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51 s2.0 S0246037815458002 .pdf



Nom original: 51-s2.0-S0246037815458002.pdf
Titre: Sclérose latérale amyotrophique
Auteur: P.-F. Pradat

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17-078-A-10

Sclérose latérale amyotrophique
P.-F. Pradat, P. Corcia, V. Meininger
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative touchant les motoneurones
du cortex cérébral, de la corne antérieure de la moelle épinière et du bulbe. Elle survient chez l’adulte le
plus souvent entre 40 et 65 ans, touchant un peu plus souvent l’homme que la femme. Entraînant des
paralysies progressives, elle touche aussi les muscles respiratoires à l’origine d’une insuffisance respiratoire
restrictive responsable du décès, le plus souvent entre 24 et 36 mois. L’association à des troubles cognitifs
et comportementaux, longtemps méconnue, est de mieux en mieux identifiée et toucherait plus de la
moitié des patients avec parfois des atteintes démentielles de type frontotemporal. Bien que le cœur de la
maladie soit représenté par l’atteinte des motoneurones centraux et périphériques, il existe une grande
hétérogénéité tant dans la présentation clinique que dans l’évolution. Le diagnostic repose essentiellement
sur les données cliniques et l’électroneuromyogramme. Ses causes restent méconnues, mais environ 10 %
des patients présentent une mutation génétique avec quatre gènes responsables de la majorité de ces
formes. Parmi les mécanismes de la neurodégénérescence identifiés, les plus probablement responsables
sont l’agrégation protéique, l’inflammation, le stress oxydant, ainsi que l’hyperexcitabilité par excès de
glutamate. La prise en charge est essentielle et doit être débutée le plus précocement possible. Elle repose
sur le seul traitement étiologique disponible, le riluzole qui est un antiglutamate, et sur un suivi régulier
tous les trois mois, si possible dans un centre expert, permettant de faire un bilan régulier des fonctions
motrices, nutritionnelles et respiratoires. De nombreuses tentatives de traitement ont été faites depuis deux
décennies, toutes infructueuses, avec parfois un effet adverse. De nouvelles approches sont proposées,
notamment par l’utilisation de molécules ayant pour cible le muscle et la jonction neuromusculaire, mais
aussi par le développement de nouvelles technologies, comme les cellules souches ou la thérapie génique.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Maladie neurodégénérative ; Maladie du motoneurone ; Inflammation ; Génétique ;
Multidisciplinaire

Plan


Introduction

1



Physiopathologie
Sclérose latérale amyotrophique : une anomalie de l’homéostasie
protéique
Anomalie du métabolisme des acides ribonucléiques
Anomalies des neurotransmetteurs et des afférences
motoneuronales
Rôles des cellules non neuronales et de l’inflammation
Mécanismes de propagation
Autres mécanismes

2

2
2
2
3

Épidémiologie
Incidence
Prévalence
Sex-ratio
Agrégations de cas
Facteurs de risque de la sclérose latérale amyotrophique

3
3
3
3
3
3

Génétique
Gènes majeurs de la sclérose latérale amyotrophique familiale
Gènes liés à la sclérose latérale amyotrophique juvénile
Gènes de l’autophagie
Gènes rares de la sclérose latérale amyotrophique
Conséquences des avancées technologiques actuelles

3
3
4
4
5
5





2
2



Manifestations cliniques
Principaux phénotypes
Troubles cognitifs
Autres signes neurologiques
Autres manifestations dites « extraneurologiques »
Évolution

5
5
6
6
7
7



Examens complémentaires
Électrophysiologie
Neuro-imagerie

8
8
8



Diagnostics différentiels

9



Prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique
Traitement neuroprotecteur
Prise en charge symptomatique

10
10
10



Perspectives thérapeutiques

12



Conclusion

13

Introduction
Reconnue et formalisée depuis 150 ans par J.-M. Charcot, la
sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Charcot)
continue de rester une énigme. Le travail de Charcot sur cette
pathologie lui a permis simultanément de séparer la sclérose en

EMC - Neurologie
Volume 13 > n◦ 2 > avril 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(15)45800-2

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1

17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

téine TAR-DNA binding protein (TDP-43), qui est par ailleurs mutée
dans certaines formes familiales de SLA. Elle s’accumule dans les
neurones et les cellules non neuronales dans les formes sporadiques et les formes familiales, à l’exception de celles liées au gène
de la superoxyde dismutase (SOD1) [4] . D’autres protéines composent ces agrégats : cystatine C et transferrine dans les corps de
Bunina, SOD1 ou encore de la protéine fused in sarcoma/translated
in liposarcoma (FUS-TLS).
Ces agrégats seraient secondaires à une altération des voies
de dégradation protéique par le protéasome ou des mécanismes
d’autophagie.

Anomalie du métabolisme des acides
ribonucléiques

Figure 1. Coupe de moelle épinière d’une sclérose latérale amyotrophique. Noter la pâleur de la voie pyramidale traduisant la démyélinisation
(flèche) et l’atrophie de la corne antérieure (encadré).

plaques de la sclérose dite « fasciculaire » (ou latérale) (Fig. 1)
et avec Cruveilhier de souligner le rôle essentiel des neurones
moteurs de la moelle épinière dans l’atrophie musculaire (d’où
le choix du nom de sclérose latérale amyotrophique).
Maladie neurodégénérative atteignant presque sélectivement
les motoneurones centraux (cellules pyramidales) et médullaires
dans la corne antérieure, elle touche surtout l’adulte entre 40 et
70 ans.
Son évolution, particulièrement dramatique dans une grande
majorité des cas, a conduit pendant longtemps les médecins à éviter souvent de se confronter aux patients autant lors du diagnostic
que de l’évolution.
Toutefois, au début des années 1990, pratiquement la même
année, deux faits marquants ont permis de briser le mur du
silence et de progresser autant dans la prise en charge que dans la
connaissance des mécanismes physiopathologiques, l’isolement
du premier gène responsable de tableaux de SLA et la découverte
du premier, et seul, traitement ayant un impact sur certains des
mécanismes de la dégénérescence des neurones moteurs.
Depuis ces deux découvertes, le nombre de publications et de
réunions internationales consacrées à la SLA n’a cessé de croître
sans toutefois que l’on puisse mettre en évidence de traitements
plus efficaces. Toutefois, l’importance d’une prise en charge bien
adaptée a été soulignée par l’impact réel et significatif sur la survie
qu’ont eu les recommandations internationales des traitements
symptomatiques.
Même si les patients et la communauté scientifique SLA restent
très déc¸us par l’absence de résultats tangibles en matière de traitements physiopathologiques, il n’en reste pas moins qu’en deux
décennies d’importants résultats ont été obtenus dans la compréhension des mécanismes de la neurodégénérescence, permettant
d’espérer des progrès thérapeutiques significatifs dans les années
à venir.

Physiopathologie
Des voies pathogéniques multiples ont été impliquées et
agissent très probablement de fac¸on non exclusive. Les différentes
voies de recherche ne sont présentées que schématiquement, le
lecteur pouvant se reporter à des revues récentes de la littérature [1–3] .

Sclérose latérale amyotrophique :
une anomalie de l’homéostasie protéique
La SLA partage avec nombre de maladies neurodégénératives la
présence d’agrégats protéiques qui forment des inclusions dans les
motoneurones. Un constituant majeur de ces agrégats est la pro-

2

Ce mécanisme est suggéré par le fait que des protéines mutées,
notamment TDP-43 et FUS, jouent un rôle dans l’épissage, le transport et la translation des acides ribonucléiques (ARN). L’existence
dans les mutations du gène C9ORF72 d’accumulations focales
d’ARN au sein des noyaux conduirait à une séquestration des
facteurs de transcription perturbant la viabilité cellulaire.

Anomalies des neurotransmetteurs
et des afférences motoneuronales
L’excitotoxicité a fait l’objet de recherches importantes, même
si ce mécanisme est considéré comme tardif dans la cascade neurodégénérative. Les arguments principaux sont l’augmentation du
taux de glutamate dans le liquide cérébrospinal (LCS) [5] et l’effet
du riluzole [6] . La mort neuronale serait liée à une entrée de calcium dans la cellule associée à un défaut relatif de systèmes de
tampons calciques.
Les perturbations des afférences motoneuronales et des neurotransmetteurs font l’objet d’une attention plus récente [7] .
De multiples afférences centrales et périphériques se projettent sur les motoneurones, directement ou par l’intermédiaire
d’interneurones, ce qui conditionne leur état d’excitabilité, leur
fonctionnement et leur survie. Des anomalies des voies corticales inhibitrices dépendantes de l’acide gamma-aminobutyrique
(GABA) ont été démontrées en tomographie à émission de
positons (TEP) [8] ou spectroscopie par résonance magnétique
nucléaire (RMN) [9] . Des anomalies des systèmes médullaires
inhibiteurs glycinergiques pourraient contribuer à augmenter
l’excitabilité des motoneurones [10] . Une altération des afférences
provenant des fuseaux neuromusculaires contribuant à aggraver
l’excitabilité est suggérée par les modèles animaux [11] et chez
l’homme [12, 13] .

Rôles des cellules non neuronales
et de l’inflammation
Les modèles animaux ont montré que la dégénérescence motoneuronale n’était pas un processus cellulaire autonome [14] mais
dépendait aussi des astrocytes, de la microglie, des oligodendrocytes et des cellules de Schwann. Il est important de mentionner
que la réaction inflammatoire dépendante des cellules microgliales peut être toxique mais également neuroprotective [15, 16] .
Par ailleurs, de nombreux travaux ont contribué à souligner le
rôle possible de la jonction neuromusculaire et du muscle dans la
physiopathologie de la dégénérescence motoneuronale [17–21] .

Mécanismes de propagation
L’étude de mécanismes de propagations des lésions neurodégénératives qui sous-tendent l’aggravation et l’extension des signes
cliniques [3] s’inscrit dans le mécanisme de propagation de type
prion (« prion like ») étendu à des maladies comme la maladie de
Parkinson ou la maladie d’Alzheimer [22] . Dans la SLA, ces mécanismes expliqueraient la propagation intercellulaire ou par les
réseaux neuroanatomiques ou par le passage transsynaptique de
protéines mutées, voire par la diffusion de facteurs toxiques par
le LCS ou le sang [3] .
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Autres mécanismes
D’autres mécanismes ont été impliqués dans la dégénérescence
des motoneurones comme le stress oxydant, les perturbations du
transport axonal, le stress du réticulum endoplasmique, ou les
anomalies mitochondriales [1] .

Épidémiologie
La SLA survient classiquement en moyenne vers 63 ans dans les
formes sporadiques mais les formes tardives ou précoces sont plus
fréquentes et 7,7 % des cas débutent avant l’âge de 45 ans [23] . Le
risque estimé de développer une SLA est estimé à 1/300 lorsque
l’espérance de vie atteint 85 ans.

Incidence
L’incidence de la SLA est homogène dans le monde autour de
2,5/100 000 avec des valeurs extrêmes de 0,4 à 7,5/100 000 suivant
les études. Elle atteint 12/100 000 chez des individus âgés de plus
de 80 ans. Le pic d’incidence survient entre 65 et 75 ans. Depuis
les années 1960, l’incidence a augmenté puisqu’elle était alors
d’environ 1,3/100 000 pour atteindre maintenant 2,5/100 000
en France, une estimation récente dans le Limousin évalue
l’incidence à 3,2/100 000 [24] .

Prévalence
La prévalence est sujette à de fortes variations d’une étude à
l’autre avec des extrêmes allant de 0,7/100 000 à 9,9/100 000,
la prévalence moyenne étant de 4,7/100 000 [25] . Elle double par
tranche de cinq ans entre 65 et 85 ans et elle atteint 25/100 000
entre 60 et 70 ans.

Sex-ratio
Il y a une prédominance masculine avec un sex-ratio autour de
1,5, qui tend vers 1 chez les plus âgés, passant de 2,5 au-dessous
de 40 ans à 0,75 après 80 ans. La maladie débute plus tard chez les
femmes (âge moyen : 68,4 ans) avec une prédominance de début
bulbaire que les hommes (61,5 ans) chez qui le début est plus
volontiers spinal.

