Fichier PDF

Partage, hébergement, conversion et archivage facile de documents au format PDF

Partager un fichier Mes fichiers Boite à outils PDF Recherche Aide Contact



TRT orale de la SEP .pdf



Nom original: TRT orale de la SEP.pdf
Titre: Les nouvelles formes médicamenteuses orales dans la sclérose en plaques
Auteur: Yves Michiels Pharmacien

Ce document au format PDF 1.7 a été généré par Elsevier / Acrobat Distiller 9.4.6 (Macintosh), et a été envoyé sur fichier-pdf.fr le 15/09/2015 à 17:39, depuis l'adresse IP 141.170.x.x. La présente page de téléchargement du fichier a été vue 351 fois.
Taille du document: 2.1 Mo (5 pages).
Confidentialité: fichier public




Télécharger le fichier (PDF)









Aperçu du document


pratique
thérapeutique

Les nouvelles formes médicamenteuses
orales dans la sclérose en plaques
Maladie invalidante, la sclérose en plaques touche de nombreuses personnes en France.
Les premiers traitements, qui présentaient une efficacité variable associée à de lourds effets
indésirables, se sont vus remplacés par les biothérapies injectables, plus efficaces et moins
dommageables mais nécessitant une chaîne du froid constante. Dorénavant, une forme
orale des biothérapies offre aux patients une plus grande liberté dans leurs déplacements.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Mots clés - biothérapie ; gestion de risques ; sclérose en plaques ; suivi pharmaceutique ; switch thérapeutique

Yves MICHIELS*
Pharmacien

Maelle VOIRIN
Étudiante en 6e année
de pharmacie
UFR Santé Dijon,
7 boulevard Jeanne-d’Arc,
21079 Dijon, France

New forms of oral medication for multiple sclerosis. A debilitating disease, multiple sclerosis
affects many people in France. Early treatments, which varied in effectiveness and were
associated with strong side effects were replaced by injectable biotherapies, more effective
and less damaging but requiring a continuous cold chain. Nowadays, oral biotherapies offer
patients greater freedom in their movements.
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved

Keywords - biotherapy; multiple sclerosis; pharmaceutical monitoring; risk management; therapeutic switching

Les DMTs

L

a sclérose en plaques (SEP)
est une maladie auto-immune
impliquant les lymphocytes T
et B. L’atteinte inflammatoire de la
myéline ou des oligodendrocytes
par les lymphocytes provoque une
démyélinisation localisée, appelée
“plaque” ou “lésion”. Maladie invalidante, la SEP touche environ
80 000 personnes en France et
4 000 nouveaux cas sont recensés
chaque année.

Le début des années 1990 a vu la
mise sur le marché des biothérapies
comme l’interféron bêta-1b souscutané, l’interféron bêta-1a intramusculaire, l’interféron bêta-1a
sous-cutané et l’acétate de glatiramère, se caractérisant par un effet

immunomodulateur, c’est-à-dire
une inhibition réversible du système
immunitaire.
Plus efficaces que les immunosuppresseurs, les biothérapies
diminuent le nombre (30 %) et l’intensité des poussées inflammatoires [1].

Dans les années 1970, les premières molécules utilisées dans la
SEP furent des immunosuppresseurs représentés par l’azathioprine, le méthotrexate, le
mitoxanthrone ou le cyclophosphamide. Ces médicaments sont
caractérisés par une efficacité clinique variable entre les individus et
des effets indésirables quasiconstants, nombreux et potentiellement graves. Les prescriptions au
long cours restent ainsi délicates et
exigent un suivi médical rigoureux.

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •

© BSIP/CMSP

Pharmacologie
des traitements de fond
de la SEP

Maladie auto-immune, la sclérose en plaques est une atteinte inflammatoire
provoquant une démyélinisation localisée.

© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2015.03.033

*Auteur correspondant.
Adresse e-mail :
yves.michiels@u-bourgogne.fr
(Y. Michiels).

