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04 10 16 11h 12h chimiet suite r deprez 4 3 .pdf



Nom original: 04-10-16-11h-12h-chimiet-suite-r-deprez-4-3.pdf
Titre: Ronéos
Auteur: Patricia Maboudou

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2016-2017

Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité
Chimie Thérapeutique

– UE 2: –
Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité
Indiquer ici, dans cette police s'il y a une annexe en fin d'heure
Semaine : n°5 (du 03/10/16 au
07/10/16)
Date : 04/10/2016

Heure : de 11h15 à
12h15

Binôme : n°4

Professeur : Pr. Deprez-Poulain
Correcteur : n°3

Remarques du professeur




PLAN DU COURS

I)

Les facteurs impactant sur la biodisponibilité
A)

Améliorer la perméabilité

B)

Améliorer la solubilité

II)

Le métabolisme de phase 1

III)

Substrats, Inhibiteurs, Inducteurs.

IV)

Propriétés des substrats du CYP 450

V)

La warfarine : Interactions médicamenteuses

VI)

Les inhibiteurs de cytochromes

VII)

Les prodrogues

VIII) Les soft-drugs
IX)

Les 5 règles de Linpinski

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2016-2017

I)

Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Les facteurs impactant sur la biodisponibilité
A)

La perméabilité

La perméabilité va dépendre de cette lipophilie, mais également de l'état d'ionisation de la molécule, qui peut être
un acide faible ou une base faible, donc potentiellement chargée a l'état physiologique. Un acide faible est en
équilibre avec sa forme neutre. Le déplacement est fonction de la force de l'acide, donc du pKa. C'est toujours la
forme neutre qui passe les membranes, plus ou moins bien en fonction de sa lipophilie.
Si on a une molécule non chargé a pH physiologique c'est uniquement le paramètre lipophilie qui va indiquer la
capacité de la molécule a traverser la membrane.
En connaissant le pKa et le log de P d'une molécule on va pouvoir estimer la capacité des cellules à traverser les
membranes biologiques.
D'autres paramètres sont capables de donner une idée sur les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de l’étude
d'une molécule.
En regardant la structure de la molécule on va pouvoir déterminer le nombre d'atomes qui sont donneurs ou
accepteurs de liaison hydrogènes. Toutes les molécules sont capables de faire des liaison hydrogènes avec l'eau
dans de bonnes conditions physiologiques. Plus il y a d'interactions avec l'eau, plus ça va être difficile pour la
molécule de passer les membranes, car quand elle arrive à la bi-couche lipidique,elle va devoir se débarrasser de
toutes ces molécules d'eau pour pouvoir entrer dans la cellule. Quand on a beaucoup d'atomes donneurs ou
accepteurs de liaison hydrogène, l'absorption de la molécule, notamment au niveau intestinal, va nécessiter une
désolvatation de la molécule, si il y a beaucoup de liaisons l’énergie de désolvatation va être très élevée, et la
biodisponibilité du produit par voie orale va diminuer. Les atomes N et O sont accepteurs de liaison H car ils
possèdent un ou plusieurs doublets non liants disponibles tandis que les NH et les OH sont donneurs.
On peut également mesurer la surface polaire en Angström carrée. C'est la surface composée de tous les
composants polaires de la molécule qui est exposée aux solvants. Plus elle est importante, plus il y aura de liaison
hydrogène avec l'eau potentiellement, et donc un problème d’énergie de désolvatation au moment de passer les
membranes. Cela se fait par ordinateur.
C'est la somme des surfaces de tous les composés exposés. Si cette surface polaire est très élevée on a exactement
le même effet qu'avec les liaisons hydrogènes, il va y avoir une énergie de désolvatation qui va être très importante
et au moment de rentrer dans une membrane lipidique cela limite le passage et donc une baisse de la
biodisponibilité.
On fixe une limite supérieure pour cette surface polaire qui est de 120 à 140 A 2. Si on dépasse cette limite on est
susceptible d'avoir des problèmes d’hyper-réactivité membranaire.

B)

Améliorer la solubilité

La solubilité est la première étape de distribution d'un PA dans l'organisme puisque le cristal doit solubiliser dans
l'espace intestinal.
On peut déjà réduire la lipophilie en rajoutant des groupements ionisables ou des groupements polaires. On peut
donc rajouter des alcools, des acides et des amines.