Agrégations de cas
L’existence d’agrégations de cas est importante dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie. Sur l’île de Guam,
l’incidence de la SLA fut jusqu’à 100 fois supérieure à celle habituellement notée dans le reste du monde, atteignant dans les
années 1960 plus de 230/100 000. Depuis cette date, l’incidence
de la maladie a diminué régulièrement. Les raisons n’en sont pas
claires et, en l’absence d’arguments pour une origine génétique ou
infectieuse, l’hypothèse toxique environnementale reste privilégiée, notamment la consommation de graines de cycas contenant
une neurotoxine excitotoxique.
Un autre cluster a été décrit plus récemment en France autour
du lac de Thau [26] . L’agent pathogène serait les cyanobactéries qui
sont des micro-organismes qui se développent dans les eaux peu
profondes, tièdes et riches en nutriments (azote, phosphore, etc.).
Elles produisent aussi des neurotoxines qui deviendraient pathogènes dans un contexte de susceptibilité génétique inconnu.

Facteurs de risque de la sclérose latérale
amyotrophique
Les seuls facteurs de risque confirmés à ce jour sont l’âge et le
sexe. Le rôle délétère des efforts physiques intenses et prolongés
(professions agricoles, sportifs de haut niveau) souvent évoqué
n’a pas été confirmé par une étude cas-contrôle récente [27] . Un
nombre anormal de cas de SLA a été observé parmi les footballeurs professionnels italiens, avec un risque dix fois supérieur aux
valeurs attendues [28] . Les causes ne sont pas claires, et interviendrait la consommation de suppléments diététiques.

Plusieurs études ont montré, parmi des vétérans de la guerre
du Golf âgés de moins de 45 ans, une prévalence augmentée des
cas de SLA, le risque étant doublé chez les vétérans envoyés au
front. Cette augmentation serait liée à l’exposition à des agents
chimiques, des vaccinations multiples ou l’activité physique. Plusieurs études suggèrent une relation avec un traumatisme comme
une électrocution mais les cas restent anecdotiques et les données
sur l’impact des traumatismes dans la survenue de la SLA restent
contradictoires [29] .
Plusieurs études ont indiqué que le tabac augmenterait le risque
de SLA d’un facteur de 1,5 ou 2 mais cette association reste discutée
et ne concernerait que les femmes.
La recherche d’un lien entre la survenue de la SLA et les métaux
lourds reste elle aussi discutée. Seul le plomb reste un candidat
possible, la durée d’exposition serait déterminante.
L’exposition aux pesticides a été suggérée par un risque accru de
SLA chez les agriculteurs. Une exposition prolongée aux pesticides
doublerait le risque de développer une SLA mais cela reste discuté.
D’autres facteurs de risque toxiques ont également été avancés
dans la SLA, comme l’utilisation de produits dérivés du pétrole ou
la soudure, mais aucun de ces facteurs n’a été durablement retenu.

Génétique
Le rôle de facteurs génétiques dans la SLA a été définitivement démontré par l’identification de mutations dans le gène
de la SOD1 en 1993 [30] . Depuis, plus d’une vingtaine de gènes
ont été reconnus dans les SLA familiales [31] , le plus important
étant C9ORF72 retrouvé dans près de 40 % des formes familiales
et environ 6 % des formes sporadiques.
Les SLA familiales représentent 5 à 10 % des cas de SLA [32] .
Le mode de transmission est majoritairement dominant autosomique avec de rares transmissions récessive autosomique et
récessive liée à l’X [32] . Plusieurs causes peuvent expliquer que les
formes familiales de SLA soient en fait sous-estimées.
Ces formes se distinguent des formes sporadiques par un âge
de début plus précoce, une prédominance de formes débutant
aux membres inférieurs et un profil évolutif bimodal (évolution
inférieure à deux ans ou supérieure à cinq ans) [33] .

Gènes majeurs de la sclérose latérale
amyotrophique familiale (Tableau 1)
Gène C9ORF72
Deux études ont montré une liaison entre une expansion supérieure à 30 répétitions de l’hexaplet GGGGCC dans le premier
intron du gène C9ORF72 et la survenue d’une forme familiale de SLA [34, 35] avec toutefois des cas survenant entre 25 et
30 expansions [36] . Il y a aussi des associations entre ces mutations et certaines démences frontotemporales, la dégénérescence
corticobasale, la maladie de Parkinson ou encore la maladie de
Huntington, ces résultats rendant complexe le conseil présymptomatique.

Gène de la superoxyde dismutase 1
Ce gène est le premier découvert avec plus de 150 mutations
responsables de tableaux de SLA, dont certaines avec un phénotype spécifique [32] . La mutation A4V se caractérise par une atteinte
exclusive du motoneurone périphérique, y compris sur le plan
neuropathologique, avec un âge moyen de début de 47 ans et une
durée d’évolution en moyenne d’un an [37] . La mutation D90A,
seule mutation récessive autosomique du gène SOD1 débute par
des troubles sensitifs et une atteinte motrice aux membres inférieurs, son évolution est en moyenne de 15 à 20 ans [38] .
L’effet pathogène de la protéine SOD1 mutée est dû à un gain
de fonction lié à des modifications des capacités enzymatiques de
la SOD1 et de sa structure protéique conduisant entre autres à des
anomalies du stress oxydant entraînant la mort cellulaire.

Gène « TAR-DNA binding protein » (TDP-43)
(TARDBP)
La protéine TDP-43 joue un rôle central dans l’épissage de l’ARN
messager (ARNm). Les mutations concernent 3 à 5 % des formes

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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

Tableau 1.
Gènes et loci impliqués dans les scléroses latérales amyotrophiques (SLA) familiales (SLAF).
Type SLAF

Locus

Gène

Abréviation

Transmission

Tableau clinique

Hot spot

ALS1

21q22.1

Superoxyde dismutase 1

SOD1

DA, RA

SLAF

Plus de 150 mutations, les plus
étudiées : A4V, D90A, G93C, I113T

ALS2

2q33

Alsine

RA

SLA juvénile

Rares mutations

ALS3

18q21

Inconnu

DA

SLAF

ALS4

9q34

Senataxine

SETX

DA

SLA juvénile

L389S ; R2136H ; T3I

ALS5

15q15-21.1

Spatacsine

SPG11

RA

SLA juvénile

Multiples spots

ALS6

16q12

Fusion, derived from 12-16
translocation, malignant liposarcoma

FUS/TLS

DA-RA

SLAF

Codon 521

ALS7

20p13

Inconnu

DA

SLAF

ALS8

20q13.33

Vesicle-associated membrane protein B

VAPB

DA

SLAF

Pro56Ser

ALS9

14q11

Angiogénine

ANG

DA

SLAF

Mutations faux sens : K17I ; K17E

ALS10

1p36.22

TAR-DNA binding protein 43

TARDBP

DA

SLAF

A315 ; G348C ; A382T

ALS11

6q21

FIG4 phospho-inositide
5-phosphatase

FIG4

DA

SLAF

Mutations anecdotiques

ALS12

10p15

ALS13

Optineurine

OPTN

DA, RA

SLAF

Codons 398 et 478

Ataxine-2

ATXN2

DA

SLAF

Répétition des CAG entre 27 et 33

ALS 14

9p13

Valosin-containing protein

VCP

DA

SLAF

Codons 151, 155 ; 159 ; 191 et 592

ALS15

Xp11

Ubiquiline 2

UBQLN2

RX

SLAF

Pro497His, Pro497Ser, P506T,
P509S, P525S

ALS16

9p13.3

Sigma-1 receptor

SIGMAR1

RA

SLAF

Codon 102

ALS 17

3p11

Charged multivesicular body protein 2B

CHMP2B

DA

SLAF

Codon 29 ; 104 ; 206s

ALS18

17p13

Profiline 1

PFN1

DA

SLAF

Mutations anecdotiques

ALS 19

2q34

Chorion protein gene ErB.4

ErB4

DA

SLAF

Codons 927 et1275

ALS 20

12q13

Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein
A1

HNRNPA1

DA

SLAF

Mutation anecdotique

ALS 21

5q31

Matrin3

Matr3

DA

SLAF

Codons 622, 154 ; 85

ALS 22

2q35

Tubulin, alpha 4A

TUBA4A

DA

SLAF

Mutations exceptionnelles

ALS

12q24

D-amino acid oxydase

DAO

DA

SLAF

Mutation anecdotique

ALS

9q34

GLE1

RA

SLAF

Mutation anecdotique

ALS

20q13

Synovial sarcoma translocation gene on
chromosome 18-like 1

SS18L1

SLAF

Mutation anecdotique

FTD-ALS1

9p21

C9 open reading frame 72

C9ORF72

DA

SLA, DFT, SLA-DFT

Plus de 30 répétitions de
GGGGCC

FTD-ALS2

22q11

Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix
Domain-containing protein 10

CHCHD10

DA

SLA, DFT, SLA-DFT

Codons 12 ; 15 ; 59 ; 66 ; 80

FTD-ALS3

5q35.3

Sequestome 1

SQSMT1

DA

SLA, DFT, SLA-DFT

Codons liés à la SLA : 53 ; 259 ;
348 ; 439

FTD-ALS4

12q14.2

TANK-binding kinase 1

TBK-1

DA

SLA, DFT, SLA-DFT

Rares mutations

DA : dominant autosomique ; RA : récessive autosomique ; SLAF : SLA familiale ; DFT : démence frontotemporale.

familiales et de rares cas sporadiques. Le phénotype habituel est
celui d’une SLA débutant aux membres supérieurs avec un début
plus précoce et une évolution plus lente que les formes sporadiques.

sont associées à une forme juvénile autosomique dominante
caractérisée par une amyotrophie distale très lente, des signes
pyramidaux et sensitifs et l’absence d’atteinte respiratoire ou
bulbaire.

Gène « fused in sarcoma/translated
in liposarcoma » (FUS/TLS)

Gène de la spatacsine (SPG11)

Il code une protéine également impliquée dans l’épissage de
l’ARNm comme TDP-43 [39] . La fréquence de mutations est de
moins de 5 % dans les formes familiales et ces mutations sont
exceptionnelles dans les formes sporadiques. Elles sont essentiellement de transmission dominante autosomique.
Le phénotype habituel est marqué par un âge de début vers
40 ans, un début cervical et une évolution rapide de deux ans en
moyenne.

Gènes liés à la sclérose latérale
amyotrophique juvénile
Gène de la senataxine (ALS 4)
Ce gène code une hélicase acide désoxyribonucléique
(ADN)/ARN [40] . Les mutations responsables d’un gain de fonction

4

Ces mutations (SPG11) sont associées aux paraparésies spastiques familiales avec amincissement du corps calleux de transmission récessive autosomique. Certaines mutations s’observent
dans des formes récessives autosomiques de SLA juvénile.

Gènes de l’autophagie
Gène « tumor necrosis factor
receptor-associated-NF␬B-activator binding
kinase 1 » (TBK-1) (TANK)
Ce gène code une kinase ubiquitaire qui régule l’expression
de médiateurs de l’inflammation (interleukine [IL]-6, tumor
necrosis factor [TNF] ␣, interféron [IFN] ␤) et les mécanismes
d’autophagie [41] . Le phénotype est dominé par la fréquence des
troubles cognitifs frontaux et une évolution rapide.
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Tableau 2.
Principaux signes neurologiques classiques de la sclérose latérale amyotrophique.
Signes périphériques

Signes centraux

Signes mixtes

Atteinte des membres

Déficit moteur
Amyotrophie
Fasciculations
Crampes
Diminution ou abolition des ROT

Déficit moteur
Spasticité
Exagération des ROT
Signe de Babinski

Atteinte de la sphère bulbaire

Atrophie linguale
Fasciculation linguale

Exagération du réflexe massétérin
Rire et pleurer spasmodiquement

Signes classiquement absents

Troubles sensitifs
Paralysie oculomotrice
Troubles sphinctériens

Dysarthrie
Troubles de déglutition

ROT : réflexe ostéotendineux.

Gène de l’optineurine (OPTN)
Ce gène code une protéine qui intervient dans l’autophagie.
La transmission est dominante autosomique le plus souvent. Ces
mutations sont rares, voire exceptionnelles, et leur rôle pathogène
reste conjecturel.

