Prise en charge des diab رtiques type 2 durant le ramadan, place des inhibiteurs de la DPP4 .pdf



Nom original: Prise en charge des diab_رtiques type 2 durant le ramadan, place des inhibiteurs de la DPP4.pdf
Titre: Prise en charge des patients diabétiques de type 2 durant le Ramadan : quelle place pour les inhibiteurs de la DPP-4 ?
Auteur: S. Halimi

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Pour la pratique

Prise en charge des patients diabétiques
de type 2 durant le Ramadan :
quelle place pour les inhibiteurs de la DPP-4 ?
Management of type 2 diabetic patients during Ramadan:
What place for DPP-4 inhibitors?
S. Halimi1, M. Lévy2

Résumé

1

La prévalence du diabète de type 2 est plus élevée dans le monde chez les patients issus
des pays émergents, comme le Maghreb, le Moyen-Orient et l’Afrique sub-saharienne.
Ces patients y sont majoritairement musulmans. La question de l’observance du jeûne
du Ramadan se pose donc souvent dans ces pays, et également dans les nôtres où la
proportion de ces personnes dans la population générale se situe entre 3 % et près de
10 %. De plus, depuis quelques années, et pour encore les années à venir, ce jeûne
se déroule en été. Il dure donc de 16 à 18 heures, et durant des mois de très grande
chaleur. Aujourd’hui, ces patients diabétiques désirent majoritairement observer ce
jeûne, avec – sous insuline, ou sous insulino-sécréteurs (sulfonylurées, glinides) – un
risque pour leur santé, principalement celui de présenter des hypoglycémies, dont
certaines peuvent être sévères. Nous rapportons ici le bénéfice que peuvent offrir chez
ces patients l’utilisation des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) qui, en
bithérapie avec la metformine, offrent un meilleur rapport bénéfice/risque, à contrôle
métabolique équivalent, comparés aux sulfonylurées ou au répaglinide. Dans cette
classe, la sitagliptine, et plus encore la vildagliptine, ont apporté de nombreuses études
pour faire préférer cette classe thérapeutique, à chaque fois que le système de santé
le permet. Néanmoins, il convient, quels que soient les choix thérapeutiques, de faire
en sorte d’anticiper ce jeûne, de mettre en place des approches éducatives ciblées,
d’autant plus que ces populations présentent des caractéristiques à plus haut risque
d’inobservance, ou d’accidents iatrogènes (surtout avec certaines sulfonylurées ou
glinides).

Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition,
CHU de Grenoble ; Université Joseph Fourier,
Grenoble.
2
Service de diabétologie-endocrinologie,
Hôpital Max Fourestier, Nanterre.

Mots-clés : Diabète de type 2 – jeûne – Ramadan – hypoglycémies – sulfonylurées
– glinides – inhibiteurs de la DPP-4 – sitagliptine – vildagliptine.

Summary

Correspondance
Serge Halimi
Clinique d’endocrinologie-diabète-nutrition
Pavillon les Écrins
CHU de Grenoble
38043 Grenoble cedex
mmmshal@gmail.com
© 2014 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

The prevalence of type 2 diabetes is higher among patients from emerging countries
such as North Africa, the Middle East and sub-Saharan Africa, regions of the world
with large Muslim populations. The question of the observance of Ramadan for diabetic
patients often arises in these countries as in ours, where the proportion of Muslims
in the general population is between 3% and nearly 10%. Today the majority of these
Muslim diabetic patients elect to fast during the month of Ramadan. Moreover, in
recent years and for the years to come, this fast takes place in the summer, where it
can last up to 16-18 hours, and occurs during the months of extreme heat. For patients
treated with insulin or insulin-secreting agents (sulfonylureas or repaglinide alone, or
combined to metformin) there is a health risk, primarily of hypoglycemia, sometimes
severe. In this review we illustrate the benefit that the use of DPP-4 inhibitors can
provide to these patients in combination with metformin, offering the best risk-benefit
ratio with equivalent metabolic control compared with sulfonylureas or glinides. In this

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2014 - Vol. 8 - N°3

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Pour la pratique

class, sitagliptin, and mostly vildagliptin, brought the studies/data to favor this therapeutic class, whenever the health care system allows. Nevertheless, regardless of the
treatment choices, one must ensure to prepare for the fast, by implementing general
and targeted therapeutic education approaches, which are even more important for
these populations at higher risk of noncompliance or iatrogenic accidents essentially
with some sulfonylureas or glinides.
Key-words: Type 2 diabetes – fasting – Ramadan – hypoglycemia – sulfonylureas –
glinides – DPP-4 inhibitors – sitagliptin – vildagliptin.

