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Dossier > Cancer : les mécanismes biologiques

Futura-Sciences

01/03/2012 - Par
Grégory Ségala

Cancer : les mécanismes biologiques
Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est la première cause de mortalité. Malgré
les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente dernières années ont
permis de définir des points communs aux cancers.

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Le cancer touche 350.000 personnes par an en France et il est responsable de 146.000 décès, ce qui
en fait la première cause de mortalité. La lutte contre le cancer représente un défi majeur de santé
publique. En effet, sa diversité rend sa compréhension difficile : on compte plus de 200 types de
cancers différents. Malgré les multiples visages de cette maladie, les travaux de recherche des trente
dernières années ont permis de définir des points communs aux cancers.
Des mécanismes généraux ont été mis en évidence, permettant ainsi de comprendre l’évolution du processus
cancéreux. La compréhension du fonctionnement des cancers permet ainsi de concevoir des stratégies thérapeutiques
plus efficaces et de définir des cibles plus précises pour les thérapies anticancéreuses de demain.

Tous les cancers, bien que différents, répondent aux mêmes mécanismes d'apparition
et d'évolution. © Wellcome Images, Flickr CC by nsd

Ce dossier présente les grands mécanismes du cancer récemment proposés par deux spécialistes mondiaux de la
cancérologie : Douglas Hanahan et Robert Weinberg, dans la prestigieuse revue Cell. Nous nous intéresserons à ces
mécanismes à l’échelle de la cellule, où débute l’oncogenèse, jusqu’à l’échelle du tissu où on assiste à l’établissement
des phases avancées de l’oncogenèse.

Un dossier réalisé par Grégory Ségala, doctorant en cancérologie au centre de recherche en Cancérologie de Toulouse
dans l'équipe du docteur Marc Poirot. Son projet de recherche consiste d'une part à étudier l'implication du
métabolisme des stérols dans les effets d'un médicament utilisé contre les cancers du sein, le tamoxifène. D'autre part,

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il s'attache à caractériser le mécanisme d'action antitumoral d'une nouvelle molécule naturelle, la dendrogénine A.

Page 2/17 - De la cellule au tissu : mésenchyme et épithélium
La plupart de nos organes ont une structure microscopique commune qui conditionne la façon dont se
développent la majorité des cancers. Le cycle cellulaire permet le développement des tissus, et parmi
eux, le mésenchyme et l'épithélium.

Le corps humain est fait de tissus, composés de cellules. © Google

Nous allons nous intéresser rapidement à la façon dont sont conçus les tissus du corps humain et observer
leur organisation générale. Cela permettra d’aborder les notions nécessaires à la compréhension des mécanismes du
cancer.

De la cellule au tissu

Figure 1. Schéma de l’organisation microscopique de la paroi externe de l’estomac. Nos organes sont
organisés en tissus qui sont eux-mêmes constitués de cellules spécialisées. © Grégory Ségala

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L’observation au microscope d’une coupe d’un organe comme l’estomac nous montre que sur son épaisseur, il est
constitué de feuillets superposés ayant chacun une morphologie propre (Figure 1). Ces différents feuillets sont appelés
les tissus, ils sont eux-mêmes constitués de cellules.
La conception des tissus s’effectue grâce à la multiplication des cellules (Figure 2). Ce processus de multiplication des
cellules s’appelle la prolifération cellulaire qui consiste à la croissance d’une cellule puis à sa division en deux cellules
filles, qui peuvent à leur tour croître et se diviser. La prolifération cellulaire conduit à la conception d’une masse
organisée de cellules qui forme un tissu.

Figure 2. La multiplication cellulaire. Pour se multiplier, une cellule augmente sa taille au cours de la
croissance cellulaire puis elle se divise en deux cellules filles. © Grégory Ségala

Organisation des tissus : mésenchyme et épithélium
Les deux principaux types tissulaires qui vont nous intéresser dans ce dossier sont le tissu mésenchymateux ou
mésenchyme et le tissu épithélial ou épithélium qui repose sur le mésenchyme (Figure 3).

Figure 3. Schéma général de l’organisation tissulaire d’un organe. On peut voir le mésenchyme et
l'épithélium. © Grégory Ségala

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L’épithélium assure la fonction de l’organe qu’il occupe comme l’épithélium intestinal assure l’absorption des
nutriments par l’intestin. Le mésenchyme est un tissu de maintien physique et de nutrition. Il est parcouru par les
vaisseaux sanguins qui alimentent l’ensemble des tissus en oxygène et en nutriments. Une fine couche de protéines
appelée la membrane basale sépare l’épithélium du mésenchyme. Nous verrons que cette couche constitue une
barrière importante à l’invasion tumorale.
La matrice extracellulaire (à l’extérieur des cellules), formée de réseaux de protéines fibreuses comme le collagène,
assure la cohésion du tissu et lui confère son élasticité.

Page 3/17 - Les différents types de cancer
Le cancer touche tous les tissus de l’organisme. Nous possédons tous dans notre corps des cellules
qui ont engagé l’oncogenèse, mais très peu voire aucune des petites tumeurs qu’elles forment
n’atteindront un stade cancéreux. Voyons ici les différents types de cancer.

Il existe quatre différents types de cancer. © Anne Weston, LRI, CRUK, Wellcome Images/Flickr CC
by nc-nd 2.0

Les types de cancer
Quatre grandes familles de cancer existent :
les carcinomes ;
les sarcomes ;
les cancers hématopoïétiques ;
les cancers neuroectodermiques.
Les carcinomes sont des cancers qui dérivent d’une cellule épithéliale d’un organe du corps humain. Les sarcomes
proviennent d’une cellule mésenchymateuse, musculaire ou osseuse. Les cancers hématopoïétiques concernent des
cellules sanguines ; les cancers neuroectodermiques sont ceux se développant à partir des cellules nerveuses. Les
carcinomes représentent 80 % des cas de cancers et ils utilisent l’ensemble des mécanismes de l’oncogenèse connus
jusqu’à présent. Les autres familles de cancers n’utilisant que certains de ces mécanismes, ce dossier s’appuiera sur le
carcinome pour illustrer l’ensemble des mécanismes du cancer.
Pour en savoir plus sur les différents cancers qui composent ces quatre familles, consultez les questions-réponses de

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Futura-Sciences sur :
le cancer du poumon ;
le cancer du foie ;
le cancer du sein ;
le cancer de la peau ;
le cancer de la thyroïde ;
le cancer de la vessie ;
le cancer de la prostate ;
le cancer colorectal ;
le cancer de l'estomac ;
le cancer de l'œsophage ;
le cancer du reinhttp://www.futura-sciences.com/fr/question-reponse/t/cancer/d/le-cancer-de-la-peau-endetail_1354/.

Page 4/17 - Cancer : stades précancéreux et stades cancéreux
Au cours de l’oncogenèse, on peut généralement distinguer trois stades précancéreux qui
correspondent aux tumeurs bénignes et deux stades cancéreux qui concernent les tumeurs malignes.

Les tumeurs peuvent être bénignes ou malignes, selon le stade précancéreux ou cancéreux. © Anne
Weston, LRI, CRUK, Wellcome Images/Flickr CC nc-nd 2.0

Stades précancéreux
L’oncogenèse est initiée lorsqu’une cellule normale subit une ou plusieurs mutations causées par un agent carcinogène
qui la transforment (Figure 4). La cellule transformée prolifère alors de manière exagérée, faisant apparaître un tissu
ayant un nombre anormalement élevé de cellules de morphologie normale. Cet état tissulaire s’appelle l’hyperplasie.

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Figure 4. Les stades précancéreux de l’oncogenèse. Après avoir subi une mutation qui initie
l’oncogenèse, une cellule épithéliale devient une cellule transformée qui prolifère et génère une
hyperplasie. Si les cellules progressent continuellement dans l’oncogenèse, elles provoquent une
dysplasie puis un carcinome in situ. © Grégory Ségala

Si les cellules transformées progressent dans l’oncogenèse, la tumeur forme une dysplasie. À ce stade, les cellules ont
perdu une partie des caractéristiques propres à la cellule saine dont elles proviennent : leur morphologie est changée,
elles sont plus indifférenciées ce qui témoigne d’une perte partielle ou totale de leur fonction au sein de l’organisme, et
elles prolifèrent plus.
Le dernier stade précancéreux concerne les tumeurs appelées les polypes ou adénomes ou carcinomes in situ, qui sont
des tumeurs de taille plus importante que les tumeurs des stades précédents. C’est généralement à ce stade qu’une
ablation clinique peut être effectuée par prévention (ablation prophylactique) car le risque de dérive de ce type de
tumeur vers un cancer est beaucoup plus élevé que les stades antérieurs. Dans les carcinomes in situ, la membrane
basale qui sépare l’épithélium du mésenchyme n’est pas franchie par la tumeur : ses limites sont encore confinées à
l’épithélium.