Tableau 3.
Caractéristiques principales des huit phénotypes de sclérose latérale
amyotrophique (SLA) d’après un registre italien de 1332 patients SLA [45] .
Phénotype

%

Âge moyen
de début
(années)

Délai
diagnostique
moyen (mois)

DFT
(%)

Classique

30

63

11

4

Bulbaire

34

69

10

9

Flail arm

6

63

13

1

Flail leg

13

65

13

4

Prédominance centrale

9

58

16

2,5

Respiratoire

1

62

6



Forme périphérique pure

3

56

15



Gène du sequestesome 1 (SQSMT1)

Forme centrale pure

4

59

16

3,8

Ce gène code une protéine du transport axonal rétrograde et
de l’ubiquitinylation, la protéine p62 impliquée dans la voie de
l’autophagie, mais les mutations restent exceptionnelles dans la
SLA avec un phénotype de SLA classique [42] .

Total

100

64

11

5,4

Gène « valosin-containing protein » (VCP)
Ce gène a été initialement lié à un syndrome associant myopathie à inclusions, augmentation des phosphatases alcalines et
démence frontotemporale. Il code une protéine qui intervient
dans la voie de l’autophagie. Les mutations sont très rares et sont
orientées par l’augmentation des phosphatases alcalines.

DFT : démence frontotemporale.

Gènes rares de la sclérose latérale
amyotrophique
Gène de l’angiogenine (ANG)
Ce gène code pour une protéine de l’angiogenèse. Les mutations
de l’ANG sont rares et parfois présentent des formes sporadiques
de SLA [43] .

Gène « VAMP-associated protein type B » (VAPB)
Ce gène code une protéine du transport membranaire
intracellulaire. La mutation principale est retrouvée presque
exclusivement dans des familles brésiliennes.

Gène de l’ataxine-2 (ATXN2)
Ce gène, initialement lié aux atrophies spinocérébelleuses
dominantes autosomiques de type SCA2, est un facteur de risque
dans la SLA dans des situations intermédiaires, c’est-à-dire lorsque
le nombre de répétitions est compris entre 24 et 33.

Conséquences des avancées technologiques
actuelles
La génétique de la SLA bénéficie des avancées technologiques
comme le séquenc¸age à haut débit ou de nouvelle génération (next
generation sequencing [NGS]), ce qui va modifier l’approche des
cliniciens de la biologie moléculaire dans les maladies du motoneurone en leur offrant des explorations génétiques sur un large
panel de gènes. Ces études devraient permettre une évaluation
plus précise de la fréquence réelle des différentes mutations des
gènes liés à la SLA et de mieux appréhender la fréquence de digénismes et oligogénismes dans cette affection.

Figure 2. Exemples d’atrophies typiques observées au cours de la sclérose latérale amyotrophique.

Manifestations cliniques
La SLA est caractérisée par l’association de signes cliniques
d’atteinte du motoneuronone central et périphérique (Tableau 2)
et par la progression des signes dans la même région ou
dans une région différente, selon les critères diagnostiques dits
« d’El Escorial » [44] . La maladie est caractérisée par son hétérogénéité phénotypique avec huit phénotypes de SLA reconnus
(Tableau 3) [45] .

Principaux phénotypes
Forme classique
C’est la forme décrite initialement par Charcot. Elle débute
en moyenne à 63 ans, touche plus souvent les hommes (ratio :
1,65 : 1). Elle se caractérise par un déficit moteur amyotrophiant,
progressif (Fig. 2), souvent asymétrique, touchant les membres
supérieurs, associé à un syndrome pyramidal sans atrophie aux
membres inférieurs. Il existe un syndrome pyramidal mais qui ne
va pas au-devant des signes cliniques. Plus ou moins tardivement

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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

survient une atteinte bulbaire à la fois centrale et périphérique,
l’atteinte centrale se traduisant, entre autres, par l’apparition
d’une labilité émotionnelle et parfois un syndrome pseudobulbaire. La médiane de survie est de 2,6 ans avec 13 % de survivants
à dix ans.

« Flair arm » (ou diplégie brachiale atrophiante)
Ces formes, qui seraient plus fréquentes dans les populations
d’origine africaine, se caractérisent par un déficit moteur initial,
pouvant durer plus de 20 mois, essentiellement périphérique et
prédominant à la racine des membres supérieurs. Il s’y associe
tardivement des signes centraux modérés. L’âge moyen de début
est de 63 ans avec une prédominance masculine (ratio : 4 : 1) et
une évolution lente, la médiane de survie étant de quatre ans et
le taux de survie à dix ans de 17 %.

« Flail leg » ou forme pseudopolynévritique
de P. Marie et Patrikios
Elles sont caractérisées par une atteinte distale périphérique
des membres inférieurs de début souvent unilatérale touchant
d’abord la loge antéro-externe de jambe puis secondairement
la loge postérieure. Des entorses répétées sont parfois révélatrices et l’origine neurologique peut ne pas être authentifiée
initialement. L’atteinte du membre controlatéral survient après
un délai variable, de plusieurs semaines ou mois, alors que le
déficit progresse au membre primitivement touché. L’examen
retrouve une amyotrophie distale des membres inférieurs et une
abolition des réflexes achilléens, pouvant s’associer à des signes
discrets d’atteinte du motoneurone central comme une exagération inconstante des réflexes rotuliens ou encore un signe de
Babinski, mais sans hypertonie. L’évolution est classiquement
lente, mais les études récentes montrent une médiane de survie
de trois ans et un taux de survie à dix ans de 13 %, ce qui est
comparable à celui des formes classiques de SLA [45] .

Formes bulbaires (paralysie bulbaire pure)
Le début est marqué par une dysphagie aux liquides ou par une
dysarthrie. Il s’y associe rapidement des signes pseudobulbaires
avec des bâillements incoercibles, rires et pleurs spasmodiques.
L’hypersalivation par stase salivaire due à une perte de la déglutition automatique de la salive a des conséquences sur la qualité
de vie et sur le profil évolutif de la maladie en favorisant
l’encombrement trachéobronchique et les pneumopathies et en
compromettant l’efficacité et la tolérance de la ventilation non
invasive [46, 47] . L’âge moyen de début est de 69 ans, plus tardif
que les formes classiques, sans prédominance liée au genre. La
médiane de survie est de deux ans, plus courte que celle des formes
classiques, avec seulement 3,4 % de survivants à dix ans.

Formes respiratoires
Cette atteinte est un mode de début rare de la SLA [48] . L’âge
moyen de début est de 62 ans avec une nette prédominance masculine (sex-ratio : 6 : 1). L’atteinte respiratoire peut être révélée par
des signes chroniques d’hypoventilation alvéolaire [49] ou par un
tableau de décompensation respiratoire aiguë nécessitant la mise
en route rapide d’une ventilation artificielle [50] . Les symptômes et
les signes de cette atteinte respiratoire dans la SLA sont indiqués
dans le Tableau 4. L’examen neurologique montre habituellement
d’autres signes d’atteinte du motoneurone [49] , mais il peut parfois
être normal. Le pronostic est particulièrement péjoratif avec une
médiane de survie de 1,5 an et aucun survivant à dix ans [45] .

Formes à prédominance centrale
Les signes pyramidaux y sont prédominants avec un déficit
modéré et une hypertonie marquée prédominant aux membres
inférieurs responsable de troubles de la marche et des troubles
de la posture et de l’équilibre entraînant des chutes brutales en
rétropulsion [51] . Ces formes présentent en moyenne une évolution plus lente que les formes classiques, avec une médiane de
survie de 6,3 ans avec 31,9 % de survivants à dix ans.

6

Tableau 4.
Signes et symptômes
amyotrophique.

respiratoires

dans

la

sclérose

latérale

Symptômes

Signes

Dyspnée de repos ou d’effort
Orthopnée
Réveils nocturnes fréquents
Cauchemars
Somnolence diurne
Asthénie
Céphalées matinales
Pollakiurie nocturne
Dépression
Anorexie
Troubles de la
concentration/mémoire

Tachypnée
Utilisation des muscles respiratoires
accessoires
Respiration abdominale paradoxale
Diminution de l’ampliation thoracique
Faiblesse de la toux
Difficulté à expectorer
Tachycardie
Perte de poids
Confusion, hallucinations, troubles de
la vigilance
Sueurs

Formes périphériques pures ou atrophie
musculaire progressive
Elles sont caractérisées par une atteinte clinique diffuse et exclusive du motoneurone périphérique pendant toute la durée de
l’évolution. Ces formes sont maintenant considérées comme faisant partie du spectre de la SLA, car les études post mortem
montrent une dégénérescence du faisceau corticospinal dans la
majorité des cas ainsi qu’une atteinte du motoneurone central et
des inclusions TDP-43 similaires à celles observées dans la SLA
dans 85 % des cas [52] . L’évolution est lente avec une médiane de
survie de 7,3 ans.

Formes centrales pures ou sclérose latérale
primitive
L’atteinte clinique du motoneurone central (syndrome pyramidal des membres inférieurs, spasticité, syndrome pseudobulbaire,
absence d’atrophie significative) y est exclusive. Ce diagnostic
nécessite un recul évolutif d’au moins quatre ans après le début
des symptômes, l’atteinte du motoneurone périphérique survenant en règle générale avant ce délai [53] . L’examen post mortem
montre une atteinte des motoneurones périphériques dans la très
grande majorité des cas, ce qui suggère que la sclérose latérale primitive appartient bien au spectre de la SLA [54] . Ces formes ont le
meilleur pronostic évolutif avec une médiane de survie de 13 ans
et 71 % de survivants à dix ans.

Troubles cognitifs
Longtemps considérée comme rare, l’atteinte cognitive est en
fait fréquente dans la SLA. Les troubles sont dominés par une altération des fonctions exécutives, par atteinte frontale, qui se traduit
par une diminution de fluence verbale, une apathie et des troubles
de la cognition sociale. Lorsqu’elle est recherchée de fac¸on systématique, cette atteinte cognitive peut toucher jusqu’à la moitié
des patients [55] . Environ 5 % des patients développent un véritable
tableau de démence frontotemporale (DFT) associant des troubles
du comportement à une atteinte des fonctions exécutives et du
langage [45] . Cette association SLA-DFT est mieux connue et l’on
sait qu’une SLA peut survenir dans le cours évolutif d’une DFT. En
2009, une classification des patients atteints d’une SLA associée
à des troubles cognitifs et/ou comportementaux a été proposée
(Tableau 5) [56] . Il faut dépister ces troubles cognitifs car ils ont un
impact important sur la relation des patients avec leurs aidants
et les soignants et peuvent interférer avec les directives anticipées
concernant notamment les suppléances vitales.

Autres signes neurologiques
La SLA, définie comme une dégénérescence pure des motoneurones centraux et périphériques, ne comporte classiquement
pas de troubles de la sensibilité, de signes extrapyramidaux ou
encore cérébelleux. Par ailleurs, certains motoneurones comme
ceux innervant les muscles oculomoteurs et les sphincters vésicaux et anaux sont également respectés. Ces signes sont ainsi
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Tableau 5.
Classification des troubles cognitifs et du comportement dans la sclérose
latérale amyotrophique (SLA) (d’après [56] ).
SLA

Atteinte motrice pure définie par les
critères d’El Escorial révisés et dépourvus
de signes en faveur d’une atteinte
frontotemporale

SLA avec troubles
cognitifs

Troubles cognitifs avec des anomalies à
au moins deux tests
neuropsychologiques évaluant les
fonctions exécutives mais insuffisantes
pour remplir les critères de DFT de Neary
ou Hodges

SLA avec troubles du
comportement

Troubles du comportement évalués à
l’aide d’échelles spécifiques, avec au
moins deux des critères de Neary

SLA-DFT
SLA-DFT (variante
frontale)

Patient SLA remplissant les critères de
Neary ou de Hodges pour la variante
frontale de la DFT

SLA-APP

Patient SLA remplissant les critères de
Neary pour l’APP

SLA-DS

Patient SLA remplissant les critères de
Neary pour la DS

DFT et maladie du
motoneurone

Diagnostic neuropathologique de DLFT
avec des signes de dégénérescence des
neurones moteurs mais insuffisants pour
poser le diagnostic neuropathologique de
SLA

SLA et autres démences

Patient SLA en association avec une
maladie d’Alzheimer
Patient SLA en association avec une
démence vasculaire
Patient SLA en association avec une
démence mixte

Complexe
SLA/Parkinson/démence
dans les îles du Pacifique
ouest

SLA concomitante d’une démence et/ou
d’un syndrome parkinsonien
apparaissant dans des zones
hyperendémiques du Pacifique ouest

DLFT : dégénérescence lobaire frontotemporale ; DFT : démence frontotemporale ; APP : aphasie primaire progressive ; DS : démence sémantique.

considérés comme des « manifestations négatives » de la SLA. Toutefois, ils peuvent parfois être observés chez des patients qui
présentent par ailleurs un tableau typique de SLA. Leur présence
possible a conduit à définir le cadre des SLA atypiques dénommées
« SLA-plus » [44] .