Introduction
En France, environ 3,5 millions de personnes sont porteuses d’un diabète,
dont plus de 90 % sont de type 2 (DT2),
soit plus de 3 millions d’individus. Parmi
eux, 5 à 10 % sont de confession musulmane, et beaucoup sont observants du
jeûne rituel du Ramadan. Cette situation,
déjà ancrée dans la réalité en Europe, est
bien plus fréquente encore en Afrique
du nord, en Afrique sub-saharienne, au
Moyen-Orient, au Pakistan, en Inde, en
Indonésie ou en Malaisie. Gérer le jeûne
du Ramadan est donc une question
récurrente et délicate pour le patient,
comme pour les soignants. Cette difficulté peut-elle être réduite par l’usage
des nouveaux antidiabétiques oraux
(ADO) de la classe des incrétines, les
inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV
(DPP-4) ? Telle est la question que nous
abordons ici.

Les inhibiteurs
de la DPP-4 :
état actuel de la question
La classe thérapeutique des inhibiteurs
de la DPP-4 est, parmi les ADO, celle
qui offre aujourd’hui, pour traiter le DT2,
en particulier en bithérapie avec la metformine, le meilleur rapport efficacité
glycémique/effets indésirables, si l’on
considère le très faible risque hypoglycémique, l’absence de tout risque
d’hypoglycémies sévères et la neutralité pondérale [1]. Le débat autour de
leurs effets indésirables graves, comme
le risque de pancréatites aigues ou de
cancer du pancréas, est actuellement
apaisé, comme en témoignent l’ensemble des positions prises par les
grandes institutions (Food and Drug

Administration [FDA] aux États-Unis,
European Medicine Agency [EMA] pour
l’Europe, Haute Autorité de Santé [HAS]
et Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Ansm]
en France), tout en attendant les résultats des nombreuses études en cours,
en particulier chez les sujets jugés à
plus haut risque de pancréatite [2, 3].
Celles-ci sont sans nul doute les plus
poussées en terme de sécurité d’emploi
que les « thérapeutiques du diabète » ont
connu depuis l’origine des ADO ou des
antidiabétiques injectables [4]. Dans ce
contexte, confirmant l’argumentaire de
la prise de position conjointe des experts
de l’American Diabetes Association
(ADA) et de l’European Association for
the Study of Diabetes (EASD) [5], la
recommandation HAS/Ansm a rappelé
que le choix des objectifs, comme des
outils thérapeutiques, doit être individualisé. Il s’agit de choisir la juste cible
glycémique et le traitement exposant
au moindre risque iatrogène, mettant
l’accent principalement sur les hypoglycémies [6]. Les sujets diabétiques âgés
et/ou insuffisants rénaux sont, indéniablement, ceux chez lesquels le risque
hypoglycémique et ses possibles conséquences en terme de morbi-mortalité
représentent une réelle préoccupation
[7]. C’est chez ces patients que l’usage
de bithérapies (i.e. l’ajout d’un nouvel
antidiabétique à la metformine) efficaces et à risque hypoglycémique très
faible ou nul, légitime particulièrement
l’usage des inhibiteurs de la DPP-4.
Des données solides existent, en particulier avec la vildagliptine, chez les
personnes DT2 âgées de 70-75 ans et
plus [8], et d’autres avec la vildagliptine
[9] et la sitagliptine chez les patients DT2
insuffisants rénaux [10]. En dehors de
ces populations fragiles, il existe des

situations augmentant le risque hypoglycémique, et pour lesquelles ces
bithérapies metformine + inhibiteurs de
la DPP-4 offrent un rapport efficacité/
sécurité très favorable. Par exemple,
comme indiqué dans la recommandation HAS/Ansm, lorsqu’on vise une
HbA1c < 7 % ou ≤ 6.5 % [6]. Ce sont,
en particulier, des sujets ayant un DT2
récent et une longue espérance de vie,
afin de les protéger à long terme des
complications de microangiopathie [11].
L’autre situation est celle du jeûne religieux prolongé, donc, pour l’essentiel,
le Ramadan. Cette situation concerne
de plus en plus la pratique médicale
en Europe, et donc en France, et, bien
plus encore, dans d’autres pays, comme
ceux très proches, les pays du Maghreb,
voire plus éloigné, d’Afrique sub-saharienne. Ceci est d’autant plus vrai que
nombre de ces diabétiques font de fréquents allers et retours entre les pays, y
compris durant ce mois de jeûne.
L’intérêt des inhibiteurs de la DPP-4
chez les patients DT2, qui commencent
à bénéficier d’une solide évaluation
durant le jeûne du Ramadan, nous a
donc semblé mériter une mise au point.