41

pratique
thérapeutique

Tableau 1. Actions pharmacologiques des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose

en plaques [2].
Nom de la molécule

Mécanisme d’action

Conséquences cliniques

Fingolimod
(Gilenya®)

Modulation des récepteurs SIPR 1,3-5
Inhibition de la migration des lymphocytes
des ganglions lymphatiques au niveau du SNC
Neutralisation des lymphocytes Th17
Réduction potentielle de l’astrogliose (activation
des astrocytes) et favorisation
de la remyélinisation

Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution du risque de progression
du handicap
Efficacité clinique supérieure à l’interféron
bêta-1a

Tériflunomide
(Aubagio®)

Régulation négative de la prolifération
des lymphocytes T et B par suppression
de la synthèse de la pyrimidine

Diminution du risque de progression
du handicap
Diminution du nombre de poussées annuelles

Diméthylfumarate
Esters de l’acide fumarique (DMF)
(Tecfidera®)

Induction des cytokines Th2
Induction de l’apoptose des cellules T activées
Diminution des molécules d’adhésion
de la paroi vasculaire (diminution migration
des Lymphocytes au niveau SNC)

Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution du risque de progression
du handicap

Laquinimod

Induction des cytokines Th2
Atténuation de l’activation des astrocytes
Suppression de la réponse Th17

Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution modeste du risque de progression
du handicap

SNC : système nerveux central.

Tableau 2. Effets indésirables des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques [2].
Nom de la molécule

Effets indésirables

Suivi médical

Fingolimod
(Gilenya®)

Tumeurs malignes de la peau
Infections herpétiques
Arythmie cardiaque
Œdème maculaire
Lymphopénie, grippe, toux, nausées,
maux de tête, augmentation des enzymes
hépatiques, maux de dos, diarrhées
Effets tératogènes

Surveillance des altérations du rythme
cardiaque et en cas d’interruption
de traitement
Contrôle ophtalmique régulier et
dermatologique des patients à risque
Biologie : formule sanguine, enzymes
hépatiques
Surveillance des signes d’infection
Vérification d’une contraception efficace
chez la femme en âge de procréer

Tériflunomide
(Aubagio®)

Neutrolymphopénie
Infections des voies urinaires et pyélonéphrite
Augmentation des enzymes hépatiques,
nausées, alopécie, rhinopharyngite, maux de dos,
paresthésie, diarrhées, arthralgie
Effets tératogènes

Surveillance de l’élévation des enzymes
hépatiques et des signes d’infection
Vérification d’une contraception efficace
chez la femme en âge de procréer

Diméthylfumarate
Esters de l’acide fumarique (DMF)
(Tecfidera®)

Bouffées congestives
Diarrhées, nausées, douleurs abdominales
Neutrolymphopénie

Laquinimod

Élévation des enzymes hépatiques
Douleurs abdominale et dorsale
Maux de tête
Diarrhées
Infections des voies respiratoires

L’efficacité des différents DMTs
(disease modifying therapy) est globalement similaire, à l’exception de
l’interféron bêta-1b intramusculaire
pour lequel elle est inférieure mais
qui présente cependant l’avantage
d’être administré une seule fois par
semaine et d’induire moins

42

d’anticorps neutralisants, source
d’échecs thérapeutiques. Les anticorps neutralisants sont synthétisés
par le système immunitaire contre le
médicament lui-même (interféron
bêta-1b) enrayant ainsi son action
et provoquant une diminution de
leur efficacité.

Surveillance de l’élévation des enzymes
hépatiques et des signes d’infection

Les nouvelles formes
orales
Depuis 2010, d’autres formes
de molécules sont apparues ayant
pour caractéristique des modes
d’action pharmacologiques innovants et un nouveau type de galénique (tableaux 1, 2 et 3).

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •

pratique
thérapeutique

Tableau 3. Interactions médicamenteuses des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques.
Nom de la molécule

Tmax (h)

T1/2 (h)

Interaction

Risques engendrés

Fingolimod
(Gilenya®)

12 à 16

6à9

Antinéoplasiques/immunomodulateurs/
immunosupresseurs

Effets additifs sur le système immunitaire

Vaccins vivants

Infections

Médicaments induisant une bradycardie :
bêtabloquants, antiarythmiques de classe Ia et III,
inhibiteurs calciques, etc.

Bradyarythmies, effets additifs sur la fréquence
cardiaque

Kétoconazole et inhibiteurs du CYP3A4 :
antifongiques azolés, inhibiteurs
de la protéase, certains macrolides
(clarythromycine, télithromycine)

Tériflunomide
(Aubagio®)

Diméthylfumarate
Esters de l’acide
fumarique (DMF)
(Tecfidera®)

4

2,5

19

1

Inducteurs du CYP3A4 : carbamazépine,
rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz,
millepertuis, etc.