Troubles sensitifs
Des troubles sensitifs, notamment des paresthésies, peuvent
être observés au cours de la SLA mais il n’existe toutefois pas de
données précises sur leur fréquence. Des anomalies sensitives non
précisées sont rapportées au début de la maladie chez 2,5 % des
patients [57] et des douleurs neuropathiques chez environ 9 % des
patients [58] . Les troubles de la sensibilité semblent plus fréquents
au cours de certaines formes familiales de SLA surtout dans les
mutations de la SOD1.

Signes extrapyramidaux et cérébelleux
Des signes extrapyramidaux peuvent être retrouvés chez des
patients présentant par ailleurs un tableau typique de SLA. Il s’agit
principalement des troubles posturaux, parfois précoces, voire
initiaux, et d’une rigidité de type extrapyramidal [51] . Des observations de mouvements anormaux, choréique [59] ou ballique [60] ,
ont été exceptionnellement rapportées.

Troubles sphinctériens
Des impériosités mictionnelles ou une dysurie peuvent se rencontrer au cours de la SLA mais l’incontinence est rare, sauf dans
les mutations du gène codant la SOD1. L’incontinence fécale est
exceptionnelle.

Figure 3. Exemple de troubles circulatoires avec œdèmes fréquemment
observées au cours de la sclérose latérale amyotrophique.

Troubles oculomoteurs
Des anomalies infracliniques de la motricité oculaire ont été
observées au cours de SLA typique [61] avec surtout des anomalies
des saccades entrant dans le syndrome dysexécutif associé à la
SLA [62] . Une absence de fermeture volontaire des paupières ou une
ophtalmoplégie complète [63] ont été rapportées chez des patients
trachéotomisés au long cours.

Dysautonomie
Des anomalies du système nerveux autonome ont été rapportées dans la SLA, notamment des troubles de la régulation
tensionnelle, du rythme cardiaque et des troubles vasomoteurs
traduisant une hyperactivité sympathique [64] .

Autres manifestations dites
« extraneurologiques »
L’amaigrissement est lié à la restriction des apports du fait
des troubles de déglutition, ou à un hypermétabolisme dont le
mécanisme n’est pas connu [65] . La survenue d’une cachexie est
toujours de mauvais pronostic. Une diminution d’appétit doit
faire rechercher des phénomènes anxiodépressifs réactionnels, ou
l’apparition d’une dysfonction diaphragmatique surtout associée
à des troubles du sommeil. La constipation fréquente, souvent précoce, tend à s’aggraver du fait de l’immobilisation. Des symptômes
de reflux gastro-œsophagien sont également souvent rencontrés.
Les douleurs sont retrouvées chez deux tiers des patients [58] .
Elles sont essentiellement secondaires à l’immobilisation, à des
complications articulaires ou à l’écrasement musculaire dû à
l’atrophie.
Les troubles vasomoteurs se traduisent par une froideur des
extrémités et des anomalies de la coloration des téguments avec
acrocyanose et œdèmes (Fig. 3). Les œdèmes des mains ou des
membres inférieurs sont le plus souvent d’origine positionnelle.
Les troubles du sommeil peuvent relever de causes multiples mais
doivent faire rechercher des épisodes de désaturation nocturne.
Les escarres sont extrêmement rares, même chez les patients grabataires.

Évolution
L’aggravation progressive du handicap est un critère important du diagnostic de SLA. L’absence d’aggravation après un
délai de 12 mois doit ainsi faire systématiquement reconsidérer
le diagnostic de SLA. Si la médiane de survie est de trois ans,
il faut insister sur l’hétérogénéité évolutive de la maladie avec
l’existence de formes d’évolution rapide ou au contraire de formes
lentes. Ainsi, selon les séries, le pourcentage de formes lentes de
plus de 60 mois est compris entre 10 et 30 %. Des formes dites
« bénignes » peuvent évoluer sur plus de 30 ans. Le phénotype clinique conditionne en partie le pronostic mais il est impossible
de prédire individuellement l’évolutivité de la maladie. La cause

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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

Tableau 6.
Protocole standardisé d’exploration électrophysiologique chez un patient suspect de sclérose latérale amyotrophique (SLA) (proposé par la coordination
nationale des centres SLA).
Technique

Protocole

Signes recherchés

Détection

Nombre de muscles à examiner pour définir un territoire atteint :
– bulbaire : un muscle pathologique nécessaire (masséter,
génioglosse, houppe du menton)
– thoracique : un muscle pathologique nécessaire (paravertébral
au-dessous de T6 ou abdominal : dorsaux supérieurs, transverse
ou oblique)
– cervical et lombosacré : deux muscles atteints d’innervations
radiculaire et tronculaire différentes nécessaires pour affirmer
qu’une région est atteinte
– de manière optionnelle : étude du diaphragme

Faire la preuve d’une atteinte du NMP et de son extension
Rechercher (également sur des muscles non déficitaires et non
atrophiés) : potentiels de fibrillation, potentiels lents de
dénervation, fasciculations, recrutement appauvri, tracé
simple à fréquence élevée (risque de limitation de la
fréquence de décharge des PUM en fonction de l’atteinte
centrale surajoutée), PUM de grande amplitude, de durée
augmentée et instables

Conduction motrice

Quatre nerfs moteurs répartis aux membres supérieurs et
inférieurs sont explorés au minimum et plus si nécessaire en
fonction du contexte
Étude minimale et systématique : mesure des durées, amplitudes,
surfaces, latences distales, vitesses de conduction et ondes F
Devant une atteinte pure du neurone moteur périphérique, en
cas de doute sur la présence de blocs proximaux, une stimulation
monopolaire doit être utilisée

Exclure les signes de démyélinisation : augmentation des
latences distales, diminution des vitesses de conduction,
recherche des blocs de conduction, augmentation de latence
des ondes F

Conduction sensitive

Un nerf aux membres supérieurs et un nerf aux membres
inférieurs sont explorés au minimum et plus si nécessaire en
fonction du contexte
Minimum et systématique : mesure des amplitudes et des vitesses
de conduction

Éliminer une atteinte sensitive qui est classiquement absente
dans la SLA (rechercher une plexopathie, une
polyneuropathie ou une maladie de Kennedy)

Optionnel

Potentiels évoqués moteurs par stimulation magnétique
transcrânienne
Stimulations répétitives

Évaluer l’atteinte du neurone moteur central
Diagnostic différentiel d’une myasthénie pouvant mimer une
SLA

NMP : neurones moteurs périphériques ; PUM : potentiels d’unités motrices.

principale de décès est l’insuffisance respiratoire terminale (77 %),
puis les pneumopathies favorisées par les troubles de la déglutition (14 %) [66] . Certains patients présentent des morts subites
nocturnes dont le mécanisme n’est pas encore élucidé. En raison de l’extrême variabilité évolutive de la maladie, tant dans la
dégradation fonctionnelle que dans la survie, il est en pratique
impossible d’établir un pronostic vital ou fonctionnel à l’échelon
individuel.

Examens complémentaires
Électrophysiologie
Électroneuromyogramme
C’est un examen clé pour le diagnostic positif et différentiel
de SLA (Tableau 6). En effet, il apporte des arguments objectifs
en faveur d’une atteinte du motoneurone périphérique parfois
douteuse à l’examen clinique à un stade précoce, voire même
absente chez des patients qui présentent le phénotype de forme
centrale pure ou prédominante (cf. supra). Selon les critères
diagnostiques dits « d’Awaji-shima », la diffusion des signes à
l’électroneuromyogramme (ENMG) dans les différentes régions
anatomiques (bulbaire, cervicale, dorsale et lombaire) a le même
poids que les signes cliniques [67] .
L’examen à l’aiguille recherche des activités anormales de repos
dans des muscles cliniquement sains ou affectés. Il s’agit essentiellement de potentiels de fibrillation, d’ondes lentes positives,
de potentiels de fasciculations et de décharges rapides complexes.
Selon les critères d’Awaji-shima, ces potentiels de fasciculation ont
la même valeur que les potentiels de fibrillation ou les ondes lentes
positives avec des conséquences pratiques pour le diagnostic en
raison de leur précocité [68] .
L’étude des vitesses de conduction est classiquement normale
mais la présence d’anomalies ne doit pas faire exclure le diagnostic
quand on sait qu’elles ne sont pas rares, indépendamment d’une
neuropathie associée [69] . La présence d’anomalies diffuses des
vitesses sensitives, surtout aux membres inférieurs, doit faire suspecter une atrophie bulbospinale liée à l’X ou maladie de Kennedy
et conduire à pratiquer un test génétique [70] . Un autre diagnostic

8

différentiel classique, souvent surestimé, est la neuropathie multifocale avec blocs de conduction qui justifie la recherche de blocs
grâce à des stimulations étagées.

Potentiels évoqués
La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) a pour objectif de révéler une atteinte du motoneurone central, parfois difficile
à objectiver cliniquement au début de la maladie ou lorsque
l’atteinte du motoneurone périphérique est au premier plan.
Il existe des anomalies des amplitudes des potentiels évoqués
moteurs (PEM), du temps de conduction moteur central, du
seuil moteur au repos, de la période de silence corticale ou de
l’inhibition et de la facilitation intracorticale. La sensibilité de
ces mesures est hétérogène entre les séries, les causes en étant
nombreuses, dépendant notamment du stade évolutif [71] , de sorte
que la contribution pratique de la SMT dans le diagnostic de SLA
reste débattue. La technique de triple stimulation, développée afin
d’éliminer la variabilité de taille des PEM du fait de leur désynchronisation, aurait ainsi une meilleure sensibilité que les méthodes
conventionnelles [71] . Les potentiels sensitifs sont utiles pour le
diagnostic différentiel, bien que la présence d’anomalies sensitives
n’exclue pas le diagnostic [13] .

Neuro-imagerie
Imagerie par résonance magnétique
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et
médullaire permet d’écarter d’autres diagnostics, comme une
myélopathie cervicarthrosique ou, plus rarement, un aspect en
hypersignal des cornes antérieures de la moelle d’origine possiblement ischémique (« snake eyes ») [72, 73] . Dans la SLA, un
hypersignal de la voie pyramidale peut être mis en évidence, mais
il est inconstant, tardif et non spécifique. Pour qu’il prenne plus
de valeur, il est nécessaire que l’hypersignal soit présent sur les
séquences pondérées en T2 ou en FLAIR, localisé sur le trajet du
faisceau corticospinal et observé sur plusieurs niveaux de coupe
depuis les centres semi-ovales jusqu’au tronc cérébral (Fig. 4). Plus
rarement, il a été décrit l’existence d’un hyposignal T2 ou fluidattenuated inversion recovery (FLAIR) du cortex moteur primaire ou
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Figure 4. Imagerie par résonance magnétique
en séquence fluid-attenuated inversion recovery
(FLAIR) chez un patient souffrant de sclérose
latérale amyotrophique : hypersignal du faisceau
pyramidal détendant des pédoncules cérébraux
aux centres semi-ovales (flèches).

une atrophie corticale prédominant au niveau frontal qui peut
être détectée surtout quand il existe une DFT associée à un stade
tardif de l’évolution.
L’imagerie par tenseur de diffusion (diffusion tensor imaging
[DTI]) a suscité beaucoup d’espoir comme outil diagnostique afin
d’objectiver une atteinte du motoneurone central. Cette méthode
d’imagerie est utilisée dans de nombreuses pathologies neurologiques pour évaluer des altérations des faisceaux de substance
blanche. Elle est fondée sur la mesure de l’orientation de la diffusion des molécules d’eau qui, au sein de la substance blanche,
se produit préférentiellement le long de fibres nerveuses de fac¸on
anisotrope. Ce paramètre est quantifié par la fraction d’anisotropie
(FA) et la tractographie qui permet de fournir un aspect tridimensionnelle du faisceau pyramidal [74] . En comparant des groupes
de patients à des populations témoins, il existe dans la SLA une
baisse de la FA dans la portion sous-corticale du faisceau corticospinal [75] . Toutefois, à l’échelon individuel, la valeur diagnostique
de cette modification reste limitée du fait de la grande variabilité
des mesures conduisant à des chevauchements importants entre
les valeurs mesurées chez les patients SLA et les sujets témoins.
Dans une méta-analyse, la sensibilité de la mesure de la FA au
niveau cérébral n’était ainsi que de 0,68 et la spécificité de 0,73 [76] .
L’imagerie médullaire a potentiellement l’avantage d’évaluer
à la fois l’atteinte du faisceau corticospinal et celle des motoneurones périphériques dans les cornes antérieures de la moelle.
Toutefois, son application dans la SLA s’est longtemps heurtée à
d’importantes difficultés techniques et ce n’est que récemment
que nombre d’entre elles ont pu être levées grâce à l’optimisation
des séquences d’imagerie et aux progrès dans les méthodes de
traitement des images, comme le développement de méthodes
automatisées de mesures de l’atrophie médullaire [77] . Il est ainsi
possible de quantifier l’atteinte du faisceau corticospinal dans la
moelle. Cette atteinte est corrélée à la fois avec la sévérité clinique
et aux anomalies à la SMT. Par ailleurs, l’atrophie médullaire est
corrélée au déficit moteur et à l’atteinte du motoneurone périphérique mesurée en électrophysiologie et elle constitue un marqueur
prometteur pour établir le pronostic de la maladie et en suivre
l’évolution [78] . L’observation en IRM médullaire d’altérations des
cordons postérieurs, sensitifs, corrélée à la détection d’anomalie
infraclinique des voies sensitives en physiologie constitue une
autre preuve de la sensibilité de cette méthode [12, 13] .