Le Ramadan concerne
beaucoup de diabétiques
« partout » dans le monde
Aujourd’hui, l’Islam compte près de deux
milliards de fidèles dans le monde [12]. Il
se trouve, de plus, que les pays d’Asie,
du sous-continent Indien, du ProcheOrient et du Moyen-Orient, du Maghreb
et d’Afrique sub-saharienne, sont ceux
parmi les plus touchés par le DT2 [13].
À cela des raisons culturelles originelles,
standards sociétaux, à quoi s’ajoutent
une transition nutritionnelle très rapide,
ainsi qu’une brutale et forte urbanisation,
donc sédentarisation, le tout surexposant à ce « risque métabolique ». Sont
également discutées des prédispositions
ethniques et, plus encore, les possibles
conséquences d’antécédents de sousnutrition récente, via des phénomènes
mettant en jeu la programmation fœtale
par des mécanismes épigénétiques. Le
tout a fait parler du DT2 comme de « la »
principale « maladie non transmissible »
épidémique mondiale [13]. En 2010, les

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Prise en charge des patients diabétiques de type 2 durant le Ramadan : quelle place pour les inhibiteurs de la DPP-4 ?

musulmans représentaient en Europe de
3 à 8 % de la population selon les pays,
et en France, au minimum 5 à 6 % de la
population. Ces personnes étant donc
plus souvent issues de populations,
d’ethnies, plus à risque de diabète que
la population d’origine européenne, la
problématique du Ramadan chez le
diabétique est - et sera de plus en plus
souvent - abordée lors de nos consultations. Pendant de nombreuses années,
l’observance ou non du Ramadan était
débattue avec les patients diabétiques
musulmans. On pouvait s’aider de l’avis
des hommes de religion pour rappeler
que cette obligation n’incite aucunement
à prendre des risques pour la santé [14].
Aujourd’hui, la discussion n’est plus
tant « observer ou pas » ce jeûne, mais
«  comment gérer le jeûne  », puisque
l’immense majorité de ces diabétiques,
surtout de type 2, ont de toutes façons
décidé de le faire [15].
La période de jeûne du Ramadan
dure 1 mois, en 2014 de fin juin à fin
juillet. L’interdit de boire et manger
va du lever au coucher du soleil. Le
mois du Ramadan varie dans le calendrier. Depuis plusieurs années, il se situe
en été, avec une durée du jeûne atteignant 16 à 18 heures, et en période de
grandes chaleurs en Europe, qui plus
est dans de nombreux pays à très forte
population musulmane.

Les risques encourus
durant le jeûne du Ramadan
chez les diabétiques
Chez les patients ayant un diabète de
type 1 (DT1), la plupart des diabétologues et des Imams recommandent de ne
pas observer ce mois de jeûne. Certes,
la parfaite maîtrise de l’insulinothérapie
fonctionnelle, avec ou sans pompe à
insuline, rend plus faisable la gestion de
cette situation, avec un moindre risque.
Néanmoins, le principe de précaution
voudrait de ne pas observer ce rituel
pour les patients DT1 et de type 2 insulino-traités [15]. La grossesse, surtout
chez une femme diabétique ou en cas
de diabète gestationnel, est une contreindication formelle absolue, en raison
des risques encourus, hypoglycémies et
hypotrophie fœtale. Le risque spécifique

auquel expose ce jeûne chez les diabétiques est celui des hypoglycémies
sous insuline ou sous sulfonylurées (ou
sous répaglinide) [15-17]. Par ailleurs, le
mode alimentaire particulier, rupture du
jeûne (Ftir) par des aliments très sucrés,
suivi d’un repas plus riche et, enfin, une
autre prise alimentaire avant le lever du
soleil (Sahur), s’accompagne souvent
d’un déséquilibre glycémique durant et
après cette période. La non-observance
du jeûne peut aussi conduire au même
déséquilibre, du fait de la participation du
diabétique au rythme de vie des autres
membres de la famille, repas, horaires,
manque de sommeil. Enfin, toute personne, surtout fragile, est exposée à un
risque de thrombose et de déshydratation exacerbé du fait des températures
élevées. Afin de limiter l’ensemble de
ces risques, les recommandations insistent sur l’importance d’une préparation
spécifique pré-Ramadan [12, 15-19] et
le bénéfice de tels programmes a été
évalué au Royaume-Uni [20].
En ce qui concerne la prise en charge
du diabète, nous nous limiterons ici aux
études concernant les patients DT2
sous ADO, et en particulier les insulinosécréteurs oraux : sulfonylurées et/ou
glinides versus inhibiteurs de la DPP-4.