Stades cancéreux
Lorsque la tumeur rompt la membrane basale, le carcinome est invasif. Le carcinome invasif est le premier stade
cancéreux : la tumeur est alors maligne (Figure 5). Les cellules cancéreuses envahissent le mésenchyme où elles sont
à proximité des vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Le dernier stade cancéreux est le cancer métastatique : les cellules cancéreuses ont acquis la capacité à pénétrer dans
la circulation sanguine et lymphatique et d'atteindre par ce moyen de transport de nouveaux organes qu’elles vont à
leur tour envahir. Les tumeurs formées dans des organes différents de celui dont proviennent les cellules cancéreuses
s’appellent des métastases par opposition à la tumeur d’origine qu’on appelle la tumeur primaire.

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Figure 5. Les stades cancéreux de l’oncogenèse. Au moment où la tumeur rompt la membrane basale,
le carcinome invasif est atteint et le cancer est déclaré. Le cancer peut évoluer jusqu’au stade final
de l’oncogenèse, qui est le cancer métastatique. © Grégory Ségala

Page 5/17 - Principes de l’oncogenèse : gène et épigénétique
Malgré l’anarchie qui caractérise le développement d’une tumeur, l’oncogenèse et sa progression
suivent des principes valables pour l’ensemble des cancers.

La progression de tumeurs dépend de mutations génétiques, de modifications épigénétiques et
d'agents cancérigènes. © Rory Duncan et Linda Sharp, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0

Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs
Les cellules tumorales évoluent vers une prolifération ou un pouvoir d’invasion accrus en faisant l’acquisition de
nouvelles capacités, ce qui les fait progresser d’un stade de l’oncogenèse au suivant. Pour acquérir de nouvelles
capacités, elles doivent subir des mutations génétiques sur deux types de gènes gouvernant la marche des cancers :
les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.
Les oncogènes stimulent la progression tumorale alors que les gènes suppresseurs de tumeurs freinent ou stoppent
cette progression. Les mutations qui font progresser l’oncogenèse sont activatrices d’oncogènes ou inactivatrices de
gènes suppresseurs de tumeurs. Un oncogène activé exerce sa fonction de manière exagérée comme par exemple

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une stimulation permanente de la prolifération cellulaire. Un gène suppresseur de tumeurs inactivé ne peut plus
exercer sa fonction qui peut être une inhibition de la prolifération cellulaire.

L’initiation et la progression tumorale
La progression tumorale dépend de deux types d’agents cancérigènes : les initiateurs et les promoteurs de tumeurs
(Figure 6).

Figure 6. Mode d’action schématique des initiateurs et des promoteurs de tumeurs. Un initiateur
modifie l’information génétique et il est capable de transformer une cellule saine. Un promoteur de
tumeur ne transforme pas une cellule, il stimule la progression de l’oncogenèse s’il exerce son action
(dans cet exemple, une stimulation de la prolifération cellulaire) sur des cellules qui ont déjà initié
l’oncogenèse. © Grégory Ségala

Les initiateurs de tumeurs provoquent des mutations génétiques qui peuvent toucher des oncogènes ou des gènes
suppresseurs de tumeurs. Comme leur nom l’indique, les initiateurs initient l’oncogenèse mais ils la font aussi
progresser en provoquant de nouvelles mutations conférant de nouvelles capacités aux cellules tumorales. Ils peuvent
être :
d’origine chimique comme le benzopyrène présent dans la fumée de cigarette ;
d’origine physique comme les radiations ionisantes ;
d’origine biologique c'est-à-dire des initiateurs générés par nos propres cellules comme les espèces oxygénées
réactives produites par notre métabolisme énergétique.
Les promoteurs tumoraux accélèrent la progression tumorale sans provoquer directement de mutations sur l’ADN.
Souvent, les promoteurs tumoraux sont des stimulateurs de la prolifération cellulaire. L’action d’un promoteur tumoral
seul sur des cellules saines est totalement nulle sur l’initiation de l’oncogenèse. Son effet de promotion tumorale n’a
lieu que sur des cellules qui ont déjà initié l’oncogenèse. Certains promoteurs tumoraux sont produits par notre
organisme comme les hormones sexuelles qui stimulent la prolifération des cellules des organes sexuels.
L’inflammation chronique est un promoteur tumoral fort. Ainsi, les pathologies qui font intervenir l’inflammation
chronique comme les ulcères de l’estomac, l’alcoolisme ou les infections chroniques sont indirectement des
promoteurs de tumeurs. Le benzopyrène est un promoteur tumoral chimique en provoquant l’inflammation tout en
étant, comme nous l’avons vu ci-dessus, un initiateur de tumeur ce qui en fait un cancérigène complet.

Sélection clonale et progression tumorale
Une cellule qui a subi une mutation initiatrice de l’oncogenèse prolifère et donne naissance à une nouvelle population

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de cellules transformées identiques entre elles : c’est une population monoclonale (Figure 7).

Figure 7. La sélection clonale. Une mutation initiatrice provoque l’apparition d’une population
monoclonale de cellules transformées. Au sein de cette population, de nouvelles mutations
apparaissent : la mutation A et la mutation B. La mutation A est plus avantageuse que la mutation B
et permet à la population qui la porte, la population A, d’être plus importante que la population B qui
porte la mutation B. Cet avantage sélectionne la population A pour la poursuite de l’oncogenèse :
c’est à partir de la population A que l’oncogenèse continue à progresser grâce à l’incidence de
nouvelles mutations (mutation C). © Grégory Ségala

Certaines cellules de cette population peuvent elles-mêmes subir de nouvelles mutations ce qui génère de nouvelles
populations monoclonales. Les mutations se font au hasard mais une hiérarchie s’installe entre les différentes
populations de cellules : la population qui possède les mutations les plus avantageuses prend le dessus démographique
sur les autres populations, elle est donc sélectionnée naturellement. C’est à partir de cette population sélectionnée que
se poursuit l’oncogenèse.
Ainsi, toute nouvelle mutation conférant un avantage sélectif fait émerger une nouvelle population monoclonale plus
évoluée qui est sélectionnée pour poursuivre l’oncogenèse. Ce principe fondamental définit le sens de la marche de la
progression tumorale.

L’oncogenèse : un processus lent évoluant par étapes
De nombreuses mutations de gènes impliqués dans le cancer surviennent au cours de l’oncogenèse. À cause de ces
mutations, la cellule cancéreuse possède des capacités nouvelles comme une forte prolifération, une forte capacité de
survie ou encore la capacité d’envahir les tissus voisins. L’acquisition de ces capacités se fait par la sélection de
plusieurs mutations ayant un intérêt dans l’oncogenèse mais survenant de manière aléatoire. Par conséquent, il existe
au cours de la progression tumorale de multiples paliers pendant lesquels les cellules cancéreuses n’évoluent pas car
elles ne bénéficient pas de nouvelles mutations avantageuses. Ces paliers définissent des étapes que les cellules
cancéreuses doivent franchir pour progresser dans l’oncogenèse. Entre chacune de ces étapes, le temps de latence est
de durée variable et peut correspondre à plusieurs années. Généralement, on estime à plusieurs décennies le temps
qui s’écoule entre la mutation initiatrice de l’oncogenèse et le cancer, bien qu’il y ait une variabilité dans la durée de
développement des cancers.

L’épigénétique
L’épigénétique regroupe les mécanismes de la cellule qui modifient l’expression des gènes sans affecter l’information
génétique qu’ils portent. Le taux d’expression d’un gène définit le taux de synthèse de la protéine codée par ce gène.

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La protéine établit la fonction du gène dans la cellule. Par conséquent, plus un gène est exprimé, plus sa protéine est
produite et plus l’action du gène est forte dans la cellule.
Des dérégulations épigénétiques très complexes d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs participent
essentiellement à la progression tumorale. Les modifications épigénétiques qui favorisent la progression tumorale
augmentent l’expression des oncogènes (on parle de surexpression) alors qu’elles diminuent voire éteignent
l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs (on parle de répression).
Les mutations génétiques et les dérégulations épigénétiques sont les deux types d’événements cellulaires qui font
progresser l’oncogenèse.

Page 6/17 - Cycle cellulaire : prolifération des cellules saines
Notre organisme possède un nombre de cellules finement régulé ce qui contribue à l’équilibre des
tissus. Les cellules cancéreuses quant à elles se multiplient en permanence, leur prolifération est
incontrôlée : c’est une caractéristique universelle et majeure des cancers.

Les cellules cancéreuses prolifèrent de façon autonome dans l'organisme. Elles ne répondent pas au
cycle cellulaire normal. © Dr. Yi Feng, University of Bristol, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0

Dans l’organisme, les cellules ne prolifèrent que si des signaux extérieurs de prolifération le permettent. Ces signaux
proviennent de communications avec d’autres cellules ce qui permet une entente entre les cellules et participe à
l’équilibre des tissus. La capacité principale des cellules cancéreuses est de proliférer fortement et de manière
autonome, sans dépendre des communications qui régulent normalement la prolifération cellulaire. Elles ne respectent
plus l’équilibre du tissu dont elles font partie. Cette prolifération incontrôlée et surstimulée fait émerger un nouveau
tissu de structure anarchique : le tissu tumoral. Nous allons nous intéresser au mécanisme de la prolifération cellulaire
en détail afin de situer les points de contrôle que la cellule cancéreuse détourne à son profit.

