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M1 ANTIVIRAUX 2 HBV HCV 2014 .pdf



Nom original: M1 ANTIVIRAUX 2 HBV HCV 2014.pdf
Auteur: imacprgoudeau

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ANTIVIRAUX (2)

Traitement des Hépatites B et C

Master Infectiologie Cellulaire et Moléculaire, Vaccinologie
2013-2014
Pr Alain GOUDEAU
Département de Microbiologie Médicale & Moléculaire
CHU Bretonneau, Tours

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B


Famille Hepadnaviridæ

Genre Orthohepadnavirus

6 génotypes








• CARACTÉRISTIQUES :

40-45nm

ADN bicaténaire circulaire de 3,2 kb

6 protéines

Capside icosaédrique (protéine C)

Enveloppe (protéines pré-S1, pré-S2, S)


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B



batonnets ∅ 22nm



virions ∅ 45nm



billes ∅ 22nm


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B


enveloppe

capside

ADN

polymérase


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B • génome


ENVELOPPE
POLYMÉRASE
CAPSIDE
PROTÉINE X
HBV

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B • replication
Récepteur






Exocytose


Transcription inverse


Endocytose


Encapsidation


Noyau

8

8


ccc ADN


Golgi

Prégénome


ARN 3.5 kb

ARN 2.4 kb

ARN 2.1 kb

ARN 0.7 kb


protéine X


RE

D3M

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite B • génome



HBV


WHBV

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hepadnavirus





WHBV

HBV


GSHBV


DHBV

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • Histoire naturelle adulte


Incubation

Phase d’état

Evolution

2 à 4 mois

1 à 6 mois

années

Asymptomatique

Guérison

contage

(90 à 95 %)

Chronicité (5 à 10%)
Symptomatique
(5 à 10%)

Guérison

Fulminante (<1%)
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • Histoire naturelle nouveau-né


Incubation

Phase d’état

Evolution

2 à 4 mois

1 à 6 mois

années

Asymptomatique

Guérison

contage

(99 à 100 %)

Chronicité (90%)
Symptomatique
(0 à 1%)

Guérison

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • Histoire naturelle


Infection chronique


Hépatite chronique

(70 %)


?

“Porteur sain”

(30 %)


20-30%


Cirrhose


CHC

4% / an


Guérison

séroconversion 1% / an


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B Chronique • Cinétique des marqueurs sériques

Évolution favorable avec extinction de la production de virus





Antigène HBe / ADN VHB
Antigène HBs

anti- HBc IgG
ALT
anti- HBc IgM
ALT normal
0

1

2
3
Mois

4

5

6

1

2
3
Années

4

5

6

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B Chronique • Cinétique des marqueurs sériques

Évolution défavorable avec persistance de la production de virus





Antigène HBe / ADN VHB
Antigène HBs

anti- HBc IgG
ALT
anti- HBc IgM
ALT normal
0

1

2
3
Mois

4

5

6

1

2
3
Années

4

5

6

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • Histoire naturelle





Carcinome hépatocellulaire

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique




But du traitement :


diminuer durablement la replication virale du VHB


réduire l’évolution vers la cirrhose


prévenir la décompensation de la cirrhose


diminuer l’incidence du cancer du foie


Causes d’échec :


mauvaise observance du traitement


efficacité réduite du traitement en raison de causes métaboliques


sélection de mutants résistants

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique




Critères d’efficacité (end-points) :


idéalement disparition de l’AgHBs avec ou sans seroconversion


anti-HBs


• chez les sujets AgHBe positif, la seroconversion HBe est un bon

critère d’efficacité


• chez les sujets AgHBe négatif, la diminution de la charge virale

en dessous du seuil de détection (10-15mUI/ml) est un critère

satisfaisant


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique


Le traitement idéal pour les malades naïfs en 2005



Le schéma thérapeutique : INTERFÉRON Pégylé α -2a


• Patients AgHBe ou anti-HBe positif


=> 180 microgrammes / sem / 48 sem







en cas d’échec ou de contre-indication à l’interféron :