Quel risque hypoglycémique
sous sulfamides
hypoglycémiants
durant le Ramadan ?
• L’étude internationale Epidemiology
of diabetes and Ramadan 1422/2001
(EPIDIAR), publiée en 2001, menée chez
plus de 12 000 diabétiques, a rapporté
que 43 % des patients DT1 et 71 % des
patients DT2 observaient ce jeûne [21].
Aujourd’hui, on constate que la volonté
d’observance est encore plus grande.
Dans cette étude, seule la fréquence
des hypoglycémies les plus sévères,
uniquement celles ayant conduit à une
hospitalisation, avait été colligée. Chez
les patients DT2, il n’avait pas été – malheureusement  – distingué parmi les
causes, les hypoglycémies secondaires
aux sulfamides hypoglycémiants (SH)
de celles liées à l’insulinothérapie. Leur
fréquence globale est passée durant le
jeûne de 0,4 à 3,0 hypoglycémies par

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2014 - Vol. 8 - N°3

mois/100 patients, soit une multiplication par un facteur 7,5.
• Dans une autre étude, conduite en
Malaisie, les facteurs de risque d’hypoglycémie ont été précisés [22] :
– avoir des antécédents d’hypoglycémies sévères ou récurrentes ;
– avoir une HbA1c < 8 % ;
– vivre seul ;
– avoir un âge > 60 ans ;
– et être traité par insuline ou sulfonylurées.
• Chez des patients pakistanais ayant
bénéficié de séances d’éducation préRamadan et d’une autosurveillance
glycémique encadrée, la fréquence des
épisodes d’hypoglycémie symptomatiques tendait à décroître entre la 1re et
la 4e semaine du Ramadan [23].
• Dans une étude prospective récente
menée au Pakistan, 23 % des patients
DT2 ont présenté une hypoglycémie
durant le Ramadan, des accidents de
sévérité moyenne, dont 48 % étaient
sous insuline [24]. L’incidence des
hypoglycémies sous seules sulfonylurées n’a pas été précisée. Parmi les
patients ayant présenté des hypoglycémies, 48 % ont interrompu le jeûne, et
seulement 1 % a consulté son médecin,
mais presque tous les patients (90,5 %)
avaient dû modifier à plusieurs reprises
les horaires de prise et les doses d’ADO
[24].
• Les sulfamides ne semblent pas
tous exposer au même risque hypoglycémique. Dans une étude menée
dans cinq pays (Inde, Arabie Saoudite,
Émirats Arabes Unis, Malaisie et Israël),
pour 1 378 patients DT2 sous sulfonylurées, 271 épisodes hypoglycémiques
ont été enregistrés en 1 mois, soit une
fréquence moyenne de 19.7 %, mais
avec des variations importantes selon
les pays, et selon les SH utilisés [25] :
– 27,6 % sous glipizide ;
– 25,6 % sous glibenclamide ;
– 16,8 % sous glimépiride ;
– 14,0 % sous gliclazide.
La fréquence moyenne des hypoglycémies sévères fut de 4 à 7 % (évènements
nécessitant une assistance médicale),
et 0,5 % de ces accidents ont conduit
à une hospitalisation (contre 2 % dans
EPIDIAR) [21, 25].
• Peu d’études ont concerné le risque
hypoglycémique sous glinides, qui sont
pourtant classiquement considérés

301

302

Pour la pratique

comme une alternative pour gérer
les pics post-prandiaux et éviter l’insulino-sécrétion prolongée et les
hypoglycémies à distance des repas.
– Une petite étude [26], menée en
Turquie, ayant comparé le répaglinide au
glimépiride et à l’insuline glargine, n’a
pas montré de différence sur le risque
hypoglycémique pendant le Ramadan
(14,3 %, 11,1 % et 10,0 %, respectivement) à des niveaux de contrôle
glycémique équivalent pour le répaglinide et le glimépiride (HbA1c ~6,7 %),
mais moins strict pour l’insuline glargine
(HbA1c : 7,8 %).
– Une autre petite étude, en Malaisie,
n’avait pas retrouvé de différence entre
les taux d’hypoglycémies rapportés
pendant le Ramadan sous répaglinide et
glimépiride [27]. D’une manière générale,
chez les patients DT2, le moindre risque
hypoglycémique sous répaglinide n’est
pas retrouvé dans les méta-analyses en
comparaison aux SH [1, 28].