La signalisation de la prolifération
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Une cellule normale ne prolifère que si elle reçoit les signaux de prolifération adéquats.
Une cellule peut recevoir différents types de signaux en provenance d’autres cellules qui activent sa prolifération. Ces
signaux sont portés par les facteurs de croissance, comme le facteur de croissance épithélial EGF (Epithelial Growth
Factor) qui active la prolifération des cellules épithéliales (Figure 8).

Figure 8. La signalisation de la prolifération cellulaire. En se fixant à son récepteur, l’EGF entraîne
l’activation d’une cascade de signalisations, appelée voie mitogène, qui aboutit à la synthèse de
protéines engendrant la prolifération cellulaire. © Grégory Ségala

L’EGF est une protéine extracellulaire qui représente un signal de prolifération. Elle se lie à son récepteur présent à la
surface des cellules épithéliales, l’EGFR (récepteur de l’EGF). Cette liaison active l’EGFR qui déclenche dans la cellule
une cascade d’activations en chaîne de plusieurs protéines signalisatrices. Ces protéines s’organisent en une voie de
signalisation de la prolifération appelée voie mitogène. La signalisation parvient jusqu’au noyau de la cellule où se
trouve le génome. La voie mitogène active alors l’expression des gènes de la prolifération cellulaire. Les protéines qui
orchestrent la prolifération cellulaire sont synthétisées : la cellule se multiplie en réponse au signal de prolifération porté
par l’EGF.

Le cycle cellulaire
La prolifération est contrôlée au niveau du cycle cellulaire qui représente l’ensemble des étapes que doit effectuer une
cellule pour générer deux cellules filles.
Le contrôle de la prolifération s’effectue au cours du cycle cellulaire (Figure 9). Le cycle cellulaire regroupe les
différentes phases qui permettent à une cellule de générer deux cellules filles :
la première phase du cycle, la phase G1, est une phase de croissance cellulaire où la cellule accroît sa taille ;
ensuite une phase de duplication de l’ADN se met en place, c’est la phase S ;
la cellule finalise la duplication de l’ADN ainsi que la croissance cellulaire en phase G2 ;
elle entre alors dans la dernière phase du cycle cellulaire, la phase M, qui correspond à la division cellulaire qui
génère deux cellules filles.
Ces cellules peuvent chacune recommencer un cycle cellulaire si les signaux de prolifération le permettent. Le
déroulement du cycle cellulaire est vérifié au niveau de points de contrôle placés pendant les phases du cycle cellulaire.
Ils déterminent si le cycle cellulaire peut progresser au sein d’une phase ou s’il peut passer à la phase suivante.

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Figure 9. Le cycle cellulaire. Durant la phase G1, les signaux de prolifération désactivent la protéine
Rb ce qui permet de lever le point de restriction du cycle cellulaire. La cellule entre en phase S où elle
duplique son génome. Ensuite elle entre en phase G2 où elle se prépare à se diviser et enfin elle
termine son cycle cellulaire par la phase M qui correspond à la division cellulaire. © Grégory Ségala

Déroulement du cycle cellulaire
Le premier point de contrôle du cycle cellulaire, le point de restriction, se situe en phase G1 et décide si un nouveau
cycle cellulaire doit être lancé par la cellule (Figure 9). La protéine gardienne du point de restriction est la protéine Rb.
Elle détecte si les signaux de prolifération reçus par la cellule justifient par leur intensité l’initiation d’un cycle cellulaire.
Si les signaux de prolifération sont suffisamment intenses, ils inactivent Rb, ce qui permet l'expression des gènes de la
prolifération et par conséquent l’entrée de la cellule dans un nouveau cycle cellulaire.
Après l’inactivation de Rb, la cellule entre en phase S qui correspond à la phase de duplication de l’ADN. Pendant cette
phase, le génome est dupliqué c'est-à-dire qu’il est copié par le système de réplication de l’ADN pour qu’il y ait deux
copies du génome dans la cellule mère. La cellule mère pourra ainsi donner naissance à deux cellules filles qui
posséderont chacune une copie du génome. Le point de contrôle de la phase S est activé lorsque des dommages de
l’ADN sont détectés ou lorsque le système de réplication de l’ADN est bloqué. L’activation du point de contrôle arrête
temporairement le cycle cellulaire. Il n’est désactivé que lorsque les anomalies détectées sont résolues, ce qui autorise
la reprise du cycle.
En phase G2, la cellule finalise la duplication du génome et répare les derniers dommages éventuellement présents sur
l’ADN, ce qui est vérifié par le point de contrôle de la transition entre la phase G2 et la phase M (point de contrôle
G2/M). Une fois la duplication et la réparation de l’ADN terminées, le point de contrôle G2/M est inactivé et la cellule
entre en phase M. Les deux copies du génome de la cellule mère sont séparées pour former le noyau de chaque cellule
fille. Enfin, la cellule mère se scinde progressivement en son centre pour finalement donner naissance à deux cellules
filles qui reviennent chacune en phase G1.

Page 7/17 - Cycle cellulaire : prolifération des cellules cancéreuses
Pour se multiplier sans cesse, les cellules cancéreuses court-circuitent de nombreuses régulations de
la prolifération cellulaire, ce qui les amène à proliférer de manière incontrôlée. Ces cellules ont

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plusieurs solutions pour éviter la sénescence.

Figure 10. Dérégulation de la prolifération cellulaire. En situation saine, une cellule a besoin de
facteurs de croissance pour proliférer. Dans une situation cancéreuse, la cellule cancéreuse peut
muter un oncogène pour qu’il génère de façon permanente des signaux de prolifération,
indépendamment de la présence de facteurs de croissance. © Grégory Ségala

La dérégulation de la prolifération cellulaire dans l’oncogenèse
Pour qu’une cellule prolifère, le point critique qu’elle doit passer dans le cycle cellulaire est le point de restriction gardé
par la protéine Rb. Les signaux de prolifération doivent être soutenus pour inactiver ce point de contrôle alors que le
reste du cycle cellulaire progresse sans stimulation extérieure. Pour proliférer exagérément, les cellules cancéreuses
suractivent donc les signaux de prolifération cellulaire pour passer le point de restriction le plus rapidement possible.
Elles utilisent plusieurs stratégies pour sur-activer ces signaux.
De nombreuses protéines mitogènes, par exemple Akt, sont des oncogènes (Figure 10). Les cellules cancéreuses
possèdent des mutations qui rendent ces oncogènes constitutivement actifs. Cela veut dire que ces protéines
transmettent en permanence un signal de prolifération à la cellule indépendamment de la stimulation par un facteur de
croissance normalement prérequise. Les cellules cancéreuses peuvent aussi surproduire elles-mêmes le facteur de
croissance qui active son propre récepteur à la surface des cellules cancéreuses : c’est une stimulation autocrine de la
prolifération cellulaire.
À cause de signaux de prolifération permanents et intenses, la protéine Rb est maintenue inactive et le cycle cellulaire
peut être initié à volonté. Les cellules cancéreuses bénéficient d’une prolifération autonome puisqu’elles ne dépendent
plus des autres cellules pour obtenir l’autorisation de proliférer : la prolifération est incontrôlée.
La protéine Rb est un suppresseur de tumeurs très important puisque c’est la dernière barrière que rencontrent les
cellules cancéreuses pour pouvoir proliférer. Chez de nombreuses cellules cancéreuses, on retrouve des mutations
inactivatrices du gène Rb qui empêchent la protéine Rb de garder le point de restriction. Cette invalidation du point de
restriction confère aux cellules cancéreuses la capacité de proliférer librement.

La sénescence : un obstacle érigé contre la prolifération incontrôlée
Dans les cellules, la suractivation des signaux de prolifération active la sénescence. La sénescence est un mécanisme
naturel de défense contre les cellules qui bénéficient d’une stimulation de la prolifération anormalement élevée. La
sénescence verrouille définitivement le point de restriction qui ne peut plus être inactivé par les signaux de prolifération.
La cellule sénescente ne peut définitivement plus proliférer.

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Pour éviter la sénescence, les cellules cancéreuses peuvent avoir recours à plusieurs solutions : générer des signaux de
prolifération justement dosés pour inactiver le point de restriction mais ne pas activer la sénescence, ou bénéficier de
mutations inactivant les gènes de la sénescence. Les gènes suppresseurs de tumeurs p16 et p53 déclenchent la
sénescence lorsque la prolifération cellulaire est trop intense. Le gène p53 est inactivé dans la plupart des cancers et
l’inactivation de p16 est retrouvée dans de nombreux mélanomes.

Page 8/17 - Le rôle des gènes suppresseurs de tumeurs
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des garde-fous qui empêchent la dérive d’une cellule vers la
malignité. C’est la raison pour laquelle de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés
dans les cancers.