LAMIVUDINE 100 mg/j ou ADÉFOVIR 10 mg/j pour 6 mois


puis








prolongation du traitement 3 à 6 mois après séroconversion AgHBe


ou dans les hépatites anti-HBe positif pour diminuer les risques de


réactivation

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • mode d’action de l’interféron

IFN


Fixation à un récepteur membranaire spécifique
des hépatocytes

Activation de 2nds messagers intra cellulaires

 ou  ARN messagers

Inhibition ou stimulation

de la synthèse protéique

Effets anti-viraux

 pénétration virale

 synthèse des ARN messagers

 synthèse des protéines virales


Effets immuno-modulateurs

 cytokines

Activation cellulaire


Effets anti-tumoraux

 division cellulaire

 expression des oncogènes

Cytotoxicité directe

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • mode d’action de l’interféron

Monomères inactifs
PKR

IFNα

Inhibition de la
synthèse des
protéines virales

PKR

Dimérisation / Autophosphorylation

P
P

P

PKR

PKR

P

Phosphorylation

P

eIF2α eIF2α
eIF2α

P
P

Dimères actifs
MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • mode d’action de l’interféron

2’,5’-Adénosine synthétase

IFNα

Dégradation des
ARNm viraux

Synthèse de 2’,5’-ppp-oligoA

Endonucléase
inactive

Activation

Endonucléase
activée

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite B • résistance à l’interféron

Effets anti-viraux





Mécanisme de résistance

 synthèse des ARN messagers
blocage des effecteur

 synthèse des protéines virales
intracellulaires

(2’5’-A synthétase, PKR)

 augmentation des CMH

de type 1









échappement immunitaire













MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite







B chronique • Interféron





40%
P < 10-3


35%

P < 10-3


30%
25%
20%

Interféron
Placebo

15%
10%
P < 10-2


5%
0%

ADN VHB (-)

AgHBe (-)

AgHBs (-)

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • L-nucléosides
NH2

NH2

N
O
HO-H2C





N
N

O

OH OH
Cytidine

O
HO-H2C

N

S
O

Lamivudine, 3TC (Epivir®, Zeffix®)

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite



B chronique • Lamivudine







70%
60%
50%
40%
IFN-PEG
IFN-PEG + Lamivudine

30%

Lamivudine

20%
10%
0%
ALT normale

ADN VHB < 20 000 c/mL

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite



Incidence de la résistance




B chronique • Lamivudine



80%

66%

60%
40%

49%
38%
24%

20%
0%

1

2

3

4

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • phosphonates
NH2
N

N
N

N

HO-H2C O





NH2
N
N
O
HO
P O
HO

N
N

OH OH
Adénosine

Adéfovir

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite



B chronique • Adévofir






60%
53%

50%

48%

40%
ADEFOVIR

30%

25%
21%

20%

Placebo

16%
12%

10%

6%
0%

0%

ALT normale

ADN VHB
indétectable

Séroconversion
AgHBe

Inflammation -2 pts

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique


EASL guidelines 2009



Les choix thérapeutiques :


INTERFÉRON pégylé α -2a

=> 180 microgrammes / sem / 48 sem






LES ANALOGIES NUCLÉOSIDIQUES (NUCS / NA)










• L-nucléosides (lamivudine, entricitabine, telbivudine)


• analogues de la desoxyguanosine (entecavir…)


• nucléosides phosphonates acycliques (adéfovir, ténofovir)


=> 6 mois puis








prolongation du traitement 3 à 6 mois après séroconversion AgHBe


ou dans les hépatites anti-HBe positif pour diminuer les risques de


réactivation

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


Mode d’action des NUCS


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • phosphonates

NH2

NH2
N

N
N





N

HO-H2C O
OH OH
Adénosine

N
O

N
O
(CH3)3C-CH2-C-O-CH2-O
P O
(CH3)3C-CH2-C-O-CH2-O

N
N

O
Adéfovir dipivoxil, ADV (Hepsera ®)

