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04 10 16 11h 12h chimiet suite r deprez 4 3.pdf


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2016-2017

Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

On peut enfin faire une prodrogue, avec une partie plus hydrophile pour faciliter la solubilisation et à terme le
passage a travers la membrane. En général on le fait pour protéger du métabolisme, pour mieux distribuer pour le
passage membranaire et également pour solubiliser une molécule.

II)

Le métabolisme de phase 1

Il y a deux étapes dans le métabolisme : La phase 1 et la phase 2.
La phase une c'est partir du xénobiotique et on va introduire des groupements polaires. C'est fait par de
nombreuses enzymes dans le corps humain et tout particulièrement par les estérases et surtout les cytochromes.
Ces enzymes vont rajouter des groupements hydroxyles, enlever des groupements alkyles, oxyder, hydrogéner etc.
Le but est de partir d'une molécule relativement lipophile et d'en obtenir un métabolite un peu plus polaire.
La phase 2 va avoir pour but de faciliter l’élimination des molécules. De ce fait sur les groupements polaires qui
ont été ajoutés, on va venir conjuguer une autre molécule. Cette molécule peut être le glutathion, des sucres, de
l'acide glucuronique, des sulfates, un acétate, etc. Le but est d'obtenir des métabolites extrêmement hydrophiles,
qui vont être éliminés dans les urines ou dans les fèces dans des cas particuliers. Il y a également de nombreux
enzymes qui sont impliqués dans ces réactions de conjugaison.
Les cytochromes, qui sont les enzymes majeurs de la phase 1 du métabolisme on en a énormément.Ils sont des
enzymes très diverses. Les cytochromes sont classés en grandes familles représentées par un chiffre, la sous
famille représentée par une lettre et la protéine individuelle est caractérisée par une lettre.
Dans le métabolisme des médicaments, c'est les familles 2 et 3 qui sont les plus utilisées.
En particulier le cytochrome 3A4 va être impliqué dans plus de 70% des étapes de métabolisation des
médicaments. D'autres cytochromes de la famille 2 en particulier peuvent présenter un polymorphisme, c'est-adire que nous ne sommes pas tous égaux devant leur activité. Le 2C19 n'est pas très efficace dans la population
asiatique (car gène défectueux), on va donc avoir des métaboliseurs lent vis a vis de ce cytochrome. Le 2C19 a une
action sur la métabolisation de l'alcool.
Le cytochrome 2D6 dans certaines populations, va présenter des métaboliseurs rapides. Un médicament va
pouvoir être très rapidement éliminé chez ces gens-là.
De manière générale lorsqu'on cherche un PA on va éviter qu'une molécule soit prise en charge par un seul
cytochrome. De ce fait en cas de défaut ou d’excès de cette voie de métabolisation, on va avoir moins de
différences interindividuelles, et ce sera moins difficile a gérer pour la fabrication du médicament et son
utilisation.
Les cytochromes caractérisent des réactions d'oxydoréduction. A la fin de chaque réaction on doit régénérer le
cytochrome lui même ainsi que ses cofacteurs. Après avoir réalisé une réaction d 'oxydoréduction, les cytochromes
vont être couplés a une enzyme appelée la cytochrome réductase qui permet de régénérer l'oxydation du fer
contenu dans le cytochrome.
On peut mesurer le métabolisme d'un médicament, en utilisant des microsomes hépatiques qui contiennent la
plupart des enzymes du métabolisme et on les mets en présence du médicament.

Exemple : Métabolisme du diazépam
Le diazépam est une benzodiazépine, anxiolytique, inhibiteur du récepteur du GABA. C'est l'une des premières
molécules commercialisées. Deux cytochromes sont impliqués dans son métabolisme : le 2C19 qui va venir faire
une déméthylation de l'azote et le 3A4 qui va venir faire une hydroxylation. On va donc avoir les principes actifs
plus hydrophiles.On peut par la suite rajouter un glucuronyl sur le -OH.

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