Figure 11. Mode d’action schématique du gène suppresseur de tumeurs PTEN. En l’absence de
contrôle par PTEN, Akt active intensément la prolifération cellulaire lorsqu’elle est stimulée par l’EGF.
Si PTEN exerce son contrôle sur Akt, la prolifération cellulaire est modérée. © Grégory Ségala

Les gènes suppresseurs de tumeurs agissent soit en inhibant des mécanismes qui favorisent l’oncogenèse, soit en
activant des mécanismes qui empêchent l’oncogenèse. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés au cours de
l’oncogenèse.

Les gènes suppresseurs de tumeurs régulateurs de la prolifération
Au cours du cycle cellulaire, le gène suppresseur de tumeur Rb est la dernière barrière s’opposant à une prolifération
incontrôlée mais d’autres barrières existent en amont de Rb, dans les voies mitogènes. Ces voies de signalisation sont
composées de nombreuses protéines-relais qui transmettent le signal entre l’émetteur (le facteur de croissance) et le
récepteur final de ce signal (la protéine Rb). Des gènes suppresseurs de tumeurs contrôlent certains de ces relais de
signalisation en les inhibant, ce qui a pour conséquence d’inhiber la voie de signalisation de la prolifération.
Parmi ces gènes, on compte par exemple le gène suppresseur de tumeurs PTEN qui inhibe l’oncogène Akt dans la voie
de signalisation de l’EGF (Figure 11). Ce contrôle permet de modérer les signaux de prolifération pour éviter une
prolifération cellulaire trop intense ou cela permet de remettre la voie de signalisation au repos en l’absence de facteur
de croissance. De cette façon, l’intensité des signaux de prolifération est contrôlée et la prolifération cellulaire reste
dépendante d’une stimulation extérieure par un facteur de croissance, elle n’est pas autonome. Les cellules

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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cancéreuses inactivent donc des gènes suppresseurs de tumeurs contrôlant les voies de signalisation de la prolifération
cellulaire pour bénéficier d’une prolifération intense et autonome.

Les mécanismes de maintenance du génome
Dans une cellule, il existe des mécanismes qui surveillent l’intégrité du génome pour empêcher l’apparition de cellules
mutées qui peuvent dériver vers un cancer.

Figure 12. Signalisation et réparation des dommages de l’ADN. Lors de dommages sur l’ADN, les
détecteurs de dommages de l’ADN activent les systèmes de réparation de l’ADN ainsi que p53 qui
arrête le cycle cellulaire. Après la réparation de l’ADN, la signalisation des dommages de l’ADN n’est
plus active et le cycle cellulaire reprend. © Grégory Ségala

Lorsque des dommages surviennent sur l’ADN, comme des mutations ou des cassures, les mécanismes de
signalisation des dommages de l’ADN avertissent de ces dégâts pour qu’ils soient corrigés par les systèmes de
réparation de l’ADN (Figure 12, (1)). Le gène suppresseur de tumeurs p53 occupe une position centrale dans la
signalisation des dommages de l’ADN, ce qui lui vaut le surnom de « gardien du génome ». Si ces dommages peuvent
être réparés et qu’un cycle cellulaire est engagé, p53 active les points de contrôle du cycle cellulaire (Figure 12,(2)) ce
qui provoque l’arrêt du cycle cellulaire jusqu’à ce que les mutations ou cassures de l’ADN soient réparés.
Si les dommages de l’ADN sont graves, p53 provoque la mort programmée de la cellule par apoptose qui est un
mécanisme sophistiqué de suicide de la cellule (Figure 13).

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Figure 13. Signalisation de dommages importants de l’ADN. Après que l’ADN a subi d’importants
dommages comme des cassures multiples, la signalisation des dommages de l’ADN provoque la mort
de la cellule par apoptose. © Grégory Ségala

Dans les cancers, on relève un dysfonctionnement de la signalisation des dommages à l’ADN puisque la conservation
de mutations de l’ADN favorise la progression de l’oncogenèse. D’autre part, ce dysfonctionnement diminue la
fréquence d’activation des points de contrôle du cycle cellulaire. Le cycle cellulaire est donc moins stoppé ce qui permet
aux cellules cancéreuses de proliférer plus rapidement. Enfin, comme nous allons le voir dans le chapitre suivant,
l’instabilité génétique est forte dans les cellules cancéreuses ce qui se traduit par d’importants dommages sur l’ADN.
Normalement ces dommages provoqueraient la mort de la cellule. C’est pourquoi un défaut de signalisation des
dommages de l’ADN permet aussi à la cellule cancéreuse de survivre à des dommages plus importants.

Page 9/17 - Instabilité génétique : les mutations génétiques
Les mutations génétiques sont des événements moteurs de la progression de l’oncogenèse, c’est
pourquoi l’instabilité génétique est retrouvée dans la plupart des cancers.

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Les mutations génétiques ou nombres aberrants de chromosomes sont souvent observés dans les
cas de cancer. © Maurizio De Angelis, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0

L’instabilité génétique d’une cellule est causée par son incapacité à maintenir son information génétique stable. Cette
information est modifiée par des mutations ponctuelles, ou par des gains ou des pertes de portions entières du
génome qui peuvent être des chromosomes entiers.

Une fréquence de mutation accrue dans les cellules tumorales
Les mécanismes de maintenance du génome permettent d’avoir une fréquence de mutations extrêmement faible dans
une cellule normale. Les mutations étant un évènement essentiel de l’oncogenèse, une faible fréquence de mutation
constitue un facteur limitant la progression de l’oncogenèse. Les cellules tumorales qui inactivent des mécanismes de
maintenance du génome sont avantagées puisque leur fréquence de mutation est augmentée et elles peuvent ainsi
évoluer plus rapidement. Par conséquent, une des caractéristiques des cellules cancéreuses est d’avoir une fréquence
de mutation anormalement élevée par rapport à une cellule normale.
La signalisation des dommages à l’ADN est souvent défaillante dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire que les
nouvelles mutations échappent à cette signalisation, elles ne peuvent donc pas être réparées et elles sont conservées
dans le génome. Les mutations ainsi conservées augmentent la probabilité d’activation d’oncogènes et d’inactivation
de gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui favorise l’oncogenèse.
Les systèmes de réparation de l’ADN sont souvent inefficaces dans les cellules cancéreuses. Ils fonctionnent mal et
laissent des mutations derrière eux, augmentant la fréquence de mutation dans la cellule cancéreuse. En exemple,
nous pouvons citer les gènes suppresseurs de tumeurs XP (Xeroderma pigmentosum ) qui réparent les dommages de
l’ADN provoqués par les ultraviolets sur la peau. En leur absence, ces dommages ne sont pas réparés et des mutations
restent. Cela donne lieu à une instabilité génétique dans les cellules de la peau qui favorise les cancers de la peau.
Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs XP sont congénitalement inactivés, ils provoquent la maladie à l’origine de
leur nom : le Xeroderma pigmentosum. Cette maladie se déclare dès l’enfance et se traduit par une très forte
susceptibilité des individus aux cancers de la peau lors de l’exposition au soleil (Figure 14).

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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Figure 14. Le Xeroderma pigmentosum. À gauche, un nourrisson atteint par le Xeroderma
pigmentosum. À droite, multiples tumeurs cutanées provoquées par l’exposition au soleil d’un
individu atteint par le Xeroderma pigmentosum. © Tocancer.com/Healthkp.com.

Un nombre de chromosomes aberrant : l’aneuploïdie
Lors de la division cellulaire, les chromosomes, qui sont les éléments de stockage de l’information génétique, sont
répartis équitablement entre les cellules filles et forment leur noyau. Comme pour le reste du cycle cellulaire, des
systèmes biologiques surveillent le déroulement correct de la division cellulaire. Lorsque des anomalies sont détectées,
ces systèmes activent des points de contrôle qui bloquent temporairement la progression de la division cellulaire. La
résolution des anomalies détectées évite de générer des cellules filles aneuploïdes, c'est-à-dire des cellules qui ont un
nombre anormal de chromosomes, à cause d’une répartition inégale des chromosomes entre les cellules filles.
La perte du contrôle de la division cellulaire provoque une aneuploïdie ce qui augmente l’instabilité génétique au sein de
la cellule cancéreuse et fait progresser l’oncogenèse. En effet, lorsque des chromosomes supplémentaires portant des
oncogènes capitaux pour la progression tumorale sont gagnés, ces oncogènes sont surreprésentés dans la cellule et
font avancer l’oncogenèse. Généralement, on observe une augmentation du nombre total de chromosomes dans les
cellules cancéreuses, ce nombre passant de 46 chromosomes pour une cellule saine à parfois plus de 200
chromosomes pour une cellule cancéreuse (Figure 15).

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Figure 15. Caryotypes d’une cellule saine et d’une cellule cancéreuse. En haut, caryotype d’une
cellule saine où l’on distingue les 23 paires de chromosomes. En bas, caryotype d’une cellule
cancéreuse qui témoigne de son aneuploïdie par son nombre aberrant de chromosomes.
© Pedagogie.ac-toulouse.fr/University of Pittsburgh Cancer Institute

Page 10/17 - Résistance à la mort cellulaire : exemple de l'apoptose
Les cellules cancéreuses sont soumises à des stress forts qui menacent leur survie. Pour se protéger,
elles inhibent les mécanismes de mort cellulaire programmée.