Spectroscopie par résonance magnétique
nucléaire
Cette méthode permet de mesurer in vivo le profil neurochimique d’une région du cerveau. Le pic principal est le
N-acétyl-aspartate (NAA) qui est considéré comme un marqueur
d’intégrité neuronale. Plusieurs études ont montré une baisse du
NAA, et/ou des ratios de NAA/choline (NAA/Cho) et NAA/créatine
(NAA/Cr) au niveau du cortex moteur de patients présentant

une SLA [79] . Une étude a permis de détecter une baisse du rapport NAA/Cr au niveau de la moelle épinière de porteurs d’une
mutation SOD1 au stade présymptomatique [80] . Enfin, il existe
également une diminution des taux cérébraux de GABA [9] chez
les patients SLA.

Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
C’est essentiellement un outil de recherche, utilisé notamment
pour étudier l’activation des aires corticales lors de taches motrices
de la main [81] . Les régions mises en jeu chez les patients SLA sont
plus étendues que chez les témoins, avec une activation du cortex controlatéral suggérant la mise en jeu d’une compensation
fonctionnelle. Des modifications précoces de l’activité neuronale étaient corrélées au taux de progression de la maladie à un
an et à la survie [82] . Plus récemment, des études utilisant l’IRM
fonctionnelle au repos (« resting state ») ont permis d’étudier la
réorganisation de différents réseaux cérébraux [75] .

Imagerie nucléaire
La tomographie d’émission monophotonique (single photon
emission tomography [SPECT]) objective une diminution du débit
sanguin cérébral du cortex moteur primaire des patients pouvant s’étendre dans les lobes frontaux, notamment en cas de
troubles cognitifs associés [83] . La TEP, reposant sur la mesure de
la consommation cérébrale de glucose, est plus sensible pour
détecter des anomalies du métabolisme cérébral dans la SLA [84] .
L’utilisation d’un ligand se fixant sur la microglie activée a montré in vivo l’existence d’une activation gliale [85] (Fig. 5), ce qui
pourrait constituer une mesure d’évaluation dans des essais de
molécules visant à contrôler l’inflammation.

Perspectives
Si l’imagerie dans la SLA a connu un essor considérable, elle
n’est pas encore utilisable en routine pour le diagnostic ou
l’évaluation thérapeutique de la SLA. Dans l’avenir, une approche
multiparamétrique, associant plusieurs modalités d’imagerie,
apparaît comme la plus prometteuse. Elle constitue d’ores et déjà
un outil essentiel pour la recherche, ayant notamment permis
de montrer que la SLA était un processus multisystémique [75] et
d’étudier les modalités d’extension des lésions dégénératives [3] .

Diagnostics différentiels
Les signes cliniques de SLA ne sont pas spécifiques expliquant
la relative fréquence (entre 6 et 10 %) des faux diagnostics positifs ou négatifs. Les erreurs diagnostiques peuvent conduire à des
traitements inutiles, voire dangereux, comme la laminectomie en
cas de suspicion de myélopathie cervicarthrosique, car ce geste

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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

Figure 5. Tomographie à émission de positons
utilisant un traceur ([18 F] DPA-714) se fixant sur
la microglie activée : par rapport à un groupe
contrôle (A), la fixation est augmentée dans un
groupe de patients sclérose latérale amyotrophique (B).

A
Tableau 7.
Principaux diagnostics différentiels de la sclérose latérale amyotrophique
(SLA).
Localisations
anatomiques

Diagnostics différentiels de SLA

Motoneurone
périphérique

Amyotrophie spinale progressive de l’adulte
Syndrome de Kennedy
Syndrome postpoliomyélitique
Amyotrophie monomélique bénigne
Cause paranéoplasique (lymphome surtout)
Syndrome crampes-fasciculations bénignes
Atteinte motrice des membres supérieurs
associée à un hypersignal antérieur de type
« snake eyes » à l’IRM

Nerf périphérique

Neuropathie motrice multifocale avec blocs de
conduction
Neuropathie motrice postradique
Intoxication au plomb

Moelle

Myélopathie cervicarthrosique
Paraparésie spastique familiale
Syringomyélie
Myélopathie à HTLV-1

Muscle

Myosite à inclusions

Jonction
neuromusculaire

Myasthénie

Maladies générales

Hyperparathyroïdie
Hyperthyroïdie
Connectivites (syndrome de Goujerot-Sjögren)
Infection à VIH

IRM : imagerie par résonance magnétique ; HTLV-1 : human T-cell lymphotropic
virus de type 1 ; VIH : virus d’immunodéficience humaine.

est susceptible d’aggraver la progression des signes. Ces difficultés
diagnostiques sont à l’origine d’un retard dans la prise en charge
spécifique de la SLA et l’initiation d’un traitement neuroprotecteur. L’importance du diagnostic différentiel est liée à l’existence
de causes potentiellement curables et à l’impact psychologique
que peut provoquer un faux diagnostic. Les principaux diagnostics différentiels de SLA en fonction de la localisation anatomique
de l’atteinte du système nerveux ainsi qu’une proposition de bilan
complémentaire sont indiqués dans les Tableaux 7 et 8.

Prise en charge de la sclérose
latérale amyotrophique
Les progrès dans la prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont permis une amélioration notable de la qualité
de vie et de la survie des patients (environ 12 % de la survie non
ajustée). Des avancées médicales, comme la mise en évidence de

10

B
l’effet neuroprotecteur du riluzole ou encore l’amélioration des
méthodes et des appareils de ventilation non invasive, expliquent
aussi cette évolution des données de survie observées dans tous
les pays depuis dix ans. Le développement de centres de référence
a permis de mieux organiser le diagnostic et la prise en charge
des patients en France. Des efforts sur les plans national et international ont contribué à harmoniser les pratiques médicales. Les
grandes lignes de la prise en charge globale de la SLA ont fait l’objet
d’une conférence de consensus de la Haute Autorité de santé (HAS)
en 2005. Des directives européennes [86] et nord-américaines [87, 88]
ont été publiées, permettant de standardiser les protocoles de prise
en charge au niveau mondial.

Traitement neuroprotecteur
Le riluzole est le seul traitement qui ait prouvé son efficacité
pour ralentir l’évolution de la SLA. Ses mécanismes d’action, mal
élucidés, sont probablement multiples et font intervenir au moins
une modification du métabolisme du glutamate. Pris par voie
orale, à la dose de 100 mg/j (50 mg matin et soir), le riluzole diminue le risque relatif de décès d’environ 7 % à 12 mois et 18 mois
non ajusté et 24 % après ajustement sur les facteurs de risque [6] . Le
traitement, dans l’ensemble bien toléré, peut induire dans moins
de 5 % des cas une asthénie transitoire au début du traitement, ou
une élévation des transaminases qui impose de surveiller régulièrement le bilan hépatique.

Prise en charge symptomatique
Prise en charge multidisciplinaire précoce
et régulière
La SLA est caractérisée par des répercussions médicales, psychologiques et sociales multiples. Sa rapidité d’évolution nécessite
une prise en charge précoce dès le diagnostic établi, ajustée tout
au long de l’évolution. De ce fait, le suivi régulier du patient, habituellement trimestriel, est primordial et doit être adapté au profil
évolutif individuel du patient. Les principaux moyens médicamenteux utilisés dans la prise en charge symptomatique de la SLA
sont résumés dans le Tableau 9.

Troubles moteurs
Le principe d’économie des capacités motrices restantes conduit
à déconseiller aux patients les efforts importants, sources de
fatigue, mais en conservant une activité physique régulière dans
les limites du handicap moteur et du respect du seuil de fatigabilité. Les objectifs de la kinésithérapie sont d’entretenir les
fonctions motrices, de lutter contre la spasticité et de prévenir
les rétractions tendineuses et les douleurs. Elle doit être douce,
consistant en une mobilisation passive ou active aidée à raison
de deux à trois séances par semaine. Les aides techniques visent à
maintenir le maximum d’autonomie le plus longtemps possible.
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Tableau 8.
Proposition de bilan complémentaire devant une suspicion de sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Examen

Systématique

Électroneuromyogramme (ENMG)

x

IRM médullaire et/ou cérébrale

x

Bilan biologique minimum (hémogramme, VS ou CRP,
électrophorèse des protéines)

x

En fonction du contexte

Potentiels évoqués moteurs

x

Ponction lombaire

x

Bilan phosphocalcique

x

Folates/vitamine B12

x

Sérologies Lyme, VIH, syphilis
TSH
Anticorps antigangliosides, antinucléaires, antirécepteurs à
l’acétylcholine
Bilan paranéoplasique : marqueurs tumoraux (PSA), anticorps
antineuronaux, scanner thoraco-abdominal

Signes neurologiques associés

Dosage hexosaminidase A

Début avant 40 ans

Tests génétiques SMN1 et Kennedy

Atteinte isolée du motoneurone périphérique d’évolution lente

Dosage des ATGL, sérologie HTLV1

Atteinte isolée du motoneurone central d’évolution lente

Recherche de lymphome : scanner thoraco-abdominal,
biopsie ostéo-médullaire

Atteinte isolée du motoneurone périphérique d’évolution rapide ou
de début avant 40 ans, adénopathies cliniques, anomalies du LCS,
anomalies de l’électrophorèse des protéines

Sérologies Lyme, VIH, syphilis

Atteinte isolée du motoneurone central d’évolution rapide

TSH

Forme familiale de SLA
Phénotype atypique
Association avec une démence temporofrontale (gène C9ORF72)

IRM : imagerie par résonance magnétique ; VS : vitesse de sédimentation ; CRP : protéine C réactive ; TSH : thyroid stimulating hormone ; VIH : virus d’immunodéficience
humaine ; PSA : antigène spécifique prostatique ; ATGL : adipose triglycéride lipase ; HTLV1 : human T-cell lymphoma virus 1 ; LCS : liquide cérébrospinal.