Études comparant
sulfamides
hypoglycémiants et
inhibiteurs de la DPP-4
Sept études comparant les SH aux
inhibiteurs de la DPP4 ont été réalisées, elles concernent la sitagliptine
et la vildagliptine. Une revue complète
de ces études a été récemment publiée
[29]. Ces études sont résumées dans le
tableau I.

Études menées
avec la sitagliptine
• La première des deux études qui ont
évalué la sitagliptine durant le jeûne du
Ramadan, a porté sur 1 066 patients
atteints de DT2. Il s’agissait d’une
étude multicentrique, randomisée,
en ouvert, conduite dans six pays du
Moyen-Orient (Égypte, Israël, Jordanie,
Liban, Arabie Saoudite, et les Émirats
Arabes Unis), comparant en bithérapie
avec la metformine (92 % d’entre eux),
la sitagliptine à trois différents SH [30].
Ces trois SH étaient représentés à parts
égales. La proportion de patients qui
ont enregistré un ou plusieurs épisodes
hypoglycémiques symptomatiques pendant le Ramadan était globalement plus

faible dans le groupe sitagliptine (6,7 % ;
128 événements chez 34 patients) que
dans le groupe SH (13,2 % ; 195 événements chez 68 patients), soit un risque/
ratio de 0,51 ([intervalle de confiance à
95 %, IC 95 %, 0,34 à 0,75] ; p < 0,001).
La différence s’explique par un taux plus
élevé d’hypoglycémies rapportées avec
le glibenclamide (19,7 %) et le glimépiride (12,4 %), tandis que l’incidence
avec le gliclazide (6,6 %) était similaire
à celle observée avec la sitagliptine
(6,7  %). Ici, comme dans d’autres
études, l’incidence des hypoglycémies
symptomatiques sous SH variait considérablement selon les pays (de 0,5 %
en Arabie Saoudite, à 26,2 % en Israël
du fait d’un contrôle glycémique plus
strict).
• Une autre étude a été menée en Inde
et en Malaisie [31]. Elle a comparé, chez
828 patients DT2, avec HbA1c moyenne
de départ à 8,0  %, ceux randomisés
sous sitagliptine (n = 421) à ceux maintenus sous SH (n = 427). Comme dans
l’étude précédente, moins de patients
dans le groupe sitagliptine (3,8 %, de
1,9 à 4,0 % selon le pays ; 22 événements chez 16 patients) ont présenté
au moins un épisode d’hypoglycémie
symptomatique pendant le Ramadan
par rapport au groupe SH (7,3  %  ;
63 événements chez 31 patients), soit

un risque/ratio de 0,52 ([IC 95 %, 0,29 à
0,94] ; p = 0,028) et avec une réduction
de 70 % des hypoglycémies sévères
sous sitagliptine. Les résultats varient,
là encore, entre SH : événements symptomatiques chez 9,1 % des sujets sous
glimépiride, 5,2 % sous glibenclamide,
et seulement de 1,8 % dans le groupe
sous gliclazide, mais qui ne concernait que 13 % des patients sous SH.
Toutefois, dans cette étude, les malaises
étiquetés « hypoglycémies » n’avaient
pas été systématiquement confirmés
par une glycémie capillaire, et ceci
pourrait surestimer la fréquence des
évènements.

Études menées
avec la vildagliptine
Plus nombreuses sont les études
menées avec la vildagliptine.
• Deux études, d’effectif assez
modestes, ont d’abord été menées au
Royaume-Uni, dans la banlieue nord de
Londres.
– La première concernait des patients
indo-pakistanais, et comparait la vildagliptine au gliclazide, en ajout à
la metformine [32]. Le nombre de
patients ayant présenté des événements hypoglycémiques confirmés
(glycémie ≤  3,5  mmol/l avec ou sans
symptômes) était nettement plus faible