Figure 16. Équilibre d’une cellule entre la vie et la mort. Des processus tels que la prolifération
cellulaire augmentent la quantité de facteurs de survie comme la protéine Bcl-2, ce qui favorise la
survie cellulaire. Des événements néfastes pour la cellule tels que des dommages sur l’ADN
augmentent la quantité de facteurs de mort ce qui fait pencher la balance vers la mort cellulaire. ©
Grégory Ségala

La vie d’une cellule dépend d’un équilibre entre des facteurs moléculaires qui favorisent la survie cellulaire et des
facteurs moléculaires qui provoquent la mort cellulaire (Figure 16).
Par exemple, les signaux de prolifération stimulent la survie cellulaire en augmentant la quantité de facteurs de survie
comme la protéine Bcl-2, alors que des dommages importants de l’ADN peuvent provoquer la mort de la cellule en
augmentant la quantité de facteurs de mort comme la protéine Bax. Lorsque les facteurs de mort sont plus nombreux

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que les facteurs de survie, la cellule déclenche sa propre mort par apoptose qui est une mort cellulaire programmée
(Figure 17). L’apoptose conduit à la fragmentation du noyau et à la déstructuration du squelette cellulaire, le
cytosquelette. La cellule se fragmente en petites vésicules qui peuvent ensuite être éliminées par les macrophages,
ces cellules du système immunitaire chargées de l’élimination des déchets dans les tissus.

L’apoptose : un mécanisme d’élimination des cellules endommagées ou anormales
Au cours de sa vie, une cellule peut connaître des situations stressantes comme un faible taux d’oxygène ou un
environnement acide. Elle peut aussi subir des dégâts comme des dommages sur son ADN. Lorsqu’elle peut résoudre
ces problèmes, la cellule continue à vivre. Cependant, si la cellule est trop stressée ou trop endommagée, elle
déclenche l’apoptose.
Ce mécanisme naturel permet d’éviter que la cellule meure spontanément en se lysant à cause du stress qu’elle
endure ou à cause des dommages qu’elle a subi. En effet, la lyse d’une cellule endommagée n’est pas souhaitable
puisque le contenu de la cellule rentre en contact avec le tissu environnant et peut le contaminer avec ce qui a tué la
cellule, ce qui est évité grâce à l’apoptose. De plus, une cellule qui a subi de nombreuses mutations génétiques peut
devenir dangereuse pour l’organisme si elle se transforme en cellule cancéreuse : l’élimination de ce genre de cellule
par apoptose constitue une mesure naturelle de prévention anticancéreuse. L’apoptose permet ainsi de se débarrasser
des cellules endommagées ou fortement mutées afin d’éviter l’émergence d’un état pathologique (inflammation,
cancer) qui peut menacer le tissu ou même l’organisme tout entier.

Figure 17. L’apoptose. Si la balance penche en faveur de la mort cellulaire, la cellule déclenche
l’apoptose : son noyau se fragmente et la cellule se fractionne en petites vésicules qui seront
captées et éliminées par des macrophages. © Grégory Ségala

Résistance des cellules cancéreuses à l’apoptose
Une cellule cancéreuse endure de nombreux stress et dommages qui menacent directement sa survie. D’une part, les
cellules cancéreuses subissent beaucoup de mutations et d’anomalies chromosomiques qui normalement
provoqueraient la mort de la cellule. D’autre part, au sein de la tumeur, les cellules cancéreuses sont soumises à des
stress forts comme une répartition hétérogène des nutriments et de l’oxygène, ou encore un pH acide, qui devraient
normalement les tuer. Pour résister à la mort cellulaire, les cellules cancéreuses diminuent l’action des facteurs de
mort, augmentent l’action des facteurs de survie ou effectuent ces deux actions simultanément. Par exemple, la
prolifération cellulaire intense des cellules cancéreuses favorise la survie de la cellule en stimulant l’expression de
facteurs de survie comme Bcl-2.
En dérégulant les voies de signalisation de la prolifération en leur faveur, les cellules cancéreuses peuvent donc
bénéficier d’un double avantage : une forte prolifération et une résistance accrue à la mort cellulaire. La protéine p53
est capable d’induire l’apoptose des cellules qui présentent trop d’anomalies ou de stress. Par conséquent,

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l’inactivation de p53 confère aux cellules cancéreuses un fort avantage de survie. D’autres protéines qui déclenchent
l’apoptose sont inactivées ou leur expression est diminuée dans les cellules cancéreuses pour augmenter leur capacité
à survivre face aux stress et aux dommages qu’elles subissent en permanence.

Page 11/17 - Télomérase et télomères : l'immortalité réplicative
Les cellules cancéreuses ne peuvent pas proliférer indéfiniment tant qu’elles n’ont pas résolu le
problème du raccourcissement de l’extrémité de leurs chromosomes.

Figure 18. Les télomères, représentés ici en rose, sont présents aux extrémités de tous les
chromosomes. © Spectracell Laboratories

Une limite naturelle de la prolifération : le raccourcissement des télomères
La réplication de l’ADN de la cellule doit se faire intégralement pour qu’après la division cellulaire les cellules filles
héritent de la totalité de l’information génétique dont elles ont besoin pour fonctionner. Cependant, lors de la
terminaison de la réplication aux extrémités des chromosomes, le système de réplication est incapable de recopier le
bout du chromosome. Afin que l’information génétique ne soit pas perdue par cette limitation du système de
réplication, les chromosomes possèdent à leurs extrémités des séquences d’ADN répétées qui ne contiennent aucune
information génétique essentielle à la cellule : ce sont les télomères (Figure 18).
À chaque cycle cellulaire, les télomères se raccourcissent un peu plus (Figure 19). Au bout d’un certain nombre de
cycles cellulaires effectués par la cellule, les télomères sont tellement raccourcis qu’il y a un risque de perte de
l’information génétique présente juste avant eux. La cellule entre en crise télomérique, deux issues sont alors possibles
: soit la cellule entre en sénescence ce qui bloque définitivement sa capacité à proliférer, soit elle déclenche sa mort par
apoptose. Par conséquent, le nombre de cycles cellulaires pouvant être effectués par la cellule est limité par la longueur
des télomères. Pour proliférer sans limite, les cellules cancéreuses doivent donc déjouer cette barrière imposée par le
raccourcissement des télomères.

La télomérase permet une immortalité réplicative
La télomérase est une protéine capable d’allonger les télomères (Figure 19). Les cellules qui expriment cette protéine
sont dites immortelles dans le sens où elles peuvent proliférer sans être restreintes à un nombre limité de divisions
cellulaires. Les cellules du corps humain qui possèdent cette protéine sont les cellules souches puisque leur rôle est le
maintien et la régénération des tissus chez l’adulte. Elles doivent donc avoir la capacité de reconstruire un tissu sans
être limitées par un nombre de divisions cellulaires ce qui est possible grâce à l’expression de la télomérase.

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Figure 19. Évolution des télomères. Au cours de divisions cellulaires successives, les télomères (en
rouge) se raccourcissent progressivement jusqu’à atteindre une taille critique : c’est la crise
télomérique qui conduit à la sénescence ou à l’apoptose. Si la cellule exprime la télomérase, elle
régénère ses télomères et peut se diviser de façon illimitée. © Grégory Ségala

Les cellules différenciées, comme les cellules épithéliales, ne possèdent pas la télomérase. Les cellules cancéreuses
dérivant de cellules épithéliales peuvent trouver le moyen d’exprimer cette protéine pour proliférer sans limite. La
télomérase est exprimée dans environ 90 % des cancers, ce qui montre que l’expression de cette protéine offre un
avantage essentiel dans la progression de l’oncogenèse. Parmi les cancers où la télomérase n’est pas exprimée, les
cellules cancéreuses utilisent des mécanismes complexes d’allongement des télomères qui leur permettent de déjouer
le raccourcissement des télomères.

Page 12/17 - Dérégulation du métabolisme énergétique et de la lipogenèse
Paradoxalement, les cellules cancéreuses utilisent le métabolisme qui leur rapporte le moins
d’énergie. Voyons plus en détail l'effet Warburg et la lipogenèse.

Figure 20. Dérégulation du métabolisme énergétique dans les cellules cancéreuses. En situation
saine, la cellule puise son énergie en orientant son métabolisme vers la respiration. En situation
cancéreuse, le métabolisme est orienté majoritairement vers la fermentation pour accélérer la

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production de nouvelles molécules qui permettent la conception de nouvelles cellules cancéreuses. ©
Grégory Ségala

Une partie importante de l’énergie des cellules est puisée dans le glucose qui est un sucre. La récupération d’une petite
portion de l’énergie contenue dans le glucose est effectuée par la voie métabolique de la glycolyse (Figure 20) au cours
de laquelle le glucose est dégradé par une série de réactions biochimiques. Le pyruvate qui est le produit final de la
glycolyse subit ensuite de nouvelles réactions métaboliques qui nécessitent de l’oxygène et qui visent à récupérer le
maximum d’énergie : ces réactions font partie de la respiration qui se déroule dans les mitochondries de la cellule.
Lorsque l’oxygène est insuffisant, les cellules transforment le pyruvate en acide lactique, ce qui permet une
récupération d’énergie nettement inférieure : c’est la fermentation.

