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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

téine TAR-DNA binding protein (TDP-43), qui est par ailleurs mutée
dans certaines formes familiales de SLA. Elle s’accumule dans les
neurones et les cellules non neuronales dans les formes sporadiques et les formes familiales, à l’exception de celles liées au gène
de la superoxyde dismutase (SOD1) [4] . D’autres protéines composent ces agrégats : cystatine C et transferrine dans les corps de
Bunina, SOD1 ou encore de la protéine fused in sarcoma/translated
in liposarcoma (FUS-TLS).
Ces agrégats seraient secondaires à une altération des voies
de dégradation protéique par le protéasome ou des mécanismes
d’autophagie.

Anomalie du métabolisme des acides
ribonucléiques

Figure 1. Coupe de moelle épinière d’une sclérose latérale amyotrophique. Noter la pâleur de la voie pyramidale traduisant la démyélinisation
(flèche) et l’atrophie de la corne antérieure (encadré).

plaques de la sclérose dite « fasciculaire » (ou latérale) (Fig. 1)
et avec Cruveilhier de souligner le rôle essentiel des neurones
moteurs de la moelle épinière dans l’atrophie musculaire (d’où
le choix du nom de sclérose latérale amyotrophique).
Maladie neurodégénérative atteignant presque sélectivement
les motoneurones centraux (cellules pyramidales) et médullaires
dans la corne antérieure, elle touche surtout l’adulte entre 40 et
70 ans.
Son évolution, particulièrement dramatique dans une grande
majorité des cas, a conduit pendant longtemps les médecins à éviter souvent de se confronter aux patients autant lors du diagnostic
que de l’évolution.
Toutefois, au début des années 1990, pratiquement la même
année, deux faits marquants ont permis de briser le mur du
silence et de progresser autant dans la prise en charge que dans la
connaissance des mécanismes physiopathologiques, l’isolement
du premier gène responsable de tableaux de SLA et la découverte
du premier, et seul, traitement ayant un impact sur certains des
mécanismes de la dégénérescence des neurones moteurs.
Depuis ces deux découvertes, le nombre de publications et de
réunions internationales consacrées à la SLA n’a cessé de croître
sans toutefois que l’on puisse mettre en évidence de traitements
plus efficaces. Toutefois, l’importance d’une prise en charge bien
adaptée a été soulignée par l’impact réel et significatif sur la survie
qu’ont eu les recommandations internationales des traitements
symptomatiques.
Même si les patients et la communauté scientifique SLA restent
très déc¸us par l’absence de résultats tangibles en matière de traitements physiopathologiques, il n’en reste pas moins qu’en deux
décennies d’importants résultats ont été obtenus dans la compréhension des mécanismes de la neurodégénérescence, permettant
d’espérer des progrès thérapeutiques significatifs dans les années
à venir.

Physiopathologie
Des voies pathogéniques multiples ont été impliquées et
agissent très probablement de fac¸on non exclusive. Les différentes
voies de recherche ne sont présentées que schématiquement, le
lecteur pouvant se reporter à des revues récentes de la littérature [1–3] .

Sclérose latérale amyotrophique :
une anomalie de l’homéostasie protéique
La SLA partage avec nombre de maladies neurodégénératives la
présence d’agrégats protéiques qui forment des inclusions dans les
motoneurones. Un constituant majeur de ces agrégats est la pro-

2

Ce mécanisme est suggéré par le fait que des protéines mutées,
notamment TDP-43 et FUS, jouent un rôle dans l’épissage, le transport et la translation des acides ribonucléiques (ARN). L’existence
dans les mutations du gène C9ORF72 d’accumulations focales
d’ARN au sein des noyaux conduirait à une séquestration des
facteurs de transcription perturbant la viabilité cellulaire.

Anomalies des neurotransmetteurs
et des afférences motoneuronales
L’excitotoxicité a fait l’objet de recherches importantes, même
si ce mécanisme est considéré comme tardif dans la cascade neurodégénérative. Les arguments principaux sont l’augmentation du
taux de glutamate dans le liquide cérébrospinal (LCS) [5] et l’effet
du riluzole [6] . La mort neuronale serait liée à une entrée de calcium dans la cellule associée à un défaut relatif de systèmes de
tampons calciques.
Les perturbations des afférences motoneuronales et des neurotransmetteurs font l’objet d’une attention plus récente [7] .
De multiples afférences centrales et périphériques se projettent sur les motoneurones, directement ou par l’intermédiaire
d’interneurones, ce qui conditionne leur état d’excitabilité, leur
fonctionnement et leur survie. Des anomalies des voies corticales inhibitrices dépendantes de l’acide gamma-aminobutyrique
(GABA) ont été démontrées en tomographie à émission de
positons (TEP) [8] ou spectroscopie par résonance magnétique
nucléaire (RMN) [9] . Des anomalies des systèmes médullaires
inhibiteurs glycinergiques pourraient contribuer à augmenter
l’excitabilité des motoneurones [10] . Une altération des afférences
provenant des fuseaux neuromusculaires contribuant à aggraver
l’excitabilité est suggérée par les modèles animaux [11] et chez
l’homme [12, 13] .

Rôles des cellules non neuronales
et de l’inflammation
Les modèles animaux ont montré que la dégénérescence motoneuronale n’était pas un processus cellulaire autonome [14] mais
dépendait aussi des astrocytes, de la microglie, des oligodendrocytes et des cellules de Schwann. Il est important de mentionner
que la réaction inflammatoire dépendante des cellules microgliales peut être toxique mais également neuroprotective [15, 16] .
Par ailleurs, de nombreux travaux ont contribué à souligner le
rôle possible de la jonction neuromusculaire et du muscle dans la
physiopathologie de la dégénérescence motoneuronale [17–21] .

Mécanismes de propagation
L’étude de mécanismes de propagations des lésions neurodégénératives qui sous-tendent l’aggravation et l’extension des signes
cliniques [3] s’inscrit dans le mécanisme de propagation de type
prion (« prion like ») étendu à des maladies comme la maladie de
Parkinson ou la maladie d’Alzheimer [22] . Dans la SLA, ces mécanismes expliqueraient la propagation intercellulaire ou par les
réseaux neuroanatomiques ou par le passage transsynaptique de
protéines mutées, voire par la diffusion de facteurs toxiques par
le LCS ou le sang [3] .
EMC - Neurologie

Document téléchargé de ClinicalKey.fr par Centre de Recherche sur Information Scientifique et Technique Consortium septembre 25, 2016.
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