Tableau 9.
Traitements médicamenteux symptomatiques proposés dans la sclérose
latérale amyotrophique (SLA).
Symptôme

Traitement

Signes généraux
Constipation
Douleurs
Troubles du sommeil
Dépression et anxiété
Reflux gastro-œsophagien

Laxatifs doux, lavements évacuateurs
Paracétamol, aspirine, AINS, dérivés
morphiniques per os
Traitement spécifique (prégabaline, etc.)
si douleurs neuropathiques
Benzodiazépines
Benzodiazépines, inhibiteurs de
recapture de la sérotonine, tricycliques
Antisécrétoires gastriques, dompéridone

Motoneurone périphérique
Crampes
Fasciculations

Hexaquine, benzodiazépines,
magnésium
Benzodiazépines

Motoneurone central
Spasticité

Baclofène, dantrolène, diazépam

Signes bulbaires et pseudobulbaires
Hypersalivation
Labilité émotionnelle
Glaires épaisses

Tricycliques, atropine sublinguale,
scopolamine (injections sous-cutanées
ou patchs cutanés)
Tricycliques, inhibiteurs de recapture de
la sérotonine
Propranolol

AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Elles reposent sur différents appareillages comme des orthèses
(releveur de pied, orthèses de poignets, etc.), un déambulateur,
un fauteuil roulant mécanique ou électrique, un lit électrique, un
aménagement du domicile (douche, couloirs, etc.).
Le traitement de la spasticité est souvent difficile et repose
surtout sur la kinésithérapie. Les antispastiques, notamment le
baclofène, sont couramment utilisés, même s’ils n’ont souvent
qu’une efficacité très partielle. La spasticité peut dans certains cas

avoir un effet fonctionnel bénéfique en renforc¸ant les possibilités
de verticalisation. La mise en route progressive d’un traitement
antispastique, son efficacité fonctionnelle ainsi que sa tolérance
sont surveillées pendant l’augmentation des doses. Des injections
de toxine botulique peuvent être proposées dans certains cas de
spasticité sévère, avec notamment comme objectif de faciliter les
transferts. Il est important de traiter les douleurs musculosquelettiques et la constipation qui majorent l’hypertonie.

Troubles de la parole et de la déglutition
En cas d’atteinte bulbaire, l’orthophonie est indiquée pour la
dysarthrie et les troubles de la déglutition. Au stade d’anarthrie,
la mise en place d’outil de communication, comme des appareils de synthèse vocale, permet de lutter contre l’isolement du
patient. Le syndrome pseudobulbaire, fréquent, est caractérisé par
une hyperémotivité, rires et pleurs spasmodiques. Il est amélioré
par la plupart des antidépresseurs. L’association de dextrometorphane et de quinidine (Nuedexta® ), déjà utilisée aux États-Unis
dans cette indication [89] , a rec¸u en juin 2006 une autorisation de
mise sur le marché (AMM) de l’Agence médicale européenne.

Stase salivaire
Les traitements de première intention sont les médicaments
anticholinergiques administrés per os comme l’atropine, la teinture de belladone ou l’amitriptyline. Les patchs de scopolamine,
non remboursés, sont également utilisés. Les effets indésirables
sont liés à leur effet anticholinergique central : agitation, somnolence, voire confusion et hallucinations chez les patients
présentant des troubles cognitifs ou respiratoires. En cas d’échec,
la toxine botulique est utile injectée dans les glandes submandibulaires et parotidiennes avec un guidage parfois échographique.
Le risque principal est d’aggraver les troubles de déglutition ou de
la mastication, par diffusion de la toxine dans les muscles voisins
au site d’injection [90] . L’irradiation à faible dose des glandes salivaires est une alternative, y compris chez les patients ventilés. Elle
est hypofractionnée avec une dose totale de 10 à 20 Gy, réalisée en
deux à quatre séances, incluant les glandes submandibulaires et
les deux tiers inférieurs des parotides. L’efficacité est importante

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17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

Tableau 10.
Critères de mise en route d’une ventilation dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) reposant sur la présence de critères à la fois cliniques et
paracliniques (conférence de consensus sur la prise en charge des patients
atteints de SLA).
Critères
cliniques

Symptômes d’hypoventilation alvéolaire nocturne
ou diurne : dyspnée, orthopnée, fragmentation du
sommeil, ronflements, apnées nocturnes, réveils
brusques avec sensation d’étouffement, somnolence
diurne, fatigue, céphalées matinales, détérioration
cognitive inexpliquée

Critères
paracliniques

Un des critères suivants :
– PaCO2 > 45 mmHg
– CV < 50 % ou PImax et SNIP < 60 %
– Anomalies à l’oxymétrie nocturne : SpO2 < 90 %
pendant plus de 5 % du temps d’enregistrement
nocturne, en l’absence de syndrome d’apnées du
sommeil obstructif évident ; et/ou SpO2 < 89 %
pendant plus de cinq minutes consécutives

PaCO2 : pression partielle artérielle en oxygène ; CV : capacité vitale ; PImax :
pression inspiratoire maximale ; SNIP : sniff nasal inspiratory pressure ; SpO2 :
saturation partielle en oxygène

et maintenue à six mois chez 90 % des patients, avec la possibilité
de procéder à une nouvelle irradiation en cas de réapparition de
l’hypersalivation [46] .

Troubles nutritionnels
Le dépistage et le suivi d’une dénutrition sont essentiels en raison de ses multiples répercussions sur le capital musculaire du
patient, son autonomie et sa qualité de vie. La perte de poids,
dont les causes sont souvent multifactorielles, est un facteur
de mauvais pronostic indépendant sur la survie [91] . En plus des
troubles de la déglutition liés à l’atteinte bulbaire, d’autres facteurs interviennent comme un syndrome dépressif réactionnel,
les difficultés motrices pour s’alimenter, la perte de l’autonomie
pour préparer les repas ou aller aux toilettes, les troubles du transit,
l’état cognitif, les troubles respiratoires. Enfin, chez plus de la moitié des patients, il existe aussi une augmentation du métabolisme
basal [92] .
La prise en charge alimentaire porte sur l’adaptation des textures, l’enrichissement et le fractionnement des repas. Lorsque les
difficultés s’aggravent, des compléments nutritionnels hypercaloriques sont indiqués. Lorsque ces mesures simples ne stabilisent
pas le poids, il faut informer le patient sur l’utilité de la mise
en place d’une nutrition entérale. La sonde nasogastrique, mal
tolérée au-delà des deux mois, est peu indiquée sauf en attendant une gastrostomie. Celle-ci reste la méthode de choix. Elle
peut être réalisée par voie percutanée endoscopique ou radiologique. Cette dernière a l’avantage de ne pas nécessiter d’anesthésie
générale. Elle est recommandée pour les patients présentant un
risque de décompensation respiratoire. Le bouton de gastrostomie qui a des avantages pratiques et physiques est mieux accepté
par les patients et les soignants et pourrait permettre une pose
plus précoce. Lorsque la pose de gastrostomie est contre-indiquée
ou refusée par le patient, la nutrition parentérale peut constituer
une alternative [93] .

Complications respiratoires
L’objectif est de lutter contre l’insuffisance respiratoire restrictive et l’encombrement associé à une toux inefficace. La
ventilation assistée non invasive (VNI), par l’intermédiaire d’un
masque nasal ou facial, est la méthode de référence de suppléance respiratoire dans la SLA. Les critères de mise en route
d’une ventilation non invasive sont précisés dans le Tableau 10.
La ventilation nocturne est souvent très efficace sur les troubles
du sommeil et les signes associés comme l’asthénie ou l’anorexie.
L’aggravation respiratoire progressive conduit à allonger le temps
de ventilation, conduisant à une dépendance complète à la VNI.
L’encombrement bronchique est une des limites principales de
l’efficacité de la VNI. Il doit être combattu par la kinésithérapie
respiratoire et la mise en place d’aspirations mais ces techniques

12

sont souvent inefficaces obligeant à recourir à des méthodes
d’assistance technique à la toux par des systèmes mécaniques
d’insufflation-exsufflation.
Les surinfections bronchopulmonaires, souvent à bas bruit,
sont très fréquentes, favorisées par les fausses routes liées aux
troubles de déglutition, à l’origine d’aggravations respiratoires.
Elles doivent être traitées au moindre doute par une antibiothérapie à large spectre. L’aggravation rapide de la fonction respiratoire
impose de rechercher une embolie pulmonaire conduisant à un
traitement anticoagulant.
Si la VNI n’assure plus un confort respiratoire suffisant, se
pose la question de la décision d’une assistance respiratoire permanente par trachéotomie. Il est important que cette question
soit anticipée et que le patient puisse, s’il le désire, établir des
directives anticipées afin que ses choix soient respectés dans un
contexte d’urgence. Le patient et son entourage doivent être informés des implications particulièrement contraignantes de ce geste
qui n’enraye pas le cours évolutif du déficit moteur. Les conditions
de vie d’un patient ayant une assistance ventilatoire à domicile,
comme la nécessité de la présence d’un aidant 24 h/24, doivent
également être clairement expliquées au patient et à son entourage. Ces contraintes sévères ont conduit la plupart des spécialistes
de la maladie dans tous les pays à restreindre au maximum les
indications de la trachéotomie.

Perspectives thérapeutiques
Depuis les deux études randomisées démontrant l’effet du
riluzole sur la survie [6] , plus de 30 essais menés avec des molécules pourtant efficaces chez l’animal se sont révélés inefficaces,
voire délétères [94] . Plusieurs hypothèses expliquent ces échecs et
l’absence de corrélations entre les modèles précliniques (cellulaires ou animaux) et les résultats chez l’homme [95] , notamment
les modalités des essais chez la souris, l’hétérogénéité clinique de
la maladie humaine, l’absence de marqueurs fiables cliniques ou
biologiques, ainsi que le long délai entre l’initiation du processus pathologique et la survenue des premiers signes d’atteinte
motrice. En outre, de multiples mécanismes physiopathologiques
ont été décrits, sans que l’on sache bien s’ils sont protecteurs et/ou
délétères, comme cela a été démontré pour l’inflammation.
En dépit d’essais négatifs, l’inflammation reste un des mécanismes cibles importants des essais à venir, utilisant notamment
des substances agissant sur les macrophages ou la microglie. Toutefois, d’autres pistes thérapeutiques sont explorées comme celles
visant le muscle, ou essayant de modifier les troubles métaboliques. D’autres approches que médicamenteuses sont en plein
développement, comme les cellules souches ou les traitements
visant à moduler l’expression de certains gènes [96] .
Le rôle possible de la jonction neuromusculaire et du muscle
dans la dégénérescence motoneuronale a conduit à envisager
d’intervenir sur certaines protéines musculaires comme la protéine Nogo A ou tenter d’agir sur la fonction musculaire. La
protéine Nogo contribue à inhiber le sprouting axonal et a plusieurs variants dont la protéine Nogo A qui disparaît du muscle
à l’âge adulte. Dans la SLA, ce variant est réexprimée avec une
corrélation entre l’importance de son expression et l’atteinte
clinique [21] . Ces observations ont conduit à deux essais thérapeutiques avec un anticorps dirigé contre Nogo A (GSK1223249). Bien
que l’étude de phase 1 ait suggéré un effet positif possible [97] , une
deuxième étude de phase 2/3 n’a pas pu confirmer ces données
préliminaires.
Agir sur la force est un deuxième objectif des traitements à visée
musculaire. Après des études précliniques encourageantes, le CK
2017357, molécule agissant sur la troponine des fibres musculaires
rapides [98] , a fait l’objet de deux essais thérapeutiques. Après une
étude de phase 1 encourageante, une deuxième étude de phase 2/3
n’a pas pu confirmer ces données, avec toutefois un effet favorable
possible dans un sous-groupe de patients, conduisant à proposer
un nouvel essai thérapeutique.
Les traitements à visée métabolique essayent de modifier les
troubles métaboliques de la SLA. Des études sont en cours
pour évaluer le rôle possible d’un régime enrichi en graisse
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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

(NCT00983983) ou tester l’efficacité de l’olanzapine à la dose de
10 mg/j afin de diminuer la perte de poids (NCT00876772).
D’autres approches thérapeutiques sont en cours d’évaluation,
notamment les traitements utilisant des nucléotides antisens pour
diminuer l’expression cellulaire des formes sauvages et mutées de
SOD1 en utilisant des acides nucléiques synthétiques modifiés chimiquement. Ceux-ci vont se fixer sur un ARNm afin de diminuer
son expression [99] . L’ISIS33611 a montré en culture et chez la souris transgénique qu’il diminuait l’expression de la SOD1 mutée et
sauvage et il est en cours d’évaluation en injections intrathécales.
Les thérapies cellulaires font l’objet d’un engouement particulier. Dans cette SLA, de nombreuses questions restent posées,
notamment la longue distance que doit parcourir l’axone avant
de contacter le muscle, l’étendue des lésions motoneuronales dans
la moelle épinière et le cortex cérébral et le fait que le processus
pathologique dépasse les seuls motoneurones pour affecter les cellules environnantes (astrocytes et microglie) et les muscles. Les
cibles potentielles de ces traitements sont le remplacement des
motoneurones, mais aussi l’interaction avec des processus pathologiques comme l’inflammation ou la libération de facteurs de
croissance. Les transplantations de cellules souches neuronales
visent surtout à prolonger la durée de vie des motoneurones
ou à remplacer les cellules de soutien, comme l’ont montré
certains modèles animaux [100] . Toutefois, on ne sait pas si ces
cellules injectées in situ peuvent survivre longtemps. La transplantation de cellules souches mésenchymateuses issues de cellules
humaines adultes peut être utilisée comme vecteur pour des thérapies géniques ou apporter des molécules in situ. Dans des études
précliniques, l’injection de ces cellules dans le LCS a montré un
effet clinique et a confirmé qu’elles se différencient en astrocytes
dans la corne antérieure. Des études cliniques sont en cours pour
vérifier cette hypothèse. Une autre approche non thérapeutique
utilise des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) comme
des modèles cellulaires de la maladie afin de mieux connaître ses
mécanismes physiopathologiques [101] . Enfin, une autre approche
de thérapie cellulaire repose sur l’utilisation de transplants de cellules de moelle osseuse. Plusieurs expérimentations ont été faites
chez la souris SOD transgénique avec un effet sur la survie et la
fonction. Deux tentatives ont été faites chez l’homme dans des
études pilotes incluant très peu de patients et des résultats difficiles
à interpréter.