L’effet Warburg

Figure 21. Otto Warburg, prix Nobel de médecine en 1931. © Nobelprize.org

En 1924, Otto Warburg (Figure 21) a remarqué que les cellules cancéreuses consomment énormément de glucose et
qu’elles le dégradent en acide lactique même en présence d’oxygène. Cette caractéristique particulière a été nommée
l’effet Warburg. La transformation du pyruvate en acide lactique diminue beaucoup la récupération de l’énergie
contenue dans le glucose par rapport à la respiration. Paradoxalement, la prolifération cellulaire qui est intense dans les
cellules cancéreuses est très consommatrice en énergie. Ces cellules compensent le mauvais rendement énergétique
de la fermentation en augmentant considérablement l’entrée de glucose dans la cellule. La consommation en glucose
des cellules cancéreuses est donc forte.
Les cellules cancéreuses trouvent un avantage à arrêter prématurément la récupération de l’énergie contenue dans le
glucose. En effet, elles utilisent des produits intermédiaires de la glycolyse pour synthétiser des acides nucléiques, afin
de dupliquer leur génome, ou des acides aminés pour synthétiser de nouvelles protéines (Figure 20). Cela leur permet
d’apporter plus rapidement les constituants nécessaires à la formation des futures cellules filles et permet donc une
prolifération cellulaire plus efficace.

La lipogenèse
Les lipides sont des constituants majeurs de nos cellules puisque la membrane plasmique est composée de
phospholipides, tout comme les membranes présentes à l’intérieur des cellules. En situation normale, les lipides
apportés par notre alimentation suffisent aux besoins journaliers de nos cellules.

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Cependant, pour proliférer, les cellules ont besoin de produire une grande quantité de phospholipides pour construire
les membranes des cellules filles. Par conséquent, les cellules cancéreuses produisent elles-mêmes une part
importante des lipides dont elles ont besoin pour fabriquer les membranes : la synthèse des lipides s’appelle la
lipogenèse. Les enzymes qui sont chargées de synthétiser les lipides de la cellule sont surexprimées dans les cellules
cancéreuses, en particulier l’acide gras synthase qui participe à la synthèse des phospholipides de la cellule. La
surexpression de cette enzyme est retrouvée dans la plupart des cancers, y compris dans les stades précoces de
l’oncogenèse, ce qui suggère que la suractivation de la lipogenèse est essentielle à la progression tumorale.

Page 13/17 - L’angiogenèse du tissu tumoral
La production de nouveaux vaisseaux sanguins s’appelle l’angiogenèse. Elle est indispensable à tout
tissu en cours de développement, y compris le tissu tumoral.

Figure 22. L’angiogenèse. La croissance d’un tissu donne naissance à une nouvelle zone tissulaire
qui est mal desservie par la circulation sanguine. Les cellules de cette zone non vascularisée
sécrètent du VEGF qui stimule la prolifération des cellules endothéliales. Cette stimulation provoque
la pousse de nouveaux vaisseaux sanguins en direction de cette zone et permet sa vascularisation. ©
Grégory Ségala

L’angiogenèse
Pour vivre, nos cellules ont besoin d’être alimentées en permanence en oxygène et en nutriments par la circulation
sanguine. Le sang véhicule l’oxygène de nos poumons vers nos cellules et il transporte les nutriments de notre intestin
vers les cellules. D’autre part, les cellules produisent des déchets toxiques qui sont emportés par la circulation
sanguine, filtrés par nos reins pour être ensuite éliminés dans les urines. Les cellules doivent être assez proches des
vaisseaux sanguins pour être desservies par la circulation sanguine, c’est pourquoi le réseau vasculaire est fortement
développé pour alimenter toutes les cellules du corps humain.
Lorsqu’un tissu est en pleine croissance, essentiellement au cours du développement ou lors de la cicatrisation, les
nouvelles cellules générées s’éloignent progressivement des vaisseaux sanguins à cause de l’augmentation de
l’épaisseur et de la taille du tissu (Figure 22). Pour que les nouvelles cellules du tissu continuent à être correctement
desservies par la circulation sanguine, de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de ceux à proximité, grâce à
la prolifération des cellules constituant les vaisseaux sanguins : les cellules endothéliales.
Ce processus physiologique s’appelle l’angiogenèse. Les nouveaux vaisseaux sanguins poussent en direction d’une
zone tissulaire faiblement alimentée par la circulation sanguine. En effet, des tissus qui reçoivent trop peu d’oxygène et

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de nutriments génèrent des signaux angiogéniques comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de
croissance de l’endothelium vasculaire) qui stimulent l’angiogénèse, ce qui permet de vasculariser cette zone sousalimentée et de lui permettre d’être desservie par la circulation sanguine. Une fois que les tissus sont correctement
vascularisés, l’angiogenèse cesse.

L’angiogenèse tumorale

Figure 23. L’angiogenèse tumorale. La pousse tumorale provoque l’éloignement des cellules
cancéreuses de la circulation sanguine ce qui finit par freiner voire stopper la croissance tumorale. Si
des cellules cancéreuses parviennent à stimuler l’angiogenèse, un réseau vasculaire tumoral se
forme. Cela permet à la tumeur de reprendre sa croissance qui est désormais couplée à
l’angiogenèse. © Grégory Ségala

En situation saine, la prolifération cellulaire fait partie d’un vaste programme de construction du tissu qui s’accompagne
naturellement d’une induction de l’angiogenèse. À l’inverse, la prolifération des cellules tumorales est anormale et par
conséquent la croissance de la tumeur ne s’accompagne pas de l’angiogenèse. La prolifération de ces
cellules provoque leur éloignement de la circulation sanguine. Lorsque la tumeur atteint une certaine taille, sa
croissance s’arrête puisqu’elle n’est plus suffisamment alimentée par la circulation sanguine (Figure 23). Pour que la
croissance tumorale continue, la tumeur doit acquérir la capacité à stimuler l’angiogenèse. Cette obligation constitue
une barrière naturelle contre l’apparition de cancers.
Les tumeurs qui font l’acquisition de cette capacité induisent l’angiogenèse de façon permanente en sécrétant des
facteurs angiogéniques tel que le VEGF qui active la prolifération des cellules endothéliales pour vasculariser la tumeur.
Cette stimulation dérégulée donne naissance à un réseau vasculaire tumoral désorganisé et anarchique. Une tumeur
qui est capable d’induire l’angiogenèse peut croître de façon démesurée puisqu’elle n’a plus de limite
d’approvisionnement. Cette forte croissance tumorale peut asphyxier les tissus sains de l’organe que la tumeur occupe
et peut provoquer leur mort, ce qui a pour conséquence de menacer la fonctionnalité de l’organe touché.

Page 14/17 - Évolution de la tumeur : l'inflammation protumorale
L’inflammation est déclenchée à chaque fois qu’un tissu subit une agression. L’une de ses missions
est de favoriser la reconstruction des tissus lésés. Cet aspect de l’inflammation est détourné par la
tumeur pour évoluer vers un stade plus avancé.

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Figure 24. Inflammation causée par une blessure. Après une blessure, un caillot sanguin se forme et
les plaquettes stimulent l’inflammation en recrutant des macrophages. Les macrophages sécrètent
des protéines qui participent à la reconstruction du tissu sur le site de la blessure : l’EGF pour
reconstruire le tissu épithélial, les MMP pour remodeler la matrice extracellulaire et le VEGF pour
revasculariser la zone lésée. © Grégory Ségala

L’inflammation
Dans le corps humain, l’inflammation est activée par la blessure ou l’infection d’un tissu. L’inflammation est provoquée
par des cellules présentes dans la zone endommagée, comme les plaquettes dans un caillot sanguin, qui sécrètent des
facteurs inflammatoires comme le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor : Facteur de croissance plaquettaire) (Figure
24). Les facteurs inflammatoires permettent le recrutement de cellules de l’inflammation comme les macrophages sur
le site lésé.
Les macrophages défendent notre organisme contre les parasites au niveau du tissu lésé, mais ils favorisent
également la reconstruction de la zone tissulaire endommagée. Ils assistent la reconstruction du tissu en sécrétant des
enzymes, les métalloprotéases (MMP), qui remodèlent la matrice extracellulaire qui est le ciment entourant chacune de
nos cellules, afin de permettre l’infiltration des cellules qui reconstruisent le tissu :
des cellules endothéliales pour construire de nouveaux vaisseaux sanguins ;
des cellules épithéliales pour reconstruire l’épithélium ;
des cellules du système immunitaire pour défendre le tissu.
Lors de l’inflammation, l’angiogenèse est stimulée pour revasculariser le tissu lésé. D’autre part, la prolifération et la
survie des cellules présentes sur le site de l’inflammation sont favorisées par des facteurs de croissance, comme l’EGF,
sécrétés par les macrophages pour que la zone endommagée du tissu soit réparée le plus rapidement possible. Une
fois que la zone lésée est correctement réparée, le processus inflammatoire cesse ce qui permet de rétablir l’équilibre
biologique du tissu.

