=> lésions vésiculaires cutanéo-muqueuses, atteintes corticales


• Infection latente dans les ganglions des territoires sensitifs impliqués

dans la primo-infection (ganglion
trigéminé, ganglions sacrés)


=> persistance du virus sous forme d'acide nucléique libre


• Réactivation => récurrences cliniques

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Clinique (1)


PRIMO-INFECTIONS MINEURES










































































































HSV-1


• Herpès labial (bouton de fièvre)


• Gingivostomatite aiguë (1-4 ans)


• Atteintes cutanéo-muqueuses (panaris)

• Atteintes oculaires : kératoconjonctivite


















uvéite


















rétinite

HSV-2


• Vulvite diffuse fébrile


• Balanite, anorectite








MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Clinique





Vésicules herpétiques

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection

V : vésicules

P : pustule infectée

C: croute





Herpès cutanéo-labial

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Herpès cutanéo-labial

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Herpès labial
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Herpès cutané

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Herpès cutané

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Herpès cutané

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection


Ulcère cornéen, kératite



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Clinique (2)


PRIMO-INFECTIONS
























































GRAVES


HSV-1


• Méningo-encéphalite


• Atteintes oculaires sévères









• Atteintes cutanéo-muqueuses disséminées



(pustulose de Kaposi-Juliusberg associée à l’eczéma)










HSV-2







• Méningo-encéphalite







• Herpès néonatal (1-5 cas/100 000 nouveau-nés)


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Syndrome de Kaposi-Juliusberg (eczéma herpeticum)

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Primo-infection





Méningo-encéphalite

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Clinique (3)


RÉCURRENCES



HSV1 =>
dermatome











ganglion de Gasser :












2ème-3ème divisions du nerf cranien V



HSV2 =>
ganglions lombo-sacrés




un seul neurone sensoriel impliqué dans une récidive





• prodrome court : sensations de brûlures, dysesthésie


• bouquet de 6-12 vésicules juxtaposées ± fièvre


• ulcérations => croûtes et guérison en < 1 sem.







MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Clinique (4)


RÉCURRENCES



































































HSV-1


• Herpès cutanéo-labial récidivant


• Herpès oculaire => cécité









• Méningo-encéphalite


• Herpès extensifs des immunodéficients


(transplantation, cancer, SIDA)

























































HSV-2


• Herpès génital récidivant => dyspareunie


• Méningo-encéphalite


• Herpès extensifs des immunodéficients


(transplantation, cancer, SIDA)





MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HERPES SIMPLEX • Épidémiologie


HERPÈS ORO-FACIAL






8-10 millions







90% des primo-infections asymptomatiques







60 000 herpès oculaires chaque année















HERPÈS GÉNITAL






2 millions - 15 à 18% de la population sexuellement active






400 000 cas diagnostiqués chaque année (+ 50% en 10 ans)






10% à 30% des cas transmis par un herpès oro-facial






20-30% des cas sont des HSV-1




20 cas d’herpès néonatal par an



200 méningites herpétiques par an

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Clinique (1)


PRIMO-INFECTION MINEURE : VARICELLE







































• 2 à 10 ans, très contagieux (séroprévalence 90%)


• incubation 14j


• infestation rhino-pharyngée / rash pré-éruptif


=> virémie: éruption vésiculeuse généralisée fébrile







évoluant par poussées pendant ≈ 10j



• guérison sans séquelles cutanées





FORMES GRAVES










• pneumopathies (femmes enceintes => mortalité 40-45%)




• formes disséminées (enfants leucémiques)




• varicelle néonatale en cas de varicelle chez la mère < 5j avant




ou > 2j après l ’accouchement (=> mortalité 20-30%)



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Varicelle





Éruption varicelleuse

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Varicelle





Lésions buccales

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Varicelle


Pneumonie varicelleuse



Varicelle grave




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Clinique (2)



VARICELLE =>
dermatome











ganglion de Gasser :












