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04 10 16 11h 12h chimiet suite r deprez 4 3.pdf


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Aperçu texte


2016-2017

I)

Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Les facteurs impactant sur la biodisponibilité
A)

La perméabilité

La perméabilité va dépendre de cette lipophilie, mais également de l'état d'ionisation de la molécule, qui peut être
un acide faible ou une base faible, donc potentiellement chargée a l'état physiologique. Un acide faible est en
équilibre avec sa forme neutre. Le déplacement est fonction de la force de l'acide, donc du pKa. C'est toujours la
forme neutre qui passe les membranes, plus ou moins bien en fonction de sa lipophilie.
Si on a une molécule non chargé a pH physiologique c'est uniquement le paramètre lipophilie qui va indiquer la
capacité de la molécule a traverser la membrane.
En connaissant le pKa et le log de P d'une molécule on va pouvoir estimer la capacité des cellules à traverser les
membranes biologiques.
D'autres paramètres sont capables de donner une idée sur les problèmes qui peuvent être rencontrés lors de l’étude
d'une molécule.
En regardant la structure de la molécule on va pouvoir déterminer le nombre d'atomes qui sont donneurs ou
accepteurs de liaison hydrogènes. Toutes les molécules sont capables de faire des liaison hydrogènes avec l'eau
dans de bonnes conditions physiologiques. Plus il y a d'interactions avec l'eau, plus ça va être difficile pour la
molécule de passer les membranes, car quand elle arrive à la bi-couche lipidique,elle va devoir se débarrasser de
toutes ces molécules d'eau pour pouvoir entrer dans la cellule. Quand on a beaucoup d'atomes donneurs ou
accepteurs de liaison hydrogène, l'absorption de la molécule, notamment au niveau intestinal, va nécessiter une
désolvatation de la molécule, si il y a beaucoup de liaisons l’énergie de désolvatation va être très élevée, et la
biodisponibilité du produit par voie orale va diminuer. Les atomes N et O sont accepteurs de liaison H car ils
possèdent un ou plusieurs doublets non liants disponibles tandis que les NH et les OH sont donneurs.
On peut également mesurer la surface polaire en Angström carrée. C'est la surface composée de tous les
composants polaires de la molécule qui est exposée aux solvants. Plus elle est importante, plus il y aura de liaison
hydrogène avec l'eau potentiellement, et donc un problème d’énergie de désolvatation au moment de passer les
membranes. Cela se fait par ordinateur.
C'est la somme des surfaces de tous les composés exposés. Si cette surface polaire est très élevée on a exactement
le même effet qu'avec les liaisons hydrogènes, il va y avoir une énergie de désolvatation qui va être très importante
et au moment de rentrer dans une membrane lipidique cela limite le passage et donc une baisse de la
biodisponibilité.
On fixe une limite supérieure pour cette surface polaire qui est de 120 à 140 A 2. Si on dépasse cette limite on est
susceptible d'avoir des problèmes d’hyper-réactivité membranaire.

B)

Améliorer la solubilité

La solubilité est la première étape de distribution d'un PA dans l'organisme puisque le cristal doit solubiliser dans
l'espace intestinal.
On peut déjà réduire la lipophilie en rajoutant des groupements ionisables ou des groupements polaires. On peut
donc rajouter des alcools, des acides et des amines.

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