L’inflammation protumorale
L’inflammation représente un avantage pour la tumeur puisqu’une part importante du processus inflammatoire est
dédiée à la reconstruction du tissu ce qui sollicite des mécanismes intervenant aussi dans la

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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tumorigenèse. L’inflammation tumorale est induite par des facteurs inflammatoires sécrétés par les cellules tumorales,
tel que le PDGF qui recrute des macrophages au sein de la tumeur (Figure 25), elle se comporte ainsi comme un
puissant promoteur tumoral : elle permet une progression plus rapide de l’oncogenèse. La prolifération et la survie qui
sont déjà suractivées dans les cellules cancéreuses, sont stimulées par l’inflammation. L’angiogenèse, qui est
absolument nécessaire pour la croissance de la tumeur, est induite par l’inflammation. En dégradant la matrice
extracellulaire, les macrophages favorisent l’infiltration des cellules cancéreuses dans le tissu sain, ce qui peut favoriser
la progression de l’oncogenèse vers un stade invasif.

Figure 25. L’inflammation protumorale. Si une tumeur sécrète des facteurs inflammatoires, comme le
PDGF, elle peut recruter des macrophages. Les propriétés du macrophage dans la reconstruction des
tissus peuvent ensuite être utilisées au profit de la tumeur pour son développement : ces propriétés
stimulent la prolifération des cellules cancéreuses, l’angiogenèse tumorale et l’invasion tumorale. ©
Grégory Ségala

Toutefois, l’inflammation peut agir contre la tumeur puisqu’elle permet le recrutement de cellules du système
immunitaire dont certaines sont chargées d’éliminer les cellules cancéreuses. Pour détourner l’inflammation à son
avantage, la tumeur peut créer un environnement local, appelé le microenvironnement tumoral, qui défavorise la
réponse immunitaire antitumorale, ce que nous verrons dans le chapitre suivant.

Le microenvironnement tumoral et l’inflammation
À l’échelle du tissu, la tumeur n’est pas simplement un amas de cellules cancéreuses mais un ensemble de cellules
cancéreuses et de cellules saines, associées à la tumeur qui contribuent à son développement, comme les cellules
endothéliales, les macrophages et les fibroblastes. Cette association de différentes cellules forme un environnement
complexe qui évolue en fonction du comportement des cellules qui le composent : c’est le microenvironnement
tumoral. Les cellules saines associées à la tumeur contribuent de façon essentielle au développement d’une tumeur en
lui apportant des fonctions que les cellules cancéreuses ne possèdent pas ou en stimulant des capacités que les
cellules cancéreuses ont acquis.
Par exemple les cellules endothéliales permettent la vascularisation de la tumeur, et les macrophages stimulent la
prolifération et la survie des cellules cancéreuses. Le recrutement des cellules saines au sein de la tumeur s’effectue
grâce à des facteurs sécrétés par les cellules cancéreuses qui attirent naturellement des cellules saines vers la tumeur,
comme le VEGF qui permet la vascularisation de la tumeur en stimulant les cellules endothéliales. L’inflammation
provoquée par les cellules cancéreuses facilite aussi le recrutement de cellules qui aident à faire progresser
l’oncogenèse. L’inflammation occupe donc une position importante dans la mise en place du microenvironnement
tumoral qui est décisif pour la progression de l’oncogenèse.

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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Page 15/17 - Cancer et système immunitaire
Dans notre organisme, le système immunitaire est chargé d’éliminer les micro-organismes intrusifs
mais aussi les cellules qui changent d’identité, comme les cellules tumorales.

Figure 26. La surveillance du système immunitaire. Les cellules de notre organisme présentent à leur
surface des antigènes qu’elles positionnent sur leur CMH pour qu’ils soient reconnus par le récepteur
TCR des lymphocytes. Un antigène du soi d’une cellule normale ne provoque pas de réaction
immunitaire. Un antigène du non-soi comme ceux présentés par les cellules cancéreuses entraîne une
réaction immunitaire qui active la destruction de toutes les cellules qui présentent cet antigène à leur
surface. © Grégory Ségala

La surveillance des tissus par le système immunitaire
Les cellules de notre organisme sont contrôlées en permanence par le système immunitaire qui est le système de
défense de notre corps, chargé de surveiller si des cellules sont infectées par un organisme pathogène ou si elles sont
cancéreuses.
Cette surveillance s’effectue grâce à la présentation de fragments de molécules présentes dans la cellule : ces
fragments sont appelés des antigènes (Figure 26). Les antigènes, positionnés à la surface de la cellule sur une protéine
de présentation des antigènes : le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), sont présentés aux cellules du système
immunitaire.
Une cellule saine présente à sa surface des antigènes qui sont reconnus comme appartenant à notre organisme. Cette
reconnaissance peut être effectuée par les lymphocytes effecteurs du système immunitaire grâce à un récepteur à leur
surface : le TCR ( T Cell Receptor : récepteur des lymphocytes). Ces antigènes sont appelés les antigènes du soi. Si une
cellule est cancéreuse, une partie des antigènes qu’elle présente provient de molécules mutées. Ce sont des antigènes
du non-soi qui sont reconnus par les lymphocytes effecteurs comme étrangers à notre organisme. Les lymphocytes
effecteurs sont alors activés contre les cellules cancéreuses et ils éliminent les cellules cancéreuses reconnues.

Les mécanismes d’échappement de la réponse immunitaire
Les cellules cancéreuses parviennent à échapper à la surveillance du système immunitaire de différentes façons. Des
cellules cancéreuses ne produisent plus le CMH, ce qui cause une absence de présentation d’antigènes à leur surface
(Figure 27). Du point de vue du système immunitaire, ces cellules cancéreuses deviennent invisibles et ne peuvent plus
être éliminées par les lymphocytes effecteurs.

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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Figure 27. Échappement de la réponse immunitaire par les cellules cancéreuses. Les cellules
cancéreuses peuvent supprimer l’expression du CMH ou être peu immunogènes pour devenir
invisibles vis-à-vis du système immunitaire. Elles peuvent aussi créer un microenvironnement tumoral
immunosuppresseur qui inhibe l’immunité antitumorale. © Grégory Ségala

Une tumeur est hétérogène puisqu’elle est composée de plusieurs populations de cellules cancéreuses. Certaines
cellules cancéreuses peuvent être peu immunogènes, c'est-à-dire qu’elles ont une faible capacité à activer le système
immunitaire car elles présentent peu ou pas d’antigènes du non-soi à leur surface. Elles présentent surtout des
antigènes du soi. Par conséquent, ces cellules ont une plus forte capacité à échapper à la surveillance du système
immunitaire et sont sélectionnées naturellement pour cet avantage.
Les cellules cancéreuses peuvent aussi échapper à la surveillance du système immunitaire en empêchant sa
mobilisation contre la tumeur. Dans ce cas, la tumeur génère un microenvironnement immunosuppresseur, qui
empêche son infiltration par les cellules du système immunitaire responsables de la reconnaissance et de la mort des
cellules cancéreuses, comme les lymphocytes effecteurs. En revanche, la tumeur favorise le recrutement de cellules de
l’immunité qui inhibent la réponse immunitaire antitumorale comme les macrophages et les lymphocytes régulateurs.
Ces stratégies de contournement du système immunitaire permettent à la tumeur de se développer en toute
illégitimité.

Page 16/17 - L'invasion des tumeurs
L’invasion est une caractéristique déterminante des tumeurs malignes, qui dépend principalement de
la capacité de migration des cellules cancéreuses.

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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Un cancer est diagnostiqué à partir du moment où on observe l'invasion d'une tumeur. © Alex
Gray, Wellcome Images/Flickr CC by nc-nd 2.0

Une tumeur devient maligne dès qu’elle détient un pouvoir invasif. En clinique, c’est à partir de ce stade qu’on
considère véritablement qu’on est en présence d’un cancer.

La migration des cellules cancéreuses
Les cellules épithéliales dont sont issues les cellules cancéreuses sont liées entre elles et elles sont fixées à la matrice
extracellulaire qui les entoure grâce à l’E-cadhérine, ce qui les maintient immobiles. L’E-cadhérine est une protéine
suppresseur de tumeur importante qui empêche les cellules cancéreuses de devenir invasives. Les cellules
mésenchymateuses quant à elles ne sont pas liées entre elles, elles sont fixées à la matrice extracellulaire grâce à la
N-cadhérine qui leur permet d’être mobiles et de se déplacer dans le tissu.
Lorsqu’une blessure survient, les cellules épithéliales contribuent à la réparation du tissu en colonisant la plaie pour
reconstruire le tissu lésé. Pour devenir mobiles, les cellules épithéliales effectuent une transition
épithéliomésenchymateuse (EMT) qui les transforme temporairement en cellules mésenchymateuses pour qu’elles
puissent migrer sur le site de la blessure (Figure 28). Une fois que les cellules sont sur le site lésé, elles effectuent une
transition mésenchymoépithéliale (MET) qui les retransforme en cellules épithéliales pour pouvoir reconstruire
l’épithélium endommagé.