Les points essentiels
• Le diabète de type 2 touche beaucoup de personnes de confession musulmane
partout dans le monde, et aussi en Europe.
• Les diabétiques musulmans souhaitent aujourd’hui observer le jeûne du Ramadan,
cette situation se présente donc très souvent dans notre pratique.
• Leur principal risque est de présenter des hypoglycémies sous insuline, ou sous
sulfonylurées ou répaglinide.
• Sous antidiabétiques oraux, ce risque est considérablement réduit en fréquence par
le recours à des bithérapies metformine + inhibiteurs de la DPP-4 versus metformine
+ sulfonylurées (ou + répaglinide).
• Des données solides démontrent ce bénéfice, le plus grand nombre d’études ayant
été conduites avec la vildagliptine.
• Le risque d’hypoglycémies sévères est quasi-inexistant sous inhibiteurs de la DPP-4.
• Ainsi, lorsqu’on en dispose et s’ils sont indiqués, les inhibiteurs de la DPP-4 offrent
une sécurité d’emploi qui rassure le patient et son entourage, tout comme les
soignants.
• Quel que soit le traitement prescrit, une préparation éducative au Ramadan, une
surveillance durant et après le jeûne s’imposent, en particulier sous sulfonylurées
(certaines étant plus à risque) ou sous glinide, et surtout en cas de retour temporaire au pays d’origine.

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2014 - Vol. 8 - N°3

Prise en charge des patients diabétiques de type 2 durant le Ramadan : quelle place pour les inhibiteurs de la DPP-4 ?

Tableau I. Études menées avec les inhibiteurs de la DPP-4 chez les patients diabétiques de type 2 durant le Ramadan.

Référence

Dessin de l’étude

Pays

Nombre de
patients
inclus dans
l’analyse

Évènements
hypoglycémiques
symptomatiques*

HbA1c moyenne
de départ (B : Basal)
Changement préà post-Ramadan

Sitagliptine
- Étude randomisée, ouverte,
pragmatique.
Al Sifri et al,
- Patients traités avec SH ± Met avant
2011 [30]
l’étude ; ont reçu : soit Sita ± Met,
soit sont resté sous SH ± Met durant
l’étude.

Aravind
et al, 2012
[31]

Égypte, Israël,
Jordanie, Liban,
Arabie Saoudite,
EAU

1 021

- Étude randomisée, ouverte,
pragmatique.
- Patients sous SH ± Met ; ont reçu :
soit Sita ± Met, soit sont resté sous
SH ± Met durant l’étude.

Inde, Malaisie

848

Sita : 6,7 %
SH : 13,2 %
– gliclazide : 6,6 %
– glimépiride : 12,4 %
– glibenclamide : 19,7 %

Sita : 3,8 %
SH : 7,3 %
– gliclazide : 1,8 %
– glibenclamide : 5,2 %
– glimépiride : 9,1 %

B : 7,5 %
NA

BL : 8,0 %
NA

Vildagliptine

Devendra
et al, 2009
[32]

Hassanein
et al, 2011
[33]
Hanif et al,
2013 [34]

- Étude non randomisée, ouverte,
observationnelle.
- Patients traités avec Met/Vilda ou
Met/gliclazide en « add-on » avant
inclusion dans l’étude.

Royaume-Uni
(originaire
du Moyen-Orient,
Pakistan, et
autres pays)

BL : 9,0 %
52

Vilda : 7,7 %
Gliclazide : 61,5 %

59

Vilda : 0,0 %
Gliclazide : 41,7 %

198

Vilda : 7,5 %
SH : 17,9 %

- Étude non randomisée, ouverte,
observationnelle.
- Patients traités avec Met/Vilda ou
Met/gliclazide en « add-on » avant
inclusion dans l’étude, poursuivi
durant l’étude.

Royaume-Uni
(originaire du
sud-asiatique)

BL : 7,4 %

- Étude non randomisée, ouverte,
observationnelle.
Halimi et al,
- Patients traités avec Met/Vilda ou
2013 [35]
Met/SH ou glinide en « add-on »
avant inclusion dans l’étude, poursuivi
durant l’étude.

Al Arouj
et al, 2013
[36]

France
(originaire du
Maghreb)

Bangladesh,
Égypte, Inde,
Indonésie, Koweït,
Liban, Oman,
- Patients traités avec Met/Vilda ou
Arabie Saoudite,
Met/SH en « add-on » avant inclusion
EAU, Pakistan
dans l’étude, poursuivi durant l’étude.
- Étude non randomisée, ouverte,
observationnelle.

- Patients traités avec Met/Vilda ou
Met/SH en « add-on » avant inclusion
dans l’étude, poursuivi durant l’étude.