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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

L'ajout d'une pipéridine dans la structure va permettre de diminuer la lipophilie, de changer le pKa et de fortement
augmenter la solubilité.
On peut ajouter des atomes donneurs ou accepteurs de liaisons hydrogènes.
On peut modifier l'empilement cristallin. On déstabilise un peu le cristal pour faciliter sa solubilisation. On va par
exemple faire des substitutions sur des molécules qui vont sortir du plan et on peut aussi si on a une molécule
saline changer le contre-ion.

Dans les cristaux, on va avoir un empilement de tous les hétérocycles les uns sur les autres. Du coup pour les
casser il faudra les chauffer très fort (point de fusion très élevé). En introduisant un substituant de cette position,
on va introduire un coude dans la structure de la molécule, et du coup l'empilement cristallin ne sera plus aussi
stable. On va avoir une solubilité qui est nettement améliorée et le point de fusion diminue.
On peut également faire un sel, si on a une molécule qui est sous forme non chargée, ce qui facilitera la
solubilisation. En général on teste plusieurs sels avant de garder celui qui a les meilleurs propriétés.

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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

On peut enfin faire une prodrogue, avec une partie plus hydrophile pour faciliter la solubilisation et à terme le
passage a travers la membrane. En général on le fait pour protéger du métabolisme, pour mieux distribuer pour le
passage membranaire et également pour solubiliser une molécule.

II)

Le métabolisme de phase 1

Il y a deux étapes dans le métabolisme : La phase 1 et la phase 2.
La phase une c'est partir du xénobiotique et on va introduire des groupements polaires. C'est fait par de
nombreuses enzymes dans le corps humain et tout particulièrement par les estérases et surtout les cytochromes.
Ces enzymes vont rajouter des groupements hydroxyles, enlever des groupements alkyles, oxyder, hydrogéner etc.
Le but est de partir d'une molécule relativement lipophile et d'en obtenir un métabolite un peu plus polaire.
La phase 2 va avoir pour but de faciliter l’élimination des molécules. De ce fait sur les groupements polaires qui
ont été ajoutés, on va venir conjuguer une autre molécule. Cette molécule peut être le glutathion, des sucres, de
l'acide glucuronique, des sulfates, un acétate, etc. Le but est d'obtenir des métabolites extrêmement hydrophiles,
qui vont être éliminés dans les urines ou dans les fèces dans des cas particuliers. Il y a également de nombreux
enzymes qui sont impliqués dans ces réactions de conjugaison.
Les cytochromes, qui sont les enzymes majeurs de la phase 1 du métabolisme on en a énormément.Ils sont des
enzymes très diverses. Les cytochromes sont classés en grandes familles représentées par un chiffre, la sous
famille représentée par une lettre et la protéine individuelle est caractérisée par une lettre.
Dans le métabolisme des médicaments, c'est les familles 2 et 3 qui sont les plus utilisées.
En particulier le cytochrome 3A4 va être impliqué dans plus de 70% des étapes de métabolisation des
médicaments. D'autres cytochromes de la famille 2 en particulier peuvent présenter un polymorphisme, c'est-adire que nous ne sommes pas tous égaux devant leur activité. Le 2C19 n'est pas très efficace dans la population
asiatique (car gène défectueux), on va donc avoir des métaboliseurs lent vis a vis de ce cytochrome. Le 2C19 a une
action sur la métabolisation de l'alcool.
Le cytochrome 2D6 dans certaines populations, va présenter des métaboliseurs rapides. Un médicament va
pouvoir être très rapidement éliminé chez ces gens-là.
De manière générale lorsqu'on cherche un PA on va éviter qu'une molécule soit prise en charge par un seul
cytochrome. De ce fait en cas de défaut ou d’excès de cette voie de métabolisation, on va avoir moins de
différences interindividuelles, et ce sera moins difficile a gérer pour la fabrication du médicament et son
utilisation.
Les cytochromes caractérisent des réactions d'oxydoréduction. A la fin de chaque réaction on doit régénérer le
cytochrome lui même ainsi que ses cofacteurs. Après avoir réalisé une réaction d 'oxydoréduction, les cytochromes
vont être couplés a une enzyme appelée la cytochrome réductase qui permet de régénérer l'oxydation du fer
contenu dans le cytochrome.
On peut mesurer le métabolisme d'un médicament, en utilisant des microsomes hépatiques qui contiennent la
plupart des enzymes du métabolisme et on les mets en présence du médicament.