Figure 28. La transition épithéliomésenchymateuse (EMT). L’EMT attribue transitoirement à une
cellule épithéliale les caractéristiques d’une cellule mésenchymateuse. La réversion de l’EMT
s’appelle la transition mésenchymoépithéliale (MET) qui permet à la cellule de retrouver ses
caractéristiques de cellule épithéliale. © Grégory Ségala

Source : http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-cancermecanismes-biologiques-1453/

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Les cellules cancéreuses utilisent ce processus naturel de transformation cellulaire pour acquérir la capacité de
migration et se déplacer jusqu’au mésenchyme. Le signal qui participe au déclenchement de l’EMT est le facteur
transformant TGFβ (Transforming Growth Factor beta ) qui est produit par les macrophages et les fibroblastes de la
tumeur, mais il peut aussi être produit par les cellules cancéreuses. D’autres moyens d’invasion existent comme
l’invasion collective ou l’invasion de type amoeboïde, mais l’EMT est un mécanisme majeur de l’invasion tumorale.

L’invasion tumorale
Les macrophages associés à la tumeur sécrètent des métalloprotéases (MMP) qui sont des enzymes dégradant les
protéines de la matrice extracellulaire mais aussi celles de la membrane basale (Figure 29).

Figure 29. L’invasion tumorale. Des cellules associées à la tumeur, comme les fibroblastes ou les
macrophages, sécrètent le facteur transformant TGFβ qui induit l’EMT chez les cellules cancéreuses
épithéliales. En parallèle, la sécrétion de MMP par les macrophages et les cellules cancéreuses
provoque la rupture de la membrane basale et l’invasion du mésenchyme par les cellules cancéreuses
ayant effectué l’EMT (cellules cancéreuses mésenchymateuses). © Grégory Ségala

Les cellules cancéreuses peuvent aussi faire l’acquisition de la capacité à dégrader la membrane basale en exprimant
des métalloprotéases. La sécrétion de MMP favorise l’infiltration des cellules dans les tissus en remodelant la matrice
extracellulaire ce qui facilite le passage des cellules cancéreuses et leur migration. La migration vers le mésenchyme
des cellules cancéreuses qui ont effectué l’EMT, associée à la dégradation de la membrane basale, entraîne sa rupture,
ce qui classe le carcinome au stade invasif.
Une fois que les cellules cancéreuses sont parvenues à passer la membrane basale qui les maintenait séparées du
mésenchyme, elles peuvent migrer à proximité des vaisseaux sanguins qui pourront leur permettre d’atteindre un
nouveau tissu lors du processus métastatique.

Page 17/17 - Le cancer métastatique : intravasation, extravasation et colonisation
Le stade métastatique est le dernier stade de l’oncogenèse. Le cancer métastatique est le plus
agressif et le plus menaçant pour la vie de l’individu.

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Figure 30. Le processus métastatique. Dans cet exemple, des cellules cancéreuses de l’estomac sont
devenues invasives et elles peuvent pénétrer dans la circulation sanguine par intravasation. Dans la
circulation sanguine, elles s’entourent de plaquettes et finissent par se bloquer dans un vaisseau
sanguin du foie. Elles se mettent à proliférer et rompent le vaisseau sanguin, elles se retrouvent
ainsi dans le tissu hépatique : c’est l’extravasation. Leur prolifération est limitée car elles ne sont
pas adaptées à leur nouvel environnement, elles ne forment qu’une micrométastase. Si les cellules
cancéreuses parviennent à s’adapter à leur nouvel environnement, ce qui peut prendre des années,
elles colonisent le nouveau tissu pour former une métastase dans le foie. © Grégory Ségala

Après que les cellules cancéreuses ont acquis la capacité d’envahir les tissus environnants, les vaisseaux sanguins ainsi
que les vaisseaux lymphatiques sont accessibles aux cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses pénètrent dans
ces vaisseaux, sont disséminées dans l’organisme par les réseaux vasculaires et forment, à distance de la tumeur
primaire, des métastases dans de nouveaux organes. Nous allons aborder uniquement le processus métastatique qui
utilise le réseau vasculaire sanguin puisque c’est par la circulation sanguine que les cellules cancéreuses peuvent
atteindre l’ensemble des organes du corps humain.

L’intravasation
L’entrée des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins s’appelle l’intravasation (Figure 30). Le passage des
cellules cancéreuses dans la circulation sanguine nécessite la dégradation de la paroi d’un vaisseau sanguin pour
qu'elles puissent y pénétrer. Cette étape peut être facilitée par les macrophages associés à la tumeur qui ouvrent un
passage dans un vaisseau sanguin pour les cellules cancéreuses. Elles peuvent aussi pénétrer dans la circulation
sanguine en empruntant le réseau vasculaire anarchique de la tumeur. En effet, le réseau vasculaire tumoral est
malformé et constitué de vaisseaux présentant des fuites, ce qui facilite le passage des cellules cancéreuses dans ces
vaisseaux. Chez la souris, on sait que lorsque l’animal porte une tumeur invasive d’un gramme, environ un million de
cellules cancéreuses passent dans la circulation sanguine chaque jour. Cela veut dire que l’intravasation est très
fréquente dans les cancers invasifs et qu’elle n’est pas l’étape limitant la dissémination métastatique.

L’extravasation
Dans la circulation sanguine, les cellules cancéreuses sont soumises à de fortes pressions hydrodynamiques qui
peuvent les tuer. Elles peuvent s’entourer de plaquettes leur permettant de survivre aux contraintes physiques de la
circulation sanguine. Lorsque les cellules cancéreuses arrivent à des capillaires sanguins qui perfusent un organe, elles
se bloquent car leur diamètre est trop important pour arriver à passer. En effet, elles sont plus grosses que le diamètre
des capillaires sanguins et les plaquettes qui les entourent gênent d’autant plus leur passage. Après s’être bloquées
dans un capillaire sanguin d’un organe, les cellules cancéreuses peuvent proliférer au sein de ce capillaire et le rompre.
Elles sortent alors de la circulation sanguine et rejoignent le tissu constituant l’organe touché : cela s’appelle
l’extravasation.

La colonisation
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L’environnement du nouveau tissu dans lequel sont les cellules cancéreuses n’est pas le même que celui de la tumeur
dont elles proviennent. Ce nouvel environnement n’est pas favorable à la pousse tumorale et le petit groupe de cellules
cancéreuses métastatiques forme une petite tumeur invisible appelée une micrométastase. Pour former une
métastase, ces cellules doivent s’adapter au nouveau tissu ce qui leur prend beaucoup de temps : ce processus de
formation de la métastase s’appelle la colonisation.
En clinique, il arrive que des métastases apparaissent plusieurs mois ou années après l’excision d’une tumeur chez un
patient, bien qu’au moment de son opération aucune autre tumeur n’était détectable. Cela montre qu’au moment de
l’excision de la tumeur, les micrométastases étaient déjà en place, et qu’elles ont mis plusieurs mois ou années à
s’adapter à leur environnement pour former des métastases. Ce phénomène d’adaptation des cellules cancéreuses
métastatiques à leur nouvel environnement est le facteur limitant la dissémination métastatique.
Selon l'endroit où émerge le cancer, certains organes vont être plus favorables pour le développement des métastases
car ils fournissent dès le départ un environnement plus avantageux aux cellules cancéreuses. Par exemple pour les
cancers du sein, les sites de métastases sont préférentiellement les os et les poumons tandis que pour les cancers du
côlon, les métastases au niveau du foie sont plus fréquentes.

Le danger que représentent les métastases
Une tumeur menace la fonctionnalité de l’organe qu’elle touche par son développement anarchique. La pousse
tumorale écrase les tissus sains de l’organe, la physionomie de l’organe est compromise ce qui perturbe sa fonction.
Par exemple les tumeurs du côlon peuvent obstruer le passage du contenu digestif, les tumeurs hépatiques et
pancréatiques empêchent la sécrétion des sucs digestifs par le foie et le pancréas, les tumeurs cérébrales peuvent
diminuer l’alimentation du cerveau par la circulation sanguine en compressant le tissu cérébral ce qui perturbe les
fonctions cérébrales.
Les métastases perturbent plusieurs fonctions vitales à la fois en se développant au niveau de plusieurs organes en
même temps. Par conséquent, le cancer métastatique est nettement plus menaçant pour la vie de l’individu que le
cancer in situ qui, quant à lui, ne touche qu’un seul organe. Les métastases sont responsables d’environ 90 % des
décès causés par le cancer.

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