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Entécavir

O

O
N

NH
NH2

N

N

HO-H2C





O

OH OH
Guanosine

NH

N

N
N
CH2
HO-H2C

NH2

OH OH
Entécavir

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • L-nucléosides


NH2

NH2
N

N
O

N

HO-H2C O
OH OH
Cytidine

O

NH2

F
N

N

HO-H2C O
S
Entricitabine, FTC
(Coviracil ®)

O

N

HO-H2C O
OH
Torcitabine

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • L-nucléosides



O
CH3

NH
O
HO-H2C

O

N
O

OH
2’-désoxyThymidine

CH3

NH
O
HO-H2C

O

N
O

OH
Telbivudine

CH3

NH
O

HO-H2C

N
O
F

OH
Clevudine

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • phosphonates

NH2

NH2
N

N
N





N

HO-H2C O
OH OH
Adénosine

N

N

N
N
O
(CH3)2CH-O-C-O-CH2-O
P O
(CH3)2CH-O-C-O-CH2-O
CH3
O
O

Ténofovir disoproxil, TDF (Viread ®)

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique


Les choix thérapeutiques en évolution constante :


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique


EASL guidelines 2012



Définition de la réponse au traitement :


• INTERFÉRON


- réponse si la charge virale est < 2000UI/ml à 24 sem


- non réponse primaire si la diminution de la charge virale


est < 1 log10 après 3 mois de traitement




• NUCS




- réponse si la recherche d’ADN HBV est négative en PCRtr


dans les 48 sem


- non réponse primaire si la diminution de la charge virale


est < 1 log10 après 3 mois de traitement



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique


EASL guidelines 2012



Les réponses partielles aux NUCs :


diminution de la charge virale >1 log10 après 3 mois MAIS





persistance d’ADN HBV détectable en PCRtr


- à 24 sem pour les drogues à faible barrière génétique


(lamivudine, telbivudine…)


- à 48 sem pour les drogues à forte barrière génétique


(entacavir, adevofir, tenofovir…)





Les rechutes :


augmentation de la charge virale >1 log10 sous traitement par

rapport au nadir



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


1)


2)

Traitement 12 mois :

1) Ag HBe positif

2) AgHBe négatif


EASL 2009




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014


d’après S.Chevaliez -CNR des Hépatites B, C et Delta




MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



Séquençage des mutations dans la Polymérase
1

183

349
Réverse Trancriptase

Espaceur

Protéine terminale

1032 pb
A

RT 1

PCR simple





PCR nichée

Villeneuve et al J Hepatol 2003





692

B

845 aa
RNase H




C



808 pb


D

E

RT 344


1010 pb
Pol 1m







Pol 3m















Pol 2m


Pol 4m


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



Séquençage des mutations dans la Polymérase

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite



B chronique • Thérapeutique








Les mutants d’échappement aux thérapeutiques :


• YMDD



=> résistance aux inhibiteurs de la transcriptase



comme la LAMIVUDINE





• A181 -> V N236 -> T I233 -> V


=> résistance à l’ADÉFOVIR


• I169 -> T + substitutions V173L, L180M, M204V, M250V


=> résistance à l’ENTÉCAVIR


mutations recherchées par séquençage

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



  Résistances à la Lamivudine & à l’Adéfovir

Facteur x CI 50

Profil de mutation


Adéfovir 10 mg
Lamivudine


M204I


3.7


>1000


L180M + M204V


3.2


>1000


V173L + L180M + M204V


0.5


>1000


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



Résistances croisées

MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Impacts des mutations sur le fitness des virus


MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

B chronique • Thérapeutique



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Hépatite

Avantages

B chronique • Thérapeutique



IFNpég


NUCS



• durée limitée


• efficacité antivirale


• bonne tolérance


• prise orale



• pas de résistance

• meilleure conversion

anti-HBe à 12 mois


Inconvénients
• efficacité modérée

• problèmes de tolérance

• voie injectable


• traitement continu


• apparition de résistances


• sécurité à long terme ??




















MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



Virus de l’Hépatite C



MASTER 1 • Spécialité ICMV • UE 8-1 2013-2014



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