Exemple : Métabolisme du diazépam
Le diazépam est une benzodiazépine, anxiolytique, inhibiteur du récepteur du GABA. C'est l'une des premières
molécules commercialisées. Deux cytochromes sont impliqués dans son métabolisme : le 2C19 qui va venir faire
une déméthylation de l'azote et le 3A4 qui va venir faire une hydroxylation. On va donc avoir les principes actifs
plus hydrophiles.On peut par la suite rajouter un glucuronyl sur le -OH.

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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Exemple : Métabolisme du Clopidogrel
C'est un anti-aggrégant plaquettaire. La première étape au niveau du foie c'est une étape d’hydrolyse de l'ester. On
va transformer l'ester en acide carboxylique , et cela va donner des métabolites inactifs. Le reste va être métabolisé
par le cytochrome 2C19. On va avoir production d'un groupement CO puis ouverture du groupement thiophène
afin de faire apparaître un groupement thiol réactif. C'est ce métabolite qui est responsable de l'activité du
clopidogrel. On va faire une liaison covalente avec le récepteur sur les plaquettes c'est ce qui permet son
activité.Chez les métaboliseurs lents le Plavix va présenter un risque : on va avoir une chute de l'efficacité de
l'anti-aggrégant. Mise en garde en 2010 par les autorités de santé.

III)

Substrats, Inhibiteurs, Inducteurs

Substrat : Molécule qui va être prise en charge par un cytochrome, métabolisé par le cytochrome.
Inhibiteur : Molécule qui inhibe les cytochromes donc bloque les métabolismes d'autres PA. Les médicaments
peuvent être des inhibiteurs de cytochromes.
Le fait de bloquer les cytochromes cela va donc prolonger l'action de certains principes actifs ou diminuer la bio
transformation de pro-drogues en PA.
Cimetidine inhibiteur de : CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4
Ritonavir, Ketoconazole : CYP3A4

Inducteurs : Ils n'agissent pas sur les cytochromes.
Un PA, un composé peut être substrat et inhibiteur et inducteur à la fois.

IV)

Propriétés des substrats du CYP 450

Le principe des cytochromes est de prendre un PA et de le rendre un tout petit peu plus hydrophile.
Plus une molécule est lipophile, plus elle va être prise en charge par le cytochrome.

En abscisse : log D
En ordonnée : produits concernés
On observe que les molécules instables sont celles avec une lipophilie élevée. Si on a des log de D petits c'est
relativement stable.
Quand on développe un PA, il faut qu'il ne soit pas tout de suite métabolisé. On va donc être amené à réduire le
métabolisme. Pour cela, on peut protéger les positions sur la structure qui sont ionisées avec des fluors par
exemple. On va également pouvoir ajouter des fonctions polaires.

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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Le remplacement d'un H ou d'un OH sur un PA par un F est très courant pour bloquer le métabolisme.
Ça n'a pas d'impact sur l'activité du produit, car le F a à peu près la même activité pharmacologique que
l'hydrogène, dû au fait que les rayons de Vans der Waals du fluor sont entre l'oxygène et l'hydrogène. On
trouve un effet électronique important souvent pas très bien supporté par les cytochromes. Le F va être
capable de modifier le pKa, la réactivité chimique et la stabilité des groupements fonctionnels voisins. La
liaison F-C est relativement stable avec une énergie plus élevée qu'avec le C-H, de ce fait l'isochrome va avoir
du mal à retirer le F pour mettre autre chose à la place.

V)

La warfarine : Interactions médicamenteuses.

L'activité de la (S)-warfarine est supérieure à celle de la (R)-warfarine. Le métabolisme de cette molécule est
réalisé par le cytochrome 2C9 qui vient rajouter en C6 et C7 des groupements hydroxyles.
Il existe une interaction entre la warfarine et la phénylbutazone, car la phénylbutazone va déplacer la warfarine de
sa liaison aux protéines plasmatiques. Ce déplacement ne va avoir presque aucun effet sur la quantité libre de
warfarine dans le plasma. Cependant, la phénylbutazone va bloquer sélectivement le métabolisme de la (S)warfarine. On augmente donc les quantités de l'isomère qui a une très forte activité anticoagulante et on va avoir
des risques de saignements chez le patient.
Il y a un risque supplémentaire chez le patient qui aurait un allèle muté de 2C9, qui seront plus sensibles a toutes
les interactions médicamenteuses.