Conclusion
Si d’importantes avancées ont été réalisées ces dernières années,
il reste encore un long chemin avant de considérer avoir vaincu
la SLA.
Toutefois, des espoirs considérables reposent sur l’accroissement constant et exponentiel des connaissances dans la physiopathologie et la génétique de la maladie. Toutes ces connaissances

“ Points essentiels
• La sclérose latérale amyotrophique a une présentation
clinique et une évolution très hétérogène.
• Les causes restent méconnues mais certaines formes
sont génétiques et ces gènes sont mieux connus, permettant d’importants progrès dans la physiopathologie de la
maladie.
• Parmi les mécanismes physiopathologiques interviennent l’agrégation protéique, l’inflammation, le stress
oxydant, ainsi que l’excès de glutamate.
• La prise en charge doit être précoce avec une évaluation
multidisciplinaire régulière, si possible en centre expert.
• Le riluzole, molécule antiglutamate, reste le seul traitement disponible de la maladie. Il doit être débuté dès que
le diagnostic est suspecté.

acquises permettent d’espérer d’enrichir rapidement l’arsenal thérapeutique et de progresser mieux et plus vite dans de nouvelles
voies thérapeutiques.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.

Références
[1]
[2]
[3]
[4]

[5]

[6]

[7]

[8]
[9]
[10]
[11]

[12]

[13]

[14]
[15]

[16]
[17]
[18]
[19]

Robberecht W, Philips T. The changing scene of amyotrophic lateral
sclerosis. Nat Rev Neurosci 2013;14:248–64.
Peters OM, Ghasemi M, Brown Jr RH. Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS. J Clin Invest 2015;125:1767–79.
Pradat PF, Kabashi E, Desnuelle C. Deciphering spreading mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis: clinical evidence and potential
molecular processes. Curr Opin Neurol 2015;28:455–61.
Mackenzie IR, Bigio EH, Ince PG, Geser F, Neumann M, Cairns NJ,
et al. Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral
sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations. Ann
Neurol 2007;61:427–34.
Spreux-Varoquaux O, Bensimon G, Lacomblez L, Salachas F, Pradat
PF, Le Forestier N, et al. Glutamate levels in cerebrospinal fluid in
amyotrophic lateral sclerosis: a reappraisal using a new HPLC method
with coulometric detection in a large cohort of patients. J Neurol Sci
2002;193:73–8.
Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Powe L, Durrleman S, et al. A confirmatory dose-ranging study of riluzole in
ALS. ALS/Riluzole Study Group-II. Neurology 1996;47(6 Suppl. 4):
S242–50.
Pradat PF, Dupuis L. Neuroprotective strategies in amyotrophic lateral
sclerosis: modulation of neurotransmittory and neurotrophic input to
motoneurons. In: Kostrzewa RM, editor. Handbook of neurotoxicity.
New York: Springer; 2014. p. 1417–34.
Lloyd CM, Richardson MP, Brooks DJ, al Chalabi A, Leigh PN. Extramotor involvement in ALS: PET studies with the GABA(A) ligand
[(11)C]flumazenil. Brain 2000;123(Pt11):2289–96.
Foerster BR, Callaghan BC, Petrou M, Edden RA, Chenevert TL,
Feldman EL. Decreased motor cortex gamma-aminobutyric acid in
amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2012;78:1596–600.
Chang Q, Martin LJ. Glycine receptor channels in spinal motoneurons are abnormal in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral
sclerosis. J Neurosci 2011;31:2815–27.
Malaspina A, Ngoh SF, Ward RE, Hall JC, Tai FW, Yip PK, et al.
Activation transcription factor-3 activation and the development of spinal cord degeneration in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis.
Neuroscience 2010;169:812–27.
Cohen-Adad J, El Mendili MM, Morizot-Koutlidis R, Lehericy S, Meininger V, Blancho S, et al. Involvement of spinal sensory pathway in
ALS and specificity of cord atrophy to lower motor neuron degeneration. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2013;14:30–8.
Iglesias C, Sangari S, El Mendili MM, Benali H, Marchand-Pauvert
V, Pradat PF. Electrophysiological and spinal imaging evidences
for sensory dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. BMJ Open
2015;5:e007659.
Clement AM, Nguyen MD, Roberts EA, Garcia ML, Boillee S, Rule
M, et al. Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant
motor neurons in ALS mice. Science 2003;302:113–7.
Beers DR, Henkel JS, Xiao Q, Zhao W, Wang J, Yen AA, et al.
Wild-type microglia extend survival in PU.1 knockout mice with
familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A
2006;103:16021–6.
Xiao Q, Zhao W, Beers DR, Yen AA, Xie W, Henkel JS, et al. Mutant
SOD1(G93A) microglia are more neurotoxic relative to wild-type
microglia. J Neurochem 2007;102:2008–19.
Fischer LR, Culver DG, Tennant P, Davis AA, Wang M, CastellanoSanchez A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy:
evidence in mice and man. Exp Neurol 2004;185:232–40.
Dupuis L, Gonzalez de Aguilar JL, Di Scala F, Rene F, de Tapia M,
Pradat PF, et al. Nogo provides a molecular marker for diagnosis of
amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis 2002;10:358–65.
Bruneteau G, Simonet T, Bauche S, Mandjee N, Malfatti E, Girard E,
et al. Muscle histone deacetylase 4 upregulation in amyotrophic lateral
sclerosis: potential role in reinnervation ability and disease progression. Brain 2013;136(Pt8):2359–68.

EMC - Neurologie

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Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Tous droits réservés.

13

17-078-A-10 Sclérose latérale amyotrophique

[20] Pradat PF, Barani A, Wanschitz J, Dubourg O, Lombes A, Bigot A,
et al. Abnormalities of satellite cells function in amyotrophic lateral
sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2011;12:264–71.
[21] Pradat PF, Bruneteau G, Gonzalez de Aguilar JL, Dupuis L, Jokic N,
Salachas F, et al. Muscle Nogo-A expression is a prognostic marker in
lower motor neuron syndromes. Ann Neurol 2007;62:15–20.
[22] Jucker M, Walker LC. Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nature 2013;501:45–51.
[23] Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O, Chio A, Mitchell D, Swingler
RJ, et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2010;81:385–90.
[24] Marin B, Hamidou B, Couratier P, Nicol M, Delzor A, Raymondeau M,
et al. Population-based epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis
(ALS) in an ageing Europe–the French register of ALS in Limousin
(FRALim register). Eur J Neurol 2014;21:1292–9.
[25] Mayeux R. Epidemiology of neurodegeneration. Annu Rev Neurosci
2003;26:81–104.
[26] Masseret E, Banack S, Boumediene F, Abadie E, Brient L, Pernet
F, et al. Dietary BMAA exposure in an amyotrophic lateral sclerosis
cluster from southern France. PLoS One 2013;8:e83406.
[27] Pupillo E, Messina P, Giussani G, Logroscino G, Zoccolella S, Chio A,
et al. Physical activity and amyotrophic lateral sclerosis: a European
population-based case-control study. Ann Neurol 2014;75:708–16.
[28] Chio A, Benzi G, Dossena M, Mutani R, Mora G. Severely increased
risk of amyotrophic lateral sclerosis among Italian professional football
players. Brain 2005;128(Pt3):472–6.
[29] Chancellor AM, Slattery JM, Fraser H, Swingler RJ, Holloway SM,
Warlow CP. The prognosis of adult-onset motor neuron disease: a prospective study based on the Scottish Motor Neuron Disease Register. J
Neurol 1993;240:339–46.
[30] Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati
A, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated
with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993;362:59–62.
[31] Yamashita S, Ando Y. Genotype-phenotype relationship in hereditary
amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener 2015;4:13.
[32] Andersen PM, al Chalabi A. Clinical genetics of amyotrophic lateral
sclerosis: what do we really know? Nat Rev Neurol 2011;7:603–15.
[33] Camu W, Khoris J, Moulard B, Salachas F, Briolotti V, Rouleau GA,
et al. Genetics of familial ALS and consequences for diagnosis. French
ALS Research Group. J Neurol Sci 1999;165(Suppl. 1):S21–6.
[34] Rademakers R. C9orf72 repeat expansions in patients with ALS and
FTD. Lancet Neurol 2012;11:297–8.
[35] Renton AE, Majounie E, Waite A, Simon-Sanchez J, Rollinson S, Gibbs JR, et al. A hexanucleotide repeat expansion in
C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron
2011;72:257–68.
[36] Byrne S, Heverin M, Elamin M, Walsh C, Hardiman O. Intermediate repeat expansion length in C9orf72 may be pathological in
amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal
Degener 2014;15:148–50.
[37] Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Chen C, Hedley-Whyte ET,
Brown Jr RH. Limited corticospinal tract involvement in amyotrophic
lateral sclerosis subjects with the A4V mutation in the copper/zinc
superoxide dismutase gene. Ann Neurol 1998;43:703–10.
[38] Andersen PM, Nilsson P, Keranen ML, Forsgren L, Hagglund J, Karlsborg M, et al. Phenotypic heterogeneity in motor neuron disease
patients with CuZn-superoxide dismutase mutations in Scandinavia.
Brain 1997;120(Pt10):1723–37.
[39] Kwiatkowski Jr TJ, Bosco DA, LeClerc AL, Tamrazian E, Vanderburg CR, Russ C, et al. Mutations in the FUS/TLS gene on
chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science
2009;323:1205–8.
[40] Chen YZ, Bennett CL, Huynh HM, Blair IP, Puls I, Irobi J, et al.
DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic
lateral sclerosis (ALS4). Am J Hum Genet 2004;74:1128–35.
[41] Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S, Sapp PC, Dion PA, Leblond
CS, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies
risk genes and pathways. Science 2015;347:1436–41.
[42] Rubino E, Rainero I, Chio A, Rogaeva E, Galimberti D, Fenoglio P,
et al. SQSTM1 mutations in frontotemporal lobar degeneration and
amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2012;79:1556–62.
[43] Paubel A, Violette J, Amy M, Praline J, Meininger V, Camu W, et al.
Mutations of the ANG gene in French patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2008;65:1333–6.
[44] Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis.
Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293–9.