Vilda : –0,4 %
Gliclazide : +0,1 %

BL : 7,2 %

1 315

Vilda : 5,4 %
SH : 19,8 %
– glipizide : 12,5 %
– glimépiride : 17,9 %
– gliclazide : 19,2 %
– glibenclamide : 31,8 %

- Étude non randomisée, ouverte,
observationnelle.
Shete et al,
2013 [37]

Vilda : -1,3 % (add-on)
Gliclazide : -1,2 %
(add-on)

Vilda : 0,0 %
SH : 0,0 %

BL : 7,4 %
Vilda : -0,2 %
SH : +0,0 %

BL : 8,7 %
Inde

97

Vilda : 0,0 %
SH : 4,8 %

Vilda : -0,4 %
SH : +0,0 %

* Symptômes avec ou sans confirmation glycémique [Halimi et al, 2013 ; réf. 35] : hypoglycémies documentées comme évènements indésirables (EI).
BL : valeur de base (baseline) ; Met : metformine ; NA : non mesuré ; Sita : sitagliptine ; SH : sulfonylurée ; EAU : Émirats Arabes Unis ; Vilda : vildagliptine.
Add-on : signifie ajouté à (ici, à la metformine).

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2014 - Vol. 8 - N°3

303

304

Pour la pratique

sous vildagliptine (7,7 % ; deux patients
ayant eu deux événements) que sous
gliclazide (61,5 % ; 16 patients ayant
présenté 24 événements ; p < 0,001).
Aucun épisode hypoglycémique grave
n’a été signalé dans le groupe vildagliptine versus un dans le groupe gliclazide.
Dans les deux groupes, l’HbA1c a diminué après le mois de jeûne, de -1,2 %,
sans variation pondérale.
– La deuxième étude conduite au
Royaume-Uni, Vildagliptin Experience
Compared To gliclazide Observed
during Ramadan (VECTOR), vildagliptine
versus gliclazide, était observationnelle
et non randomisée, prospective ouverte
[33]. Pendant le Ramadan, aucun des
patients de la cohorte vildagliptine n’a
rapporté d’événement hypoglycémique
(symptômes rapportés et/ou glycémie à
3,9 mmol/l [0,70 g/l]), comparativement
à 41,7 % des patients (34 événements
chez 15 patients ; p = 0,0002) sous gliclazide, dont un cas sévère (nécessité
d’aide d’un tiers). Dans le sous-groupe
de patients ayant à la fois une mesure
pré- et post-Ramadan, l’HbA1c a diminué, passant, en moyenne, de 7,7 à
7,2  % dans le groupe vildagliptine
(n = 20), et a légèrement augmenté (de
7,2 à 7,3 %) dans le groupe SH (n = 32)
(p = 0,0262), sans variation de poids [34].
L’observance du traitement fut plus
régulière sous vildagliptine (0,2 % d’oublis) que sous SH (10,4 %) [26].
• Deux autres études ont été conduites
dans des populations musulmanes différentes : Vildagliptin Experience during
Ramadan in patients with DIabetes
(VERDI) en France [35], et VildagliptIn
expeRience compared wiTh sulphonylUreas obsErved during Ramadan
(VIRTUE) en Asie/Moyen-Orient [36].
– Dans VERDI, étude multicentrique
prospective, observationnelle, non randomisée, menée en France, 218 patients
DT2 en bithérapie orale stable depuis
au moins 3 mois avant le Ramadan,
soit sous metformine +  vildagliptine
(n = 115), soit sous metformine + SH
(ou glinide) (n = 83), ont été suivis. Une
adaptation des traitements pour le
Ramadan (doses, nombre et horaires
des prises) a été faite chez plus de
60  % des patients sous SH/glinide
+  metformine, et chez 18  % de ceux
sous vildagliptine + metformine [35]. La

fréquence des malaises « suggérant »
des hypoglycémies a été relativement
élevée dans les deux cohortes, rapportées par 37,2 % des patients sous SH et
34,2 % de ceux sous vildagliptine. Cela
fut rattaché à une durée très prolongée
de jeûne (> 18 heures) durant les fortes
chaleurs de l’été 2012, et à des malaises
non nécessairement exclusivement
liés à une hypoglycémie. La fréquence
des épisodes hypoglycémiques mieux
documentées et plus sévères était, en
revanche, toujours plus faible sous vildagliptine que sous SH  : l’incidence
des événements indésirables hypoglycémiques documentés par le médecin a
été de 7,5 % (vildagliptine) versus 17,9 %
(SH) (p = 0,025), celle des hypoglycémies sévères de 1,7 % versus 3,9 %, et
celle des épisodes sévères et/ou ayant
nécessité une visite non prévue chez
le médecin, de 2,6  % versus 10,4  %
(p =  0,029). À noter que 15,4  % des
patients sous SH versus 8,5 % de ceux
sous vildagliptine ont rapporté n’avoir
pas pris leur traitement ≥ 5 fois au cours
du Ramadan [35].
– L’ é t u d e V I RT U E a p o r t é s u r
1 333 patients, 684 traités par la vildagliptine et 631 traités avec un SH, dans
dix pays du Moyen-Orient et d’Asie [36].