VI)

Les inhibiteurs de cytochromes

Tous les inhibiteurs de cytochromes possèdent un hétérocycle azoté, qui sont responsables de cette activité
inhibitrices des cytochromes. En effet dans les cytochromes il y a un groupement hème avec un atome de fer au
milieu, ce qui est nécessaire pour attirer les réactions d'oxydoréduction. Ces molécules sont inhibitrices grâce à
leur hétérocycle azoté et le doublet non liant des azotes, elles vont venir lier le fer et bloquer l'oxydation.
Si il y a des hétérocycles azoté dans le PA, il faudra bien vérifier qu'ils ne soit pas inhibiteurs (puissants) des
cytochromes.
C'est ce qu'il fait qu'on qualifie des cytochromes d'anti-cibles.
Dans un cas, on désire avoir un inhibiteur de cytochrome.
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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Le cobicistat est un inhibiteur pur de cytochromes, qui est utilisé comme un booster de pharmacocinétique. On va
donc augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments. C'est très utilisé en viro, notamment pour les
HIV et HCV. On augmente donc l'efficacité des antiviraux.

VII)

Les prodrogues

Ce sont des molécules qui vont devoir être métabolisées pour donner des PA. Ça correspond à 5% des
médicaments qui sont sur le marché. Généralement on ne le fait pas en première intention. On le fait quand on
rencontre un problème de biodisponibilité par exemple et qu'on arrive pas à le résoudre.
Il y a plusieurs types de prodrogues :


les prodrogues à fragments : On part du PA et on lui rajoute une chaîne particulière qui va être hydrolysée
en arrivant dans le plasma, pour libérer le PA. L'activation se fait par une hydrolyse et parfois on peut
avoir une activation qui fait appel à des oxydoréductions.



Les bio précurseurs : c'est le même principe mais on ne perd pas de gros morceaux de la protéine qui est
changée.



Les prodrogues macromoléculaires : On l'a greffé à un polymère de type PEG



Les conjugués anticorps-médicaments : surtout pour les cancers, on utilise un anticorps pour amener une
molécule toxique au sein d'une tumeur , et au sein de celle-ci le PA va être libéré spécifiquement.

Les prodrogues principaux
Les PA avec un acide carboxylique ce sont des produits qui s'ionisent a pH physiologique, ils vont avoir du mal à
passer les membranes biologiques, beaucoup plus que les anions. On va en faire des esters ou des amides. Pour
que les barrières soient franchies ils vont être clivés puis vont redonner l'acide carboxyliques.
Les prodrogues de phosphate, car ils sont très polaires du coup on va essayer de les protéger par une prodrogue
pour les acheminer au site d'action.

La raison majeure de la fabrication de prodrogues est pour augmenter la perméabilité membranaire. C'est à peu
prés 50% des prodrogues.
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Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Ex : Enalapril

On peut aussi les utiliser pour augmenter la solubilité ou également pour améliorer l’absorption a l'aide de
transporteurs.
Ex:Valaciclovir

On peut cibler des transporteurs spécifiques ou on peut cibler un tissu spécifique dans lequel on veut exercer
l'action du principe actif.

VIII) Les Soft-Drugs
Les soft-drugs c'est le même principe on a un groupement qui va être clivé par métabolisme généralement les
estérases mais cette fois ci on va produire un métabolite inactif et on va essayer de contrôler cette étape de
production de métabolites actifs pour rapidement désactiver la molécule.
C'est plus classiquement utilisé en ophtalmo ou en application dermato ou application pulmonaire.
On veut une activité dans un tissu particulier donc on faire une forme galénique appropriée.
On veut éviter les effets secondaires en systémique d'un produit pour la voie locale donc il va devenir inactif quand
il aura exercé son action .

IX)

Les 5 règles de Lipinski

Il a essayé de trouver des règles pour avoir les meilleurs PA qu'on puisse avoir.
Il a donc après analyses statistiques, émis l'hypothèse qu'une faible absorption était attendue par voie orale si 2
critères sur les 4 au moins étaient observés :


Un poids molaire >500



Un ClogP >5



Un nombre de HBD (atomes donneurs) >5



Un nombre de HBA (atomes accepteurs) >10

Il a exclu de l'étude des produits particuliers tel que certains polymères, les amines quaternaires, les phosphates et
les peptides.
C’était une bonne chose à l'époque, et surtout le reflet des médicaments administrés par voie orale en 1997.
Ce n'est pas une règle a utiliser de manière drastique et de nombreux médicaments n'y répondent plus.

IMPACT DE LA LIPOPHILIE
Si on augmente la lipophilie de la molécule, il y a de fortes chances d'améliorer la liaison à la cible, mais on a un
impact négatif sur la solubilité, et on augmente la liaison au cytochrome mais on à une bonne perméabilité
membranaire.

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