14

[45] Chio A, Calvo A, Moglia C, Mazzini L, Mora G. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:740–6.
[46] Assouline A, Levy A, Abdelnour-Mallet M, Gonzalez-Bermejo J, Lenglet T, Le Forestier N, et al. Radiation therapy for hypersalivation: a
prospective study in 50 amyotrophic lateral sclerosis patients. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:589–95.
[47] Amador MM, Assouline A, Gonzalez-Bermejo J, Pradat PF.
Radiotherapy treatment of sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis requiring non-invasive ventilation. J Neurol
2015;262:1981–3.
[48] Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP. Clinical features: signs and symptoms. In: Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP, editors. Amyotrophic
lateral sclerosis. Philadelphia: FA Davis; 1998. p. 47–64.
[49] Howard RS, Wiles CM, Loh L. Respiratory complications and their
management in motor neuron disease. Brain 1989;112(Pt5):1155–70.
[50] de Carvalho M, Matias T, Coelho F, Evangelista T, Pinto A, Luis ML.
Motor neuron disease presenting with respiratory failure. J Neurol Sci
1996;139(Suppl.):117–22.
[51] Pradat PF, Bruneteau G, Munerati E, Salachas F, Le Forestier N,
Lacomblez L, et al. Extrapyramidal stiffness in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Mov Disord 2009;24:2143–8.
[52] Riku Y, Atsuta N, Yoshida M, Tatsumi S, Iwasaki Y, Mimuro M, et al.
Differential motor neuron involvement in progressive muscular atrophy: a comparative study with amyotrophic lateral sclerosis. BMJ Open
2014;4:e005213.
[53] Gordon PH, Cheng B, Katz IB, Pinto M, Hays AP, Mitsumoto H,
et al. The natural history of primary lateral sclerosis. Neurology
2006;66:647–53.
[54] D’Amico E, Pasmantier M, Lee YW, Weimer L, Mitsumoto H. Clinical
evolution of pure upper motor neuron disease/dysfunction (PUMMD).
Muscle Nerve 2013;47:28–32.
[55] Lomen-Hoerth C, Anderson T, Miller B. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Neurology
2002;59:1077–9.
[56] Strong MJ, Grace GM, Freedman M, Lomen-Hoerth C, Woolley S,
Goldstein LH, et al. Consensus criteria for the diagnosis of frontotemporal cognitive and behavioural syndromes in amyotrophic lateral
sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2009;10:131–46.
[57] Li TM, Alberman E, Swash M. Clinical features and associations of
560 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1990;53:1043–5.
[58] Moisset X, Cornut-Chauvinc C, Clavelou P, Pereira B, Dallel R, Guy N.
Is there pain with neuropathic characteristics in patients with amyotrophic lateral sclerosis? A cross-sectional study. Palliat Med 2015 [Epub
ahead of print].
[59] Pradat PF, Salachas F, Lacomblez L, Patte N, Leforestier N, Gaura V,
et al. Association of chorea and motor neuron disease. Mov Disord
2002;17:419–20.
[60] Knirsch UI, Bachus R, Gosztonyi G, Zschenderlein R, Ludolph AC.
Clinicopathological study of atypical motor neuron disease with vertical gaze palsy and ballism. Acta Neuropathol 2000;100:342–6.
[61] Palmowski A, Jost WH, Prudlo J, Osterhage J, Kasmann B, Schimrigk
K, et al. Eye movement in amyotrophic lateral sclerosis: a longitudinal
study. Ger J Ophthalmol 1995;4:355–62.
[62] Proudfoot M, Menke RA, Sharma R, Berna CM, Hicks SL, Kennard
C, et al. Eye-tracking in amyotrophic lateral sclerosis: a longitudinal study of saccadic and cognitive tasks. Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener 2015 [Epub ahead of print].
[63] Hayashi H, Kato S. Total manifestations of amyotrophic lateral sclerosis. ALS in the totally locked-in state. J Neurol Sci 1989;93:19–35.
[64] Shimizu T, Kato S, Hayashi M, Hayashi H, Tanabe H. Amyotrophic
lateral sclerosis with hypertensive attacks: blood pressure changes in
response to drug administration. Clin Auton Res 1996;6:241–4.
[65] Desport JC, Preux PM, Magy L, Boirie Y, Vallat JM, Beaufrere B, et al.
Factors correlated with hypermetabolism in patients with amyotrophic
lateral sclerosis. Am J Clin Nutr 2001;74:328–34.
[66] Gil J, Funalot B, Verschueren A, Danel-Brunaud V, Camu W, Vandenberghe N, et al. Causes of death amongst French patients with
amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. Eur J Neurol
2008;15:1245–51.
[67] Bresch S, Delmont E, Soriani MH, Desnuelle C. Apport de
l’électromyogramme dans le diagnostic précoce des SLA à début bulbaire : comparaison des critères d’El Escorial, d’El Escorial modifiés
et d’Awaji. Rev Neurol 2014;170:134–9.
[68] de Carvalho M, Swash M. Fasciculation potentials and earliest changes
in motor unit physiology in ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2013;84:963–8.
EMC - Neurologie

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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

[69] Pugdahl K, Fuglsang-Frederiksen A, Johnsen B, de Carvalho M, Fawcett PR, Labarre-Vila A, et al. A prospective multicentre study on
sural nerve action potentials in ALS. Clin Neurophysiol 2008;119:
1106–10.
[70] Pradat PF. Atrophie bulbo-spinale liée à l’X : une maladie rare mais un
diagnostic différentiel fréquent de la sclérose latérale amyotrophique.
Presse Med 2014;43:580–6.
[71] de Carvalho M, Dengler R, Eisen A, England JD, Kaji R, Kimura J,
et al. Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Clin Neurophysiol
2008;119:497–503.
[72] Sasaki S. Sporadic lower motor neuron disease with a snake eyes appearance on the cervical anterior horns by MRI. Clin Neurol Neurosurg
2015;136:122–31.
[73] Lebouteux MV, Franques J, Guillevin R, Delmont E, Lenglet T, Bede
P, et al. Revisiting the spectrum of lower motor neuron diseases with
snake eyes appearance on magnetic resonance imaging. Eur J Neurol
2014;21:1233–41.
[74] Sage CA, Peeters RR, Gorner A, Robberecht W, Sunaert S. Quantitative
diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage
2007;34:486–99.
[75] Pradat PF, El Mendili MM. Neuroimaging to investigate multisystem
involvement and provide biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis.
Biomed Res Int 2014;2014:467560.
[76] Foerster BR, Dwamena BA, Petrou M, Carlos RC, Callaghan
BC, Churchill CL, et al. Diagnostic accuracy of diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review
and individual patient data meta-analysis. Acad Radiol 2013;20:
1099–106.
[77] El Mendili MM, Chen R, Tiret B, Pelegrini-Issac M, Cohen-Adad J,
Lehericy S, et al. Validation of a semiautomated spinal cord segmentation method. J Magn Reson Imaging 2015;41:454–9.
[78] El Mendili MM, Cohen-Adad J, Pelegrini-Issac M, Rossignol S,
Morizot-Koutlidis R, Marchand-Pauvert V, et al. Multi-parametric spinal cord MRI as potential progression marker in amyotrophic lateral
sclerosis. PLoS One 2014;9:e95516.
[79] Suhy J, Miller RG, Rule R, Schuff N, Licht J, Dronsky V, et al. Early
detection and longitudinal changes in amyotrophic lateral sclerosis by
(1)H MRSI. Neurology 2002;58:773–9.
[80] Carew JD, Nair G, Andersen PM, Wuu J, Gronka S, Hu X,
et al. Presymptomatic spinal cord neurometabolic findings in SOD1positive people at risk for familial ALS. Neurology 2011;77:
1370–5.
[81] Konrad C, Henningsen H, Bremer J, Mock B, Deppe M, Buchinger
C, et al. Pattern of cortical reorganization in amyotrophic lateral sclerosis: a functional magnetic resonance imaging study. Exp Brain Res
2002;143:51–6.
[82] Poujois A, Schneider FC, Faillenot I, Camdessanche JP, Vandenberghe
N, Thomas-Anterion C, et al. Brain plasticity in the motor network is
correlated with disease progression in amyotrophic lateral sclerosis.
Hum Brain Mapp 2013;34:2391–401.
[83] Habert MO, Lacomblez L, Maksud P, El Fakhri G, Pradat JF, Meininger
V. Brain perfusion imaging in amyotrophic lateral sclerosis: extent of
cortical changes according to the severity and topography of motor
impairment. Amyotroph Lateral Scler 2007;8:9–15.
[84] Pagani M, Chio A, Valentini MC, Oberg J, Nobili F, Calvo A, et al.
Functional pattern of brain FDG-PET in amyotrophic lateral sclerosis.
Neurology 2014;83:1067–74.

[85] Corcia P, Tauber C, Vercoullie J, Arlicot N, Prunier C, Praline J, et al.
Molecular imaging of microglial activation in amyotrophic lateral sclerosis. PLoS One 2012;7:e52941.
[86] Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD, de Carvalho M, Chio A,
Van Damme P, et al. EFNS guidelines on the clinical management of
amyotrophic lateral sclerosis (MALS)–revised report of an EFNS task
force. Eur J Neurol 2012;19:360–75.
[87] Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D,
Johnston W, et al. Practice parameter update: the care of the patient
with amyotrophic lateral sclerosis: multidisciplinary care, symptom
management, and cognitive/behavioral impairment (an evidence-based
review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2009;73:1227–33.
[88] Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, Johnston W, et al. Practice parameter update: the care of the patient with
amyotrophic lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratory therapies (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
2009;73:1218–26.
[89] Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, Bradley WG, Olney RK, Berg
JE, et al. Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. Neurology 2004;63:1364–70.
[90] Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S. Botulinum toxin for the
treatment of sialorrhoea in ALS: serious side effects of a transductal
approach. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:417–8.
[91] Desport JC, Preux PM, Truong TC, Vallat JM, Sautereau D, Couratier
P. Nutritional status is a prognostic factor for survival in ALS patients.
Neurology 1999;53:1059–63.
[92] Bouteloup C, Desport JC, Clavelou P, Guy N, Derumeaux-Burel H, Ferrier A, et al. Hypermetabolism in ALS patients: an early and persistent
phenomenon. J Neurol 2009;256:1236–42.
[93] Abdelnour-Mallet M, Verschueren A, Guy N, Soriani MH, Chalbi M,
Gordon P, et al. Safety of home parenteral nutrition in patients with
amyotrophic lateral sclerosis: a French national survey. Amyotroph
Lateral Scler 2011;12:178–84.
[94] Gordon PH, Meininger V. How can we improve clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis? Nat Rev Neurol 2011;7:650–4.
[95] Aggarwal S, Cudkowicz M. ALS drug development: reflections from
the past and a way forward. Neurotherapeutics 2008;5:516–27.
[96] Gordon P, Corcia P, Meininger V. New therapy options for amyotrophic
lateral sclerosis. Expert Opin Pharmacother 2013;14:1907–17.
[97] Meininger V, Pradat PF, Corse A, al Sarraj S, Rix BB, Caress JB,
et al. Safety, pharmacokinetic, and functional effects of the nogo-a
monoclonal antibody in amyotrophic lateral sclerosis: a randomized,
first-in-human clinical trial. PLoS One 2014;9:e97803.
[98] Russell AJ, Hartman JJ, Hinken AC, Muci AR, Kawas R, Driscoll
L, et al. Activation of fast skeletal muscle troponin as a potential
therapeutic approach for treating neuromuscular diseases. Nat Med
2012;18:452–5.
[99] Southwell AL, Skotte NH, Bennett CF, Hayden MR. Antisense oligonucleotide therapeutics for inherited neurodegenerative diseases.
Trends Mol Med 2012;18:634–43.
[100] Teng YD, Benn SC, Kalkanis SN, Shefner JM, Onario RC, Cheng B,
et al. Multimodal actions of neural stem cells in a mouse model of
ALS: a meta-analysis. Sci Transl Med 2012;4, 165ra164.
[101] Mattis VB, Svendsen CN. Induced pluripotent stem cells: a new revolution for clinical neurology? Lancet Neurol 2011;10:383–94.

P.-F. Pradat.
Département des maladies du système nerveux, Centre référent maladies rares sclérose latérale amyotrophique (SLA), Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard
de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
CNRS, Inserm, Laboratoire d’imagerie biomédicale, Sorbonne Universités, UPMC Université Paris-6, 75012 Paris, France.
P. Corcia.
Centre de ressources et de compétences sclérose latérale amyotrophique (SLA), Fédération des centres SLA Tours-Limoges, LITORALS, CHRU Bretonneau, 2,
boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 1, France.
V. Meininger (vincent.meininger@aphp.fr).
Réseau de la sclérose latérale amyotrophique en Île-de-France (SLA-IDF), Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Pradat PF, Corcia P, Meininger V. Sclérose latérale amyotrophique. EMC - Neurologie 2016;13(2):1-15
[Article 17-078-A-10].

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