Majoration du risque d’effets indésirables
Diminution de l’efficacité

Colestyramine, charbon actif

Élimination accélérée du terflunomide

Inducteurs du CYP3A4 : carbamazépine,
rifampicine, phénobarbital, phénytoïne,
éfavirenz, millepertuis, etc.

Diminution de l’efficacité

Substrats du CYP2C8 :
répaglinide, paclitaxel, etc.

Augmentation des taux des médicaments métabolisés
par le CYP2C8 

Contraceptifs oraux
(éthinylestradiol et lévonorgestrel)

Modifications des concentrations plasmatiques
de ces contraceptifs

Substrats du CYP1A2 : duloxétine, tizanidine

Diminution de l’efficacité des médicaments
métabolisés par le CYP1A2

Warfarine

Baisse de l’international normalized ratio (INR) 

Substrats des transporteurs anioniques
organiques 3 (OAT3) : pénicilline G, ciprofloxacine,
kétoprofène, furosémide

Augmentation des taux des médicaments substrats
de l’OAT3

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
(atorvastatine, etc.)

Majoration des effets indésirables
des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Médicaments néphrotoxiques
(diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens,
antibiotiques, lithium)

Effets indésirables rénaux

Antinéoplasiques, immunomodulateurs,
immunosupresseurs

Effets additifs sur le système immunitaire

Vaccins vivants

Infections

Contraceptifs oraux

Diminution de l’efficacité du contraceptif
Effets cumulatifs

Source : www.ema.europa.eu/docs/fr

F Le fingolimod (Gilenya®) est le
premier médicament disponible en
France, dans cette indication, sous
forme orale. Il est prescrit en
seconde intention.
En modulant le récepteur sphingosine-1-phosphate (S1P), il maintient
les lymphocytes T et B dans les tissus lymphoïdes secondaires,
empêchant leur migration dans le

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •

système nerveux central, et induit
une lymphopénie réversible deux
mois après l’arrêt du traitement.
Cinétiquement, le fingolimod se
caractérise par : une absorption
per os lente, avec un Tmax1 atteint
au bout de 12 à 16 heures et une
longue demi-vie de six à neuf jours,
un état d’équilibre de ces concentrations obtenu après un ou deux

mois de traitement et un métabolisme hépatique (81 % de la dose
prise excrétés par voie rénale).
La prise de nourriture ne modifie pas
l’absorption du fingolimod. Il peut
donc être ingéré en dehors des
repas, mais il est souvent conseillé
au patient de le prendre en mangeant, au vu des effets indésirables
gastro-intestinaux potentiels.

Notes
1

Le Tmax correspond
au temps nécessaire
pour atteindre la concentration
maximale (Cmax).

2

Associations :
www.afsep.fr
www.arsep.fr
www.sclerose-enplaques.apf.
asso.fr/
www.unisep.org

43

pratique
thérapeutique

Le fingolimod montre une supériorité face à certains DMTs, sur la
réduction du nombre de poussées
ainsi que sur le nombre et l’activité
des lésions détectées par imagerie
par résonance magnétique (IRM).
Pour une dose de 0,5 mg une fois
par jour, l’étude Freedoms [1] a
démontré une réduction de 54 % du
taux de poussées annuelles avec ce
médicament versus un placebo.
Une surveillance cardiaque est obligatoire lors de l’administration de la
première dose (bradycardie potentielle, voire bloc auriculo-ventriculaire). Le cas des sujets ayant des
antécédents cardiovasculaires
devra être soumis à l’avis d’un
cardiologue.
En raison d’une lymphopénie, les
vaccins vivants sont contre-indiqués pendant le traitement et
jusqu’à deux mois après son arrêt.
En cas d’oubli de dose, le patient
peut reprendre son comprimé dans
les 12 heures suivantes. En revanche,
il est vivement déconseillé de doubler une dose, car cela majorerait les
effets bradycardisants.
Un effet tératogène est apparu chez
l’animal. Les patientes en âge
d’avoir des enfants doivent, de ce
fait, disposer d’une contraception
efficace jusqu’à deux mois après
l’arrêt du traitement.
F Le tériflunomide (Aubagio®) est
un immunomodulateur doté de propriétés anti-inflammatoires qui inhibent de façon sélective et réversible
la dihydroorotate déhydrogénase,
une enzyme mitochondriale nécessaire à la synthèse de pyrimidine.
Il diminue la prolifération des cellules qui ont besoin de la synthèse
de novo de pyrimidine pour se multiplier (lymphocytes activés).
Cinétiquement, le tériflunomide se
distingue par : un Tmax atteint au
bout de quatre heures et une longue
demi-vie d’environ 19 jours. Modérément métabolisé, il est principalement excrété sous forme inchangée
par la bile. La prise de nourriture n’a
pas d’influence clinique.

