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Sclérose latérale amyotrophique 17-078-A-10

Autres mécanismes
D’autres mécanismes ont été impliqués dans la dégénérescence
des motoneurones comme le stress oxydant, les perturbations du
transport axonal, le stress du réticulum endoplasmique, ou les
anomalies mitochondriales [1] .

Épidémiologie
La SLA survient classiquement en moyenne vers 63 ans dans les
formes sporadiques mais les formes tardives ou précoces sont plus
fréquentes et 7,7 % des cas débutent avant l’âge de 45 ans [23] . Le
risque estimé de développer une SLA est estimé à 1/300 lorsque
l’espérance de vie atteint 85 ans.

Incidence
L’incidence de la SLA est homogène dans le monde autour de
2,5/100 000 avec des valeurs extrêmes de 0,4 à 7,5/100 000 suivant
les études. Elle atteint 12/100 000 chez des individus âgés de plus
de 80 ans. Le pic d’incidence survient entre 65 et 75 ans. Depuis
les années 1960, l’incidence a augmenté puisqu’elle était alors
d’environ 1,3/100 000 pour atteindre maintenant 2,5/100 000
en France, une estimation récente dans le Limousin évalue
l’incidence à 3,2/100 000 [24] .

Prévalence
La prévalence est sujette à de fortes variations d’une étude à
l’autre avec des extrêmes allant de 0,7/100 000 à 9,9/100 000,
la prévalence moyenne étant de 4,7/100 000 [25] . Elle double par
tranche de cinq ans entre 65 et 85 ans et elle atteint 25/100 000
entre 60 et 70 ans.

Sex-ratio
Il y a une prédominance masculine avec un sex-ratio autour de
1,5, qui tend vers 1 chez les plus âgés, passant de 2,5 au-dessous
de 40 ans à 0,75 après 80 ans. La maladie débute plus tard chez les
femmes (âge moyen : 68,4 ans) avec une prédominance de début
bulbaire que les hommes (61,5 ans) chez qui le début est plus
volontiers spinal.

Agrégations de cas
L’existence d’agrégations de cas est importante dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie. Sur l’île de Guam,
l’incidence de la SLA fut jusqu’à 100 fois supérieure à celle habituellement notée dans le reste du monde, atteignant dans les
années 1960 plus de 230/100 000. Depuis cette date, l’incidence
de la maladie a diminué régulièrement. Les raisons n’en sont pas
claires et, en l’absence d’arguments pour une origine génétique ou
infectieuse, l’hypothèse toxique environnementale reste privilégiée, notamment la consommation de graines de cycas contenant
une neurotoxine excitotoxique.
Un autre cluster a été décrit plus récemment en France autour
du lac de Thau [26] . L’agent pathogène serait les cyanobactéries qui
sont des micro-organismes qui se développent dans les eaux peu
profondes, tièdes et riches en nutriments (azote, phosphore, etc.).
Elles produisent aussi des neurotoxines qui deviendraient pathogènes dans un contexte de susceptibilité génétique inconnu.

Facteurs de risque de la sclérose latérale
amyotrophique
Les seuls facteurs de risque confirmés à ce jour sont l’âge et le
sexe. Le rôle délétère des efforts physiques intenses et prolongés
(professions agricoles, sportifs de haut niveau) souvent évoqué
n’a pas été confirmé par une étude cas-contrôle récente [27] . Un
nombre anormal de cas de SLA a été observé parmi les footballeurs professionnels italiens, avec un risque dix fois supérieur aux
valeurs attendues [28] . Les causes ne sont pas claires, et interviendrait la consommation de suppléments diététiques.