Des adaptations de traitement avant et
durant le Ramadan avaient été beaucoup plus souvent effectuées sous SH.
Moins de patients ont rapporté des événements hypoglycémiques (symptômes
rapportés par le patient et/ou de glycémie mesurée ≤ 3,9 mmol/l (0,70 g/l) avec
la vildagliptine (n = 36/669 ; 5,4 %) par
rapport aux SH (n = 123/621 ; 19,8 %)
(p < 0,001) et, de même, pour les évènements confirmés (≤ 3,9  mmol/l)  :
2,7 % versus 12,9 %, et ce malgré une
baisse de -0,24 % d’HbA1c dans le bras
vildagliptine versus +0,02 % sous SH.
L’incidence de toutes les hypoglycémies
a été nettement plus faible sous vildagliptine (5,4 %), contre 17,9 % pour le
glimépiride, 19,2 % pour le gliclazide,
31,8 % pour le glibenclamide, et 12,5 %
pour le glipizide. Enfin, quatre hypoglycémies sévères ont été enregistrées
sous SH, contre aucune sous vildagliptine [36].
– Ceci est également constaté dans
l’étude la plus récemment parue, par
Shete et al., qui constatent une baisse
de l’HbA1c sous vildagliptine (-0,4 %),
contre aucun bénéfice sous sulfonylurées, et ce, sans hypoglycémies dans
le bras vildagliptine, contre 4,8 % dans
le bras comparateur [37].

Conclusion
Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de la DPP-4 sont, là où l’on en dispose,
une bonne approche thérapeutique des patients DT2 durant le Ramadan, pour leur
efficacité et leur sécurité d’emploi, du fait d’un très faible risque d’hypoglycémies
iatrogènes et de l’absence d’hypoglycémies sévères. Cette sécurité est d’autant plus
importante qu’il s’agit de patients âgés et/ou fragiles, et isolés.
Il a été rappelé également, combien il est important de préparer à ce jeûne les
patients et leur entourage afin, quel que soit le traitement, de limiter les évènements
indésirables dans une population souvent difficile à bien accompagner durant cette
période, y compris du fait de fréquents « retours au pays » durant le Ramadan. Sous
sulfonylurées, cette préparation peut ainsi réduire sensiblement les hypoglycémies,
quoique, chez certains sujets dont la prise en charge est délicate, ce risque demeure
élevé.
Pour les patients dont le diabète est géré sous ADO, les inhibiteurs de la DPP-4
en bithérapie avec la metformine, représentent donc une option rassurante pour
le prescripteur, comme pour le patient et son entourage, quel que soit le niveau
de prise en charge et de motivation. Cette alternative thérapeutique, permet aussi
de renforcer l’observance, d’éviter les arrêts de traitement et, enfin, de prévenir un
déséquilibre glycémique durable. Le Ramadan constitue l’une des situations où le
choix des inhibiteurs de la DPP-4 est particulièrement pertinent, tout comme chez les
sujets fragiles pour diverses raisons, qu’ils soient âgés et/ou insuffisants rénaux [8, 9].

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2014 - Vol. 8 - N°3

Prise en charge des patients diabétiques de type 2 durant le Ramadan : quelle place pour les inhibiteurs de la DPP-4 ?

Déclaration d’intérêt
– Serge Halimi déclare avoir été rétribué
comme consultant, orateur, investigateur et
avoir bénéficié de prise en charge de voyages
et d’hébergements pour raisons professionnelles de : AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline,
Janssen, Merck-Serono, Merck Sharpe &
Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda.
– Marc Levy déclare avoir été rétribué comme
consultant, orateur, investigateur et avoir
bénéficié de prise en charge de voyages et d’hébergements pour raisons professionnelles de :
Abbott, AstraZeneca, Becton Dickinson, BayerPharma, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, MerckSerono, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Novo
Nordisk, Sanofi, Takeda.

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