44

Tableau 4. Raisons motivant un switch.
Raisons du switch en faveur du fingolimod

Pourcentage (%) des patients

Recommandations du médecin

15,6

Facilité de prise de la forme orale

15,4

Effet indésirable d’un ancien traitement de fond

12,5

Échec thérapeutique

11

Désagrément des injections

10,9

Moins d’effets indésirables

10

Meilleure efficacité

10

Pour des doses quotidiennes de
7 et 14 mg, il montre une efficacité
comparable aux DMTs injectables
sur les poussées, alors qu’à 14 mg,
il permet un discret ralentissement
de la progression des troubles
neurologiques sur deux ans [3].
En raison d’une lymphopénie, les
vaccins vivants sont contreindiqués pendant le traitement et
jusqu’à deux mois après son arrêt.
Les patientes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception
efficace, y compris après l’arrêt du
traitement, jusqu’à ce que la quantité
d’Aubagio® dans le sang soit suffisamment éliminée par l’organisme
(élimination naturelle qui peut nécessiter jusqu’à deux ans). Afin de raccourcir ce délai, il existe un protocole
d’élimination du tériflunomide accélérée sur 11 jours utilisant le charbon
actif ou la résine cholestyramine.
F Le diméthylfumarate (Tecfidera®), dérivé de l’acide fumarique,
est déjà utilisé pour lutter contre le
psoriasis. Les études précliniques
montrent un effet antioxydant par l’activation de la voie transcriptionnelle du
facteur nucléaire NRF2 et une augmentation de l’expression des gènes
antioxydants NRF2-dépendants.
Ce médicament se distingue par un
temps de demi-vie du monométhylfumarate atteint au bout de à
2,5 heures, un temps de demi-vie
court, d’environ une heure, et une
forte métabolisation hépatique,
60 % de la dose étant éliminés par

expiration du dioxyde de carbone.
L’alimentation n’a pas de conséquence, mais une prise au cours
des repas peut être envisagée pour
une meilleure tolérance en cas de
bouffées congestives et/ou d’effets
indésirables gastro-intestinaux.
Pour une dose de 240 mg deux fois par
jour, Tecfidera® n’a pas montré une
efficacité supérieure aux interférons
bêta et à l’acétate de glatiramère en
termes de diminution du taux annuel
de poussées et de réduction de la progression du handicap [4].
F Le laquinimod est une molécule
actuellement à l’étude qui a des propriétés anti-inflammatoires et
neuroprotectrices. Les premiers
résultats d’une étude de phase III
montrent que ce médicament ralentirait la progression du handicap
neurologique et l’atrophie cérébrale,
mais ne diminuerait que faiblement
le risque de poussées annuelles [5].

Switch thérapeutique
Le passage de la forme injectable à
la forme orale constitue un switch
thérapeutique.

Satisfaction des patients
sous fingolimod
Bien que 80 % des patients aient rapporté la présence d’un effet indésirable
modéré, sévère ou très sévère, 97 %
sont satisfaits de leur switch [6].