Plusieurs études ont montré, parmi des vétérans de la guerre
du Golf âgés de moins de 45 ans, une prévalence augmentée des
cas de SLA, le risque étant doublé chez les vétérans envoyés au
front. Cette augmentation serait liée à l’exposition à des agents
chimiques, des vaccinations multiples ou l’activité physique. Plusieurs études suggèrent une relation avec un traumatisme comme
une électrocution mais les cas restent anecdotiques et les données
sur l’impact des traumatismes dans la survenue de la SLA restent
contradictoires [29] .
Plusieurs études ont indiqué que le tabac augmenterait le risque
de SLA d’un facteur de 1,5 ou 2 mais cette association reste discutée
et ne concernerait que les femmes.
La recherche d’un lien entre la survenue de la SLA et les métaux
lourds reste elle aussi discutée. Seul le plomb reste un candidat
possible, la durée d’exposition serait déterminante.
L’exposition aux pesticides a été suggérée par un risque accru de
SLA chez les agriculteurs. Une exposition prolongée aux pesticides
doublerait le risque de développer une SLA mais cela reste discuté.
D’autres facteurs de risque toxiques ont également été avancés
dans la SLA, comme l’utilisation de produits dérivés du pétrole ou
la soudure, mais aucun de ces facteurs n’a été durablement retenu.

Génétique
Le rôle de facteurs génétiques dans la SLA a été définitivement démontré par l’identification de mutations dans le gène
de la SOD1 en 1993 [30] . Depuis, plus d’une vingtaine de gènes
ont été reconnus dans les SLA familiales [31] , le plus important
étant C9ORF72 retrouvé dans près de 40 % des formes familiales
et environ 6 % des formes sporadiques.
Les SLA familiales représentent 5 à 10 % des cas de SLA [32] .
Le mode de transmission est majoritairement dominant autosomique avec de rares transmissions récessive autosomique et
récessive liée à l’X [32] . Plusieurs causes peuvent expliquer que les
formes familiales de SLA soient en fait sous-estimées.
Ces formes se distinguent des formes sporadiques par un âge
de début plus précoce, une prédominance de formes débutant
aux membres inférieurs et un profil évolutif bimodal (évolution
inférieure à deux ans ou supérieure à cinq ans) [33] .

Gènes majeurs de la sclérose latérale
amyotrophique familiale (Tableau 1)
Gène C9ORF72
Deux études ont montré une liaison entre une expansion supérieure à 30 répétitions de l’hexaplet GGGGCC dans le premier
intron du gène C9ORF72 et la survenue d’une forme familiale de SLA [34, 35] avec toutefois des cas survenant entre 25 et
30 expansions [36] . Il y a aussi des associations entre ces mutations et certaines démences frontotemporales, la dégénérescence
corticobasale, la maladie de Parkinson ou encore la maladie de
Huntington, ces résultats rendant complexe le conseil présymptomatique.

Gène de la superoxyde dismutase 1
Ce gène est le premier découvert avec plus de 150 mutations
responsables de tableaux de SLA, dont certaines avec un phénotype spécifique [32] . La mutation A4V se caractérise par une atteinte
exclusive du motoneurone périphérique, y compris sur le plan
neuropathologique, avec un âge moyen de début de 47 ans et une
durée d’évolution en moyenne d’un an [37] . La mutation D90A,
seule mutation récessive autosomique du gène SOD1 débute par
des troubles sensitifs et une atteinte motrice aux membres inférieurs, son évolution est en moyenne de 15 à 20 ans [38] .
L’effet pathogène de la protéine SOD1 mutée est dû à un gain
de fonction lié à des modifications des capacités enzymatiques de
la SOD1 et de sa structure protéique conduisant entre autres à des
anomalies du stress oxydant entraînant la mort cellulaire.

Gène « TAR-DNA binding protein » (TDP-43)
(TARDBP)
La protéine TDP-43 joue un rôle central dans l’épissage de l’ARN
messager (ARNm). Les mutations concernent 3 à 5 % des formes

EMC - Neurologie

Document téléchargé de ClinicalKey.fr par Centre de Recherche sur Information Scientifique et Technique Consortium septembre 25, 2016.
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