1ère division du nerf cranien V









nombreux neurones sensoriels impliqués dans une récidive



ZONA





• prodrome long : douleurs intenses











• éruption vésiculaire étendue











• séquelles


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Zona


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Zona





Zona brachial

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



VARICELLE-ZONA • Zona


Zona formes graves



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


Thérapeutique
anti-alphaherpes


4. replication

5. synthèse des protéines

6. maturation


1. reconnaissance/adsorbtion

2. pénétration

3. décapsidation

MASTER SVS Spécialité ICMV• M1/2007-2008 UE S7-5a

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE (1)
Historique

Ier siècle Celse => cautérisation au fer rouge


1837 Trousseau => frictions de jus de citron


1869 Baudot => tisanes, purgatifs, amidon


1907 Vaquez => tannoforme (tanin, formol, talc)


1914 Dictionnaire de médecine pratique => lanoline, vaseline,




oxyde de zinc, acide borique, régime sans viandes faisandées




ni charcuteries...


1960 Larousse médical => poudres sulfamidées, frictions à l'alcool




iodé, lotions d'eau de guimauve ou de camomille...




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE (2)
Topiques anti-HSV non spécifiques


Glutaraldéhyde à 2% - Polyvidone iodée



Analogues nucléosidiques pour applications locales


• TRIFLURIDINE (Virophta™) collyre


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


O
CH3

NH
O
HO-H2C

NH2

N

N
URIDINE

O

O

OH OH
THYMIDINE


NH
O

N

HO-H2C O

O
HO-H2C

N
O

OH OH
CYTIDINE


OH OH
Rappel : bases pyrimidiques


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


ADÉNOSINE


NH2

GUANOSINE


N

N
N

O
N

NH

N

NH2

HO-H2C O

N

N

HO-H2C

O

OH
OH OH

N

N

N

N
HO-H2C

Rappel : bases puriques


OH OH

O

INOSINE


OH OH
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



HSV & VAZ • THÉRAPEUTIQUE
Analogues nucléosidiques pour applications locales

uridine

NH2
NH

O

H

HOCH2

NH
N

HOCH2

OH

N

O
OH

F
F
C
F

OH

thymidine
H 3C

N
O

OH

HOCH 2

N

N

N

O

N

HOCH2
O

Forme céto


OH

O
N
HOCH 2

N

NH
N

O

CH

I

N
NH2

O

N

HOCH2
O

NH

HOCH2

N

O

O
OH

OH

O

O

C

NH

N

adénosine

5-trifluorothymidine
(trifluridine)

Br
H

I

NH

OH
O

O

O

O
NH

HOCH2

O

O

HOCH2

O

N

5-iodo-2’-déoxyuridine
(iduviran)

O

O

OH

O

I

5-bromovinyldéoxyuridine
(BVDU)

guanosine

OH

Forme énol


H
C

H
C

pyrimidine


N 3
4
5
CH

N 3
4
5
CH

HC 2
1
6
CH
N

HC 2
1
6
CH
N

5’


HO-CH2
H
C
N 1


6


C 4’
3’

C

purine

5


C

HC 2
3
4
C
N

N

OH

7


8
CH
9


N

OH

Rappel : synthèse des acides nucléiques (1)


nucléoside

2’


1’
C

C
OH

5’


HO-P-O-CH2
O

O

nucléotide


C
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


Base

O
C

C
C
O

C
OH
5’


O--P- O-CH2
O

Chaîne d’acide nucléique


4’


C

Base

O

3’


C

OH

2’


C

1’


C
OH

Nucléotide triphosphate


O- O-

O-

5’


O--P-O-P-O-P-O-CH2
O
Rappel : synthèse des acides nucléiques (2)


O

O

C

O

Base
C

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


Base

O
C

C
C
O

C
OH

O--P- O-CH2
O
O-

O-

HO-P- O-P-OO

O

Rappel : synthèse des acides nucléiques (3)


C

Base

O

3’


C

C

C

O

OH

O--P-O-CH2 5’
O
O

C

Base
C

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



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