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •

pratique
thérapeutique

Modalités pratiques

© Fotolia.com/Kazzacova

Différentes raisons incitent le neurologue à effectuer un switch en
faveur du fingolimod (tableau 4) [5].
Le premier bénéfice du fingolimod
réside dans le fait que la forme orale
dispense le patient d’injections
régulières, ce qui est moins traumatisant. La gestion du traitement est
également plus simple car les
formes orales, contrairement aux
formes injectables, ne doivent pas
respecter la chaîne du froid ; les
patients retrouvent alors une autonomie certaine dans leurs déplacements (vacances).
Malgré les avantages que constitue ce mode d’administration, la prise orale doit être
Toutefois, malgré les avantages que
quotidienne, ce qui est source d’oublis plus réguliers.
constitue ce mode d’administration,
atteints comme eux de sclérose en
prendre une réelle place dans
la prise d’une forme orale doit être
plaques.
l’accompagnement du patient
quotidienne. Aussi, il est évident
atteint de sclérose en plaques,
que la fréquence des prises est
Une vigilance de mise
notamment dans le suivi de l’obsersource d’oublis plus réguliers.
Beaucoup de patients se renseivance et la détection d’effets iatroPar ailleurs, un risque de poussées
gnent régulièrement des évolutions
gènes précoces.
existe dans la phase de transition
thérapeutiques grâce
entre les deux traitements.
aux associations de
En cas d’oublis récurrents,
Parce qu’elles nécessitent une surveillance
patients ou bien sur
le protocole initial de surapprofondie, les nouvelles molécules
internet. Les malades
veillance doit être réinitialisé
utilisées dans la sclérose en plaques
sont à la recherche
car des oublis successifs
constituent une véritable opportunité
d’innovations thérapeuresensibilisent les réceptiques leur simplifiant la
teurs ; un effet bradycardipour le pharmacien d’officine
gestion au quotidien de
sant peut réapparaître lors
leur traitement et les
de la prise du comprimé
Chaque dispensation mensuelle
formes orales peuvent apparaître
suivant [6]. La surveillance doit être
fera donc l’objet d’un questionnecomme “révolutionnaires”. Toureconduite si :
ment précis du patient sur sa
tefois, le switch des formes injec• dans les 15 premiers jours de traigestion au quotidien de ces méditables au profit des formes orales ne
tement, une interruption d’un jour
caments. En cas de détection de
sera pas systématique de la part de
ou plus a été constatée ;
période d’inobservance [6] ou
l’équipe médicale et dépendra de
• une interruption de sept jours a
bien d’apparition de nouveaux
nombreux facteurs comme l’appaété constatée au cours des 3e et
4e mois de traitement ;
symptômes, une réorientation
rition d’un échappement thérapeu• le traitement par Gilenya ® est
médicale sera alors possible afin
tique ou encore d’une intolérance
interrompu pendant plus de
de réévaluer la thérapeutique.
régulière à l’injection. w
Par ailleurs, il existe de nombreux
14 jours, après le premier mois de
réseaux d’éducation thérapeutique
traitement.
et d’associations de patients 2
Suivi pharmaceutique
aidant de manière très efficace les
Parce qu’elles nécessitent une surmalades dans leur vie quotidienne.
veillance approfondie, les nouvelles
Ces structures leur permettent de
bénéficier d’une écoute attentive,
molécules utilisées dans la SEP
d’une entraide et d’un réel accomconstituent une véritable opportupagnement tout au long de la
nité pour le pharmacien d’officine.
maladie, mais aussi de partager
Dans ce contexte d’avancée théraleur vécu avec d’autres patients
peutique, le pharmacien peut

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •

Références
[1] Cohen JA, Barkhof F,
Comi G et al. Oral fi ngolimod
or intramuscular interferon
for relapsing multiple
sclerosis. N Engl J Med.
2010;362:402-15.
[2] Thöne J, Ellrichmann G.
Oral available agents in
the treatment of relapsing
remitting multiple sclerosis:
an overview of merits and
culprits. Drug Healthc Patient
Saf. 2013;5:37-47.
[3] Confavreux C,
O’Connor P, Comi G
et al. Oral teriflunomide
for patients with relapsing
multiple sclerosis (TOWER):
a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase 3
trial. Lancet Neurol. 2014
Mar;13(3):247-56.
[4] Kawalec P, Mikrut A,
Wiśniewska N et al.
The effectiveness of dimethyl
fumarate monotherapy in
the treatment of relapsingremitting multiple sclerosis:
a systematic review
and meta-analysis. Curr
Neuropharmacol. 2014
May;12(3):256-68.
[5] Comi G, Jeffery D,
Kappos L et al. Placebocontrolled trial of oral
laquinimod for multiple
sclerosis. N Engl J Med.
2012;366:1000-9. 
[6] Kobelt G, Berg J,
Lindgren P et al. Costs and
quality of life of patients with
multiple sclerosis in Europe.
J Neurol Neurosurg Psychiatr.
2006;77(8):918-26.

Déclaration d’intérêts 
Les auteurs déclarent ne pas
avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.

45


Documents similaires


Fichier PDF trt orale de la sep
Fichier PDF ueiib therapeutique immunologique carnoy 07 11 16
Fichier PDF reunion sep 2013 cp 13 octobre 2013
Fichier PDF sep 2014 pr labauge mars
Fichier PDF ms fr
Fichier PDF atteinte centrale au cours de la sclerodermie